Adcetris Trockensub 50 Mg Durchstf 2 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff(e): Brentuximab Vedotin.

Hilfsstoffe: Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 80.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 50 mg: 1 ml rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Brentuximab Vedotin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) indiziert:

nach einer autologen Stammzell-Transplantation

oder nach zumindest zwei vorherigen Behandlungen, falls eine Stammzell-Transplantation keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.

Adcetris ist für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen grosszelligen Lymphom (sALCL) indiziert.

Dosierung/Anwendung

Adcetris sollte nur von einem in der Anwendung von Krebsmitteln erfahrenen Arzt verabreicht werden.

Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion.

Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten.

Dosierungsanpassungen

Neutropenie

Wenn sich während der Behandlung eine Neutropenie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:

Bei Neutropenie Grad 1 (<LLN-1500/mm3, <LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm3, <1,5-1,0× 109/l) Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neutropenie Grad 3 (<1'000-500/mm3, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm3, <0,5× 109/l) die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführen.

Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann in den folgenden Zyklen eine Unterstützung mit Wachstumsfaktor (GCSF oder GM-CSF) in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die eine Lymphopenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann die Behandlung ohne Unterbrechung fortgesetzt werden.

Periphere Neuropathie

Wenn während der Behandlung eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie auftritt oder sich verschlimmert, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Bei Neuropathie Grad 1 Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.

Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad 1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse) Absetzen der Behandlung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es gibt nur wenig Daten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gibt nur wenig Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei älteren Patienten sind nicht geprüft worden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht geprüft worden.

In präklinischen Studien wurde eine Verkleinerung des Thymus beobachtet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und Hilfsstoffe.

Kombinierte Anwendung von Bleomycin und Brentuximab Vedotin (wegen pulmonale Toxizität).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer PML und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von Brentuximab Vedotin sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schliessen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung der Brentuximab Vedotin Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose PML bestätigt wird.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).

Pankreatitis

Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten wurde akute Pankreatitis beobachtet und es wurde über Todesfälle berichtet. Patienten sollten eng auf Symptome einer akuten Pankreatitis überwacht werden und mit Bestimmung der Serumamylase, -Lipase und eventuell sonographisch oder mit MRT abgeklärt werden. Bei jedem Verdacht auf eine akute Pankreatitis sollte die Brentuximab Vedotin Behandlung unterbrochen werden. Bei bestätigter Diagnose einer Pankreatitis ist die Behandlung mit Brentuximab Vedotin abzubrechen.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Da auf aktivierten T und B Zellen CD30 exprimiert wird und diese somit im Rahmen der Therapie zerstört werden können, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mit Neutropenie vom Grad 3 und 4 wurden zeitlich damit verbundene Infektionen festgestellt. Bei Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen) und Herpes zoster, sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroveci Pneumonie und orale Candidiasis berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.

Infusionsreaktionen

Es wurden Fälle von infusionsbedingten Sofort- und Spät-Reaktionen (IRR) sowie Anaphylaxie berichtet.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von Brentuximab Vedotin sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Wenn eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einer langsameren Geschwindigkeit begonnen werden.

Patienten mit einer Infusionsreaktion in der Anamnese sollten bei weiteren Infusionen prämediziert werden. Zur Prämedikation können Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Kortikosteroid verabreicht werden.

Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten infusionsbedingte Reaktionen häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Pulmonale Toxizität

Fälle von pulmonaler Toxizität, einschliesslich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom (Acute respiratory distress syndrome ARDS), teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab Vedotin Behandlung berichtet. Obwohl kein kausaler Zusammenhang zu Brentuximab Vedotin hergestellt werden konnte, kann das Risiko einer pulmonalen Toxizität nicht ausgeschlossen werden. Im Fall von neuen oder sich verschlimmernden Symptomen (z.B. Husten, Dyspnoe) sollte eine sofortige diagnostische Evaluation durchgeführt werden und die Patienten sollten entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Während der Evaluation und bis zur Verbesserung der Symptomatik sollte das Aussetzen der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Betracht gezogen werden.

Tumorlyse-Syndrom

Über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) unter Adcetris wurde berichtet. Patienten mit rascher Tumorproliferation und hoher Tumorlast weisen ein erhöhtes Risiko für dieses Syndrom auf. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht und gemäss bester medizinischer Praxis behandelt werden. Die Behandlung kann aggressive Hydration, Überwachung der Nierenfunktion, Behebung von Elektrolytstörungen, Harnsäure-senkende Massnahmen und unterstützende Therapie umfassen.

Periphere Neuropathie (sensorisch/motorisch)

Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um die sensorische Form der Erkrankung, Grad 1 oder 2. Es wurden aber auch Fälle von peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel. In klinischen Studien kam es bei der Mehrzahl der Patienten (83%) zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zu einer Besserung oder zum Abklingen der Symptome der peripheren Neuropathie. Bei Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, kam es bei 17% zu einem Abbruch der Behandlung mit Brentuximab Vedotin, bei 13% zu einer Dosisreduktion und bei 21% der Patienten wurde die Dosierung verzögert. Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Hämatologische Toxizität einschliesslich febrile Neutropenie

Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Unter Brentuximab Vedotin traten auch Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) auf. Es wurden auch tödliche Ausgänge berichtet. Wenn SJS oder TEN auftreten, muss die Behandlung beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Hepatotoxizität

Erhöhte Werte von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sowie schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden berichtet. Die schweren Fälle von Hepatotoxizität traten bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung, Begleiterkrankungen oder bei Patienten unter Einnahme von Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die Brentuximab Vedotin erhalten, regelmässig überprüft werden. Bei Patienten mit Hepatotoxizität sollten eine Verzögerung, Änderung der Dosierung oder ein Abbruch der Brentuximab Vedotin Behandlung in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschliesslich Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenischer Kolitis, Erosion, Ulkus, Perforation und Blutungen, teilweise mit fatalem Verlauf, wurden bei Patienten unter Brentuximab vedotin berichtet. Einige Fälle von GI Perforation wurden gemeldet bei Patienten mit gastrointestinaler Beteiligung des zugrunde liegenden Lymphoms. Im Falle von neuen oder sich verschlechternden gastrointestinalen Symptomen, sollte eine sofortige diagnostische Evaluation und angemessene Behandlung erfolgen.

Hyperglykämie

In klinischen Studien wurden bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.

Einfluss auf die Reproduktion

In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Interaktionen

In-vitro-Studien, die unter Verwendung von Mikrosomen aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, ergaben, dass MMAE das CYP-Enzym 3A4/5, aber nicht die anderen Isoformen inhibiert. In Primärkulturen menschlicher Hepatozyten wurde keine Induktion wichtiger CYP450-Enzyme durch MMAE beobachtet.

CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin wurde die Exposition von MMAE um ca. 31% reduziert. Der Einfluss auf die Wirkung von Brentuximab ist nicht untersucht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem CYP3A4-Substrat Midazolam hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus von Midazolam. Es wird daher nicht erwartet, dass Brentuximab Vedotin Einfluss auf die Exposition von Arzneimitteln hat, die durch CYP3A4-Enzyme abgebaut werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Brentuximab Vedotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Adcetris darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden muss, muss sie ausführlich über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Während der Behandlung mit Adcetris müssen zwei zuverlässige Kontrazeptionsverfahren angewendet werden. Frauen müssen die Kontrazeption nach der letzten Dosis Adcetris noch 6 Monate fortsetzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brentuximab Vedotin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Adcetris kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen wurden berichtet.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren: Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Fieber, periphere motorische Neuropathie, Hyperglykämie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie mit Demyelinisierung, Tumorlyse-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden am häufigsten beobachtet: periphere sensorische Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhoe, Neutropenie, Erbrechen, Fieber und Infektionen der oberen Atemwege.

Bei 23% wurde die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen. Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führten bei mindestens 2 Patienten mit HL oder sALCL zum Therapieabbruch: periphere sensorische Neuropathie (8%), periphere motorische Neuropathie (2%), Polyneuropathie mit Demyelinisierung (2%) und rezidivierendes Hodgkin-Lymphom (2%).

Neutropenie (14%) und periphere sensorische Neuropathie (13%) machten bei mehr als 5% der Patienten eine Verschiebung der nächsten Infusion erforderlich. Periphere sensorische Neuropathie (9%) machte bei mehr als 5% der Patienten eine Dosisreduktion erforderlich.

Bei 89% der Patienten wurde während der Behandlung die empfohlene Dosierung beibehalten.

Die bei Patienten unter Adcetris aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Sehr häufig: Infektion (16%).

Häufig: Sepsis/septischer Schock, Infektionen der oberen Atemwege, Herpes zoster, Pneumonie.

Gelegentlich: Orale Candidiasis, Pneumocystis-jiroveci Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (18%).

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.

Häufigkeit unbekannt: febrile Neutropenie.

Immunsystem

Häufigkeit unbekannt: Anaphylaxie (Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyperglykämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Nervensystem

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (40%).

Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Schwindel, Polyneuropathie mit Demyelinisierung.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (21%), Dyspnoe (15%).

Häufig: pulmonale Toxizität.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (18%), Übelkeit (31%), Erbrechen (13%).

Häufig: Obstipation.

Gelegentlich: akute Pankreatitis, intestinale Obstruktion/Ileus, Colitis, gastrointestinale Erosion/Ulzeration.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) (zu Fällen schwerer Hepatotoxizität unter Adcetris siehe weiter unten sowie unter Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Sehr häufig: Alopezie (10%), Pruritus (10%).

Häufig: Hautausschlag.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Myalgie (13%).

Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Müdigkeit (30%), Fieber (13%), infusionsbedingte Reaktionen (11%).

Häufig: Schüttelfrost.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Unter Adcetris kann es zu einer schweren und länger andauernden (≥1 Woche) Neutropenie kommen, die das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausserhalb der pivotalen Phase 2 Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichen Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer leichten bis mässigen, vorübergehenden Erhöhung von ALT/AST, wurde bei Patienten, die Adcetris erhielten, berichtet. Über schwere Fälle von Hepatoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurde selten berichtet. Diese traten bei Patienten mit Begleiterkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf.

Immunogenität

Etwa 35% der Patienten in klinischen Studien entwickelten Antikörper gegen Brentuximab Vedotin; bei 1% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen auf, die Infusionsreaktionen entsprachen und einen Abbruch der Behandlung zur Folge hatten.

Die Wirksamkeit von Brentuximab Vedotin wurde durch das Auftreten von Antikörpern nicht reduziert.

Überdosierung

Es ist kein Antidot bekannt, das zur Behandlung einer Überdosierung von Adcetris eingesetzt werden könnte. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf unerwünschte Wirkungen – insbesondere auf Infektionen und Neutropenie – überwacht und unterstützend behandelt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: noch nicht zugewiesen – vorgeschlagen: L01XC12

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), rekombinanter chimärer lgG1 Antikörper konjugiert mit dem cytotoxischen Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE).

Nach Bindung an CD30 und Internalisierung des ADC wird in Lysosomen MMAE durch proteolytische Spaltung des Valin Citrullin Linkers freigesetzt. MMAE bindet an Tubulin; dadurch wird das Netzwerk der Mikrotubuli im Zellinneren zerstört, der Zellzyklus zum Stillstand gebracht und die Apoptose der CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst.

Klinische Wirksamkeit

Hodgkin-Lymphom (HL)

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1‑16).

Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7‑12,0]). 7 der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0‑9,0]).

Systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1‑16).

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86%. (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.

Bei 14/17 Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es zum Verschwinden aller B-Symptome.

Pharmakokinetik

Absorption

Freies MMAE trat mit einem Tmax von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Brentuximab Vedotin im Steady-State beträgt ca. 6-10 Liter. Das typische zentrale und periphere Verteilungsvolumen von MMAE beträgt 7,37 l bzw. 36,4 l. Die Proteinbindung von MMAE beträgt 68-82%. Zur Passage über die Blut-Hirnschranke gibt es keine Informationen.

Metabolismus

Der monoklonale anti-CD30 Antikörper wird in den Targetzellen und ansonsten wie üblich bevorzugt in der Leber abgebaut.

Das aus Brentuximab Vedotin freigesetzte MMAE wird hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4/5 Enzyme in der Leber metabolisiert. Dies führt zu aktiven Metaboliten.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Brentuximab Vedotin beträgt etwa 4-6 Tage. Die terminale Eliminationshalbwertzeit von MMAE beträgt etwa 4 Tage.

Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab-Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mässiger (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion, stieg die MMAE Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung etwa auf das 1,77 bis 3,51-Fache an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n=4), mässiger (n=3) und schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.

Ältere Patienten

Keine ausreichenden Daten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen.

Präklinische Daten

Mutagenität und Kanzerogenität

Im Reverse Mutation Assay an Bakterien (Ames-Test) und im Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay wurde kein mutagenes Potenzial von MMAE nachgewiesen. Der in vivo durchgeführte Mikronukleustest am Knochenmark von Ratten ergab eher eine aneugene als eine klastogene Mikronukleusbildung.

Studien zur Kanzerogenität von Brentuximab Vedotin oder MMAE wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Brentuximab Vedotin an Ratten zeigten eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. In einer 4-wöchigen Studie an Ratten wurden nach wöchentlicher intravenöser Gabe von 5 oder 10 mg/kg Brentuximab Vedotin Fälle von Hodenatrophie und -degeneration beobachtet. Diese Veränderungen waren nach einer 16-wöchigen behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.

In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie verursachte Brentuximab Vedotin bei trächtigen Rattenweibchen, welche mit 3 und 10 mg/kg behandelt wurden Embryoletalität und äusserliche Missbildungen. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 3 mg/kg entsprach ungefähr der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 1,8 mg/kg. Die Brentuximab-Vedotin-Dosis, unter der bei Verabreichung an trächtige Rattenweibchen keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten waren, betrug 1 mg/kg (entsprechend weniger als dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung).

Sonstige Hinweise

Hinweise zur Handhabung

Die empfohlene Adcetris-Dosis wird als 30-minütige Infusion über einen separaten Venenzugang verabreicht.

Adcetris darf nicht als intravenöse Kurzinfusion oder intravenöser Bolus verabreicht werden.

Bei der Handhabung von Adcetris, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Während des gesamten Umgangs mit Adcetris sind die Prinzipien des aseptischen Arbeitens zu befolgen.

Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen:

  1. (1,8 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.
  2. Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml
  3. Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen

Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit reduzierter Dosis:

  1. (1,2 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt.
  2. Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml
  3. Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen

Hinweise für die Rekonstitution

Jede Einmal-Durchstechflasche muss mit 10,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml rekonstituiert werden. Lenken Sie den Wasserstrahl gegen die Wand der Flasche und nicht direkt auf den Lyophilisatkuchen. Schwenken Sie die Flasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. NICHT SCHÜTTELN. Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche eine klare bis leicht opaleszierende, farblose Lösung mit einem pH von 6,6. Die rekonstituierte Lösung ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Werden Verfärbungen oder Partikel in der Lösung beobachtet, ist die rekonstituierte Lösung zu verwerfen. Adcetris enthält keine bakteriostatisch wirkenden Konservierungsmittel. Allfällige in der Durchstechflasche verbliebene Anteile sind zu verwerfen.

Zubereitung der Infusionslösung

Die benötigte Menge der rekonstituierten Adcetris-Lösung wird aus der/den Durchstechflasche(n) aufgezogen und in einen Infusionsbeutel mit physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml = 0,9%) zu Injektionszwecken gegeben, so dass eine Lösung mit der Endkonzentration von 0,4‑1,2 mg/ml Adcetris entsteht. Das empfohlene Volumen des Verdünnungsmittels beträgt 150 ml. Die bereits rekonstituierte Adcetris-Lösung kann auch mit 5% Dextrose zu Injektionszwecken oder mit Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken verdünnt werden.

Wenden Sie den Beutel vorsichtig, damit sich die Adcetris-haltige Lösung mischt. NICHT SCHÜTTELN. Übermässiges Schütteln kann zur Aggregatbildung führen.

Geben Sie keine anderen Arzneimittel in die zubereitete Adcetris-Infusionslösung oder in das Infusionsbesteck. Nach Verabreichung der Infusion sollte der verwendete Venenzugang mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zu Injektionszwecken, 5% Dextroselösung zu Injektionszwecken oder Ringer-Laktat-Lösung zu Injektionszwecken gespült werden.

Nach der Verdünnung sollte die Adcetris-Lösung sofort mit der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit infundiert werden.

Die gesamte Aufbewahrungszeit der Lösung von der Rekonstitution bis zur Infusion sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Entsorgung

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Adcetris nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach der Rekonstitution: Chemische und physikalische In-Use-Stabilität ist nachgewiesen für 24 Stunden bei 2‑8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.

Nach Verdünnung zur Infusionslösung: Wenn die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt wird, beträgt die nachgewiesene chemische und physikalische In-Use-Stabilität der verdünnten Lösung 24 Stunden bei 2‑8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden.

Wird die Lösung nicht sofort verbraucht, ist für die Dauer und die Bedingungen der In-Use-Aufbewahrung vor dem Verbrauch der Anwender verantwortlich.

Lagerungshinweise

Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2‑8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Zulassungsnummer

62132 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, Freienbach.

Stand der Information

Mai 2016.

Verwendung dieser Informationen

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