Aredia Trockensub 15 Mg/5ml C Solv 4 Amp 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dinatrii pamidronas.

Hilfsstoff: Mannitolum.

Solvens: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Trockenvial enthält 15 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg steriles, lyophilisiertes Pamidronat-Dinatrium.

1 Ampulle mit Wasser enthält 5 ml oder 10 ml steriles Wasser zur Injektion.

Mit den Trockenvials zu 15 mg werden Ampullen zu 5 ml Wasser und mit den Trockenvials zu 30 mg, 60 mg und 90 mg werden Ampullen zu 10 ml Wasser geliefert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie.

Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom.

Pamidronat verzögert das Fortschreiten der Osteolysen radiologisch gesehen, ohne dass relevante Komplikationen (wie z.B. Frakturen oder Mortalität) beeinflusst werden.

Dosierung/Anwendung

Aredia darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die aus der Trockensubstanz in Trockenvials hergestellte Lösung von Aredia sollte mit einer Infusionslösung, die kein Kalzium enthält (z.B. einer 0.9% Kochsalzlösung oder einer 5% Glukoselösung), verdünnt und langsam infundiert werden. Aredia sollte nicht mit Kalzium oder mit anderen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten, vermischt werden. Aredia sollte getrennt von anderen Medikamenten über ein separates Infusionssystem appliziert werden. Eine Infusionsgeschwindigkeit von 60 mg/h (1 mg/min) darf nicht überschritten werden. Die Konzentration von Aredia in der Infusionslösung darf höchstens 90 mg/250 ml betragen. Eine Dosis von 90 mg sollte in der Regel in 250 ml Infusionslösung als zweistündige Infusion verabreicht werden. Zur Behandlung des multiplen Myeloms und der tumorinduzierten Hyperkalzämie wird jedoch empfohlen, eine Konzentration von 90 mg in 500 ml nicht zu überschreiten und die Infusion im Verlauf von 4 h zu verabreichen.

Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ grosse Vene eingeführt werden.

Erwachsene Patienten (einschliesslich ältere Patienten)

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor und während der Behandlung mit Aredia muss eine adäquate Hydratation der Patienten gewährleistet sein.

Die Gesamtdosis eines Behandlungsgangs mit Aredia richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden Richtlinien wurden klinischen Unterlagen mit Angabe unkorrigierter Kalziumwerte entnommen. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosen jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation.

Ausgangswerte der Kalziumkonzentration im Serum(Gesamtkalzium = freies + eiweissbindendes Kalzium)

Empfohlene Gesamtdosis

(mmol/l)

(mg%)

(mg)

<3.0

<12.0

15-30

3.0-3.5

12.0-14.0

30-60

3.5-4.0

14.0-16.0

60-90

>4.0

>16.0

90

Die Gesamtdosis von Aredia kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen aufgeteilt und an 2-4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg.

Im Allgemeinen wird 24-48 h nach der Verabreichung von Aredia eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet, die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3-7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit die Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Wirkung hält von Fall zu Fall unterschiedlich lange an, doch wenn die Hyperkalzämie wieder auftritt, kann die Behandlung jederzeit wiederholt werden. Klinische Erfahrungen mit Aredia lassen es möglich erscheinen, dass der Therapieerfolg mit zunehmender Zahl der Behandlungen nachlässt.

Osteolytische Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom

Zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom wird empfohlen, alle 4 Wochen 90 mg als Einzelinfusion zu verabreichen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die in dreiwöchigem Abstand eine Chemotherapie erhalten, kann auch Aredia in einer Dosierung von 90 mg alle 3 Wochen verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Aredia sollte nicht verabreicht werden bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), ausser in Fällen mit lebensbedrohlicher tumorinduzierter Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Wie bei anderen intravenös verabreichten Bisphosphonaten wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, z.B. durch Messung des Serum-Kreatinins vor jeder Verabreichung von Aredia.

Bei Patienten unter Aredia mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom, die Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Aredia unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion auf 10% des Ausgangswertes zurückgekehrt ist. Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:

  • Bei Patienten mit normalem Kreatinin-Ausgangswert: Anstieg um 0.5 mg/dl.
  • Bei Patienten mit abnormalem Kreatinin-Ausgangswert: Anstieg um 1.0 mg/dl.

Eine Pharmakokinetikstudie durchgeführt bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion zeigt, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance 61-90 ml/min) bis mässig starker (Kreatininclearance 30-60 ml/min) Niereninsuffizienz nicht notwendig ist. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsrate von 90 mg/4 h (ungefähr 20-22 mg/h) nicht überschritten werden.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Aredia nicht untersucht. Deswegen kann für diese Patienten keine Dosisempfehlung gemacht werden.

Pädiatrie

Über die Anwendung von Aredia bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erfahrungen vor, weshalb Aredia nicht an Kinder und Jugendliche verabreicht werden sollte.

Kontraindikationen

Aredia ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Pamidronat, andere Bisphosphonate oder gegen einen der Hilfsstoffe von Aredia

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Aredia darf nie als Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Vor der Behandlung mit Aredia muss eine ausreichende Hydratation der Patienten sichergestellt werden. Dies ist speziell wichtig bei Patienten unter einer diuretischen Behandlung.

Standardparameter der Hyperkalzämie einschliesslich die Kalzium-, Phosphat-, Magnesium- und Natriumkonzentrationen im Serum sollten nach Beginn der Behandlung mit Aredia überwacht werden.

Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig sein, eine Hypokalzämie zu bekommen.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die übermässige Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Auch Fieber (grippeähnliche Symptomatik) kann zu einer derartigen Verschlechterung des Zustands beitragen.

Bei Patienten, welche Aredia erhielten, wurde über das Auftreten von Anämien, Leukopenien und/oder Thrombopenien berichtet. Deswegen sollte während der Behandlung mit Aredia das Blutbild regelmässig kontrolliert werden.

Niereninsuffizienz

Bisphosphonate, einschliesslich Aredia, wurden mit Nierentoxizität in Zusammenhang gebracht, die sich in einer Verschlechterung der Nierenfunktion und möglichem Nierenversagen zeigte. Über Verschlechterung der Nierenfunktion, Progression bis zum Nierenversagen und Dialyse wurde berichtet bei Patienten nach einer Anfangsdosis oder nach einer Einzeldosis von Aredia. Aufgrund des Risikos einer klinisch relevanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die bis hin zu Nierenversagen führen kann, sollten Einzeldosen von 90 mg nicht überschritten werden, und die empfohlene Infusionsdauer sollte befolgt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, vor jeder Verabreichung von Aredia durch Messen des Serumkreatinins die Nierenfunktion zu überwachen. Falls sich die Nierenfunktion bei Patienten unter Aredia mit osteolytischen Knochenmetastasen oder Osteolyse bei multiplem Myelom verschlechtert, sollte auf die nächste Verabreichung von Aredia verzichtet werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Aredia sollte nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden, da die Effekte einer solchen Kombination nicht geprüft wurden.

Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen von Aredia erhalten, sollten, besonders wenn eine Nierenerkrankung oder eine erhöhte Anfälligkeit für eine Verschlechterung der Nierenfunktion (z.B. bei multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) besteht, die klinischen und die Standardlaborparameter der Nierenfunktion vor jeder Gabe von Aredia überprüft werden.

Pamidronat wird unverändert hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (s. «Pharmakokinetik»), weshalb das Risiko für unerwünschte Wirkungen, die die Nieren betreffen, grösser sein könnte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Unter Langzeitbehandlung mit Aredia wurde auch bei Patienten mit multiplem Myelom eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich Niereninsuffizienz) beobachtet.

Leberinsuffizienz

Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aredia darf nicht an schwangere Frauen abgegeben werden, ausser es handelt sich um eine lebensbedrohliche Hyperkalzämie.

Stillen muss während der Einnahme von Aredia vermieden werden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kalzium und Vitamin D Ergänzungen

Vor Beginn der Behandlung mit Aredia sollten eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie wirksam behandelt werden.

Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalzium und Vitamin D erhalten.

Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollen regelmässigen Blutkontrollen unterzogen werden.

Da keine Erfahrungen vorliegen, soll Aredia Kindern nicht verabreicht werden.

Osteonekrose

Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Aredia oder anderen Bisphosphonaten erhielten, wurde von Fällen von Osteonekrose des Kiefers berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.

Die Häufigkeit von Osteonekrose des Kiefers war vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) abhängig.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene durchführen und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.

Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen liegen keine Daten vor die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Osteonekrose des Kiefers führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.

Osteonekrose anderer Körperbereiche

Fälle von Osteonekrose anderer Körperbereiche einschliesslich Hüfte, Femur und äusserer Gehörgang sind vorranging bei erwachsenen Krebspatienten berichtet worden, die mit Biphosphonaten und auch Aredia behandelt wurden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet, insbesondere bei solchen Patienten unter Langzeitbehandlung einer Osteoporose. Diese Quer- oder Schrägfrakturen können überall entlang des Femurs auftreten vom Trochanter minor bis oberhalb der Femurkondylen. Die Frakturen erfolgen ohne oder nach minimalem Trauma. Einige Patienten hatten Schmerzen im Oberschenkel oder in der Leistengegend über Wochen oder Monate, bevor eine vollständige Femurfraktur auftrat.

Frakturen sind häufig bilateral; weshalb der kontralaterale Femur bei Patienten unter Bisphosphonattherapie untersucht werden sollte, die bereits einen Schenkelhalsfraktur erlitten haben. Des Weiteren wurde von einer schlechten Frakturheilung berichtet.

Patienten, die mit Aredia behandelt werden, sollten angewiesen werden, sich bei Schmerzgefühl im Oberschenkel, in der Hüfte oder der Leistengegend an einen Arzt zu wenden; jeder Patient mit solchen Symptomen sollte auf mögliche Femurfrakturen hin untersucht werden. Aredia ist nicht für die Behandlung von Osteoporose zugelassen. Das Risiko einer Femurfraktur ist aber nicht ausgeschlossen.

Muskelskelettschmerzen

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Pamidronat oder andere Bisphosphonate erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Die Zeitdauer bis zum Einsetzen der Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach Behandlungsabbruch. Bei einer Untergruppe traten die Symptome bei Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder mit einem anderen Bisphosphonat erneut auf.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aredia und in der Krebsbehandlung gebräuchlichen Arzneimitteln (wie z.B. Tamoxifen, Melphalan) wurden keine Interaktionen festgestellt.

Aredia wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt; dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte.

Andere Interaktionen wurden nicht untersucht.

Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Aredia mit knochenszintigraphischen Untersuchungen interferieren.

Vorsicht ist geboten, wenn Aredia mit anderen möglicherweise nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird.

Bei Patienten mit multiplem Myelom könnte das Risiko für Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, wenn Aredia in Kombination mit Thalidomid verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aredia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Therapie mit Aredia unbedingt eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es besteht möglicherweise ein Risiko für eine fötale Schädigung (z.B. Skelettanomalien), falls eine Frau nach Beendigung einer Bisphosphonattherapie schwanger wird. Der Einfluss der Dauer ab Ende der Bisphosphonattherapie bis zur Empfängnis, der Art des jeweils eingesetzten Bisphosphonats, des Verabreichungswegs (intravenös vs. oral) und der Gesamtdosis auf das Risiko wurde nicht nachgewiesen (s. «Präklinische Daten»).

Tierstudien haben embryo/fötotoxische Effekte aufgezeigt. Es wurden jedoch keine Hinweise auf direkte Teratogenität festgestellt (s. «Präklinische Daten»). Durch die pharmakologische Wirkung von Pamidronat auf die Kalzium-Homöostase besteht jedoch ein Risiko für den Fötus/Neugeborenen.

Da das potentielle Risiko beim Menschen unbekannt ist, darf Aredia nur in Fällen von lebensbedrohlicher Hyperkalzämie an schwangere Frauen verabreicht werden.

Stillzeit

Eine Studie an säugenden Ratten hat gezeigt, dass Pamidronat in die Muttermilch übertritt.

Pamidronat hat eine schlechte orale Bioverfügbarkeit. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Säuglinge, die gestillt werden Pamidronat gesamthaft absorbieren (s. «Pharmakokinetik»). Jedoch sollte das Stillen während der Therapie vermieden werden, da die Erfahrungen extrem gering sind und das Potential von Pamidronat für eine Störung der Knochenmineralisierung gross ist.

Fruchtbarkeit

Es sind keine Informationen zu den Auswirkungen von Aredia auf die menschliche Fruchtbarkeit vorhanden. Bei Ratten wirkte sich oral verabreichtes Pamidronat nicht auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit aus (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach einer Infusion mit Aredia Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall sollten die Patienten nicht Auto fahren, keine potentiell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die bei verminderter Reaktionsfähigkeit gefährlich sein können.

Unerwünschte Wirkungen

Asymptomatische Hypokalzämie und Pyrexie (ein Anstieg der Körpertemperatur um 1-2 °C) sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen und treten im typischen Fall innerhalb der ersten 48 h nach der Infusion auf. Die Temperaturerhöhung geht im Allgemeinen von selbst zurück und erfordert keine Behandlung.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von klinischen Studien werden nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide Reaktionen, Bronchospasmus, Dyspnoe, Quincke-Ödem (Angioödem).

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalzämie (5-12%), Hypophosphatämie (12%).

Häufig: Hypomagnesiämie (11%), Hypokaliämie (7%).

Sehr selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: symptomatische Hypokalzämie (Parästhesien, Tetanie), Kopfschmerz, Schlaflosigkeit, Somnolenz.

Gelegentlich: Konvulsion, motorische Unruhe, Schwindel, Lethargie.

Sehr selten: Verwirrtheitszustand, visuelle Halluzinationen.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Uveitis (Iritis, Iridozyklitis).

Sehr selten: Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie, Optikusneuritis, Orbitalentzündung.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Sehr selten: linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), dekompensierte Herzinsuffizienz (Ödem) durch Hyperhydratation.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen.

Sehr selten: Akutes respiratorisches Distress – Syndrom (ARDS).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Obstipation, Gastritis.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Rash.

Gelegentlich: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen.

Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des Kiefers.

Selten: Starke Muskel-, Gelenk- und Knochenschmerzen, atypische Femurfrakturen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: akute Niereninsuffizienz.

Selten: fokal-segmentale Glomerulosklerose einschliesslich versagende Variante, nephrotisches Syndrom.

Sehr selten: Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie, tubulär-interstitielle Nephritiden, tubuläre Nephropathien, Glomerulo-Nephropathien.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber und grippeähnliche Erkrankung (ca. 9%), manchmal einhergehend mit Unwohlsein, Schüttelfrost, Müdigkeit und Hitzewallungen.

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle: Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis.

Untersuchungen

Häufig: Kreatinin im Blut erhöht.

Gelegentlich: Leberfunktionstest anomal, Blutharnstoff erhöht.

Osteonekrose des Kiefers

Gelegentliche Fälle von Osteonekrose (vor allem des Kiefers, aber auch von anderen Körperbereichen einschliesslich Hüfte, Femur und äusserer Gehörgang) wurden vorwiegend bei Krebspatienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Aredia, behandelt wurden. Viele dieser Patienten zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis, und die Mehrheit der Meldungen bezieht sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere, gut dokumentierte Risikofaktoren inklusive einer Krebsdiagnose, gleichzeitiger Behandlung (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Antiangiogene Arzneimittel, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende orale Erkrankungen). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt wurde, sollte eine Zahnoperation vorsichtigerweise vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daten deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) auf eine grössere Häufigkeit von Berichten von Osteonekrose des Kiefers hin.

Überdosierung

Bei Verabreichung von Dosen, die über den Dosierungsempfehlungen liegen, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA03

Wirkungsmechanismus

Pamidronat-Dinatrium, die Wirksubstanz von Aredia, übt eine stark hemmende Wirkung auf die durch Osteoklasten verursachte Knochenresorption aus. Es geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption mindestens teilweise auf die Bindung des Arzneimittels an mineralisierten Knochen zurück.

Pamidronat-Dinatrium hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschliessende Umwandlung zu reifen, knochenresorbierenden Osteoklasten.

Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonates ist offenbar der Hauptwirkungsmechanismus in vitro und in vivo.

Pharmakodynamik

In experimentellen Prüfungen wurde nachgewiesen, dass Pamidronat-Dinatrium die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Aredia auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung des Serumkalziums und des Phosphatspiegels im Serum und die sich daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.

Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Aredia in den meisten Fällen die glomeruläre Filtrationsrate und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Prüfungen wurde bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen bei Mammakarzinom und Osteolyse bei multiplem Myelom beobachtet, dass Aredia mit dem Knochen in Verbindung stehende Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlenbehandlung, chirurgische Eingriffe am Knochen) verhinderte oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte. Bei Mammakarzinom-Patientinnen konnte dies für relevante Parameter wie Frakturrate oder spinale Kompression nicht eindeutig gezeigt werden. In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung verzögerte Aredia die Progression von Knochenmetastasen. Ausserdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Therapie als resistent erwiesen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung der Erkrankung oder Sklerosierung zeigen.

Pharmakokinetik

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe, und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der «apparenten Elimination» betrachtet.

Absorption

Pamidronat-Dinatrium wird als intravenöse Infusion verabreicht und somit vollständig resorbiert, wenn die Infusion beendet ist.

Distribution

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet wird. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0.8 h. Mit Infusionen von mehr als etwa 2- bis 3-stündiger Dauer werden somit apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb einer Stunde intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentrationen von etwa 10 nmol/ml erreicht.

Beim Tier und beim Menschen bleiben nach jeder Dosis Pamidronat-Dinatrium vergleichbare prozentuale Anteile der Dosis im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschliesslich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (etwa 54%) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzentration pathologisch erhöht ist.

Elimination

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation ausgeschieden, sondern wird fast ausschliesslich durch renale Ausscheidung eliminiert. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 h etwa 20-55% der Dosis als unverändertes Pamidronat im Urin aufgefunden. Innerhalb der zeitlich begrenzten Dauer experimenteller Untersuchungen verblieb der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Dosierungsbereich 15-180 mg) und von der Infusionsgeschwindigkeit (Bereich 1.25 bis 60 mg/h). Anhand der Ausscheidung von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Abbauphasen mit einer apparenten Halbwertszeit von 1.6 h und 27 h beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt etwa 54 ml/min, und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pamidronat wird nur unwesentlich durch hepatische und metabolische Clearance eliminiert. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen von Aredia mit anderen Arzneimitteln sowohl über den Stoffwechsel als auch durch Proteinbindung ist somit gering (s. oben).

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Knochenmetastasen und normaler Leberfunktion (n=6) bzw. milder bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n=9) untersucht. Jedem Patienten wurde über 4 h eine Einzeldosis von 90 mg Aredia infundiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung waren AUC und Cmax im Mittel höher (39.7% bzw. 28.6%), Pamidronat wurde aber dennoch schnell aus dem Plasma eliminiert. 12-36 h nach der Infusion war im Blut kein Wirkstoff mehr nachweisbar.

Da Aredia monatlich appliziert wird, ist nicht mit einer Akkumulation zu rechnen.

Niereninsuffizienz

Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasma AUC für Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <30 ml/min) war die AUC für Pamidronat ungefähr 3 mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatininclearance >90 ml/min).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Aredia wurde nicht spezifisch bei älteren Personen untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zu den Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Toxizität von Pamidronat ist charakterisiert durch direkte (zytotoxische) Auswirkungen auf Organe mit reichlicher Blutversorgung, insbesondere die Nieren nach i.v. Verabreichung.

Pamidronat hatte bei oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag keine unerwünschten Wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher und weiblicher Ratten, obwohl ein verlängerter und abnormer Geburtsvorgang beobachtet wurde. Untersuchungen bei i.v-Bolus-Gabe an Ratten und Kaninchen zeigte, dass Pamidronat maternotoxische und embryo-foetotoxische Wirkungen hervorruft, wenn es während der Organogenese in 0.6 bis 8.3-facher der höchsten beim Menschen empfohlenen i.v.-Einzeldosis verabreicht wird.

Es wurde gezeigt, dass Pamidronat bei Ratten die Plazentaschranke durchdringen kann und die orale und intravenöse Gabe bei Ratten und Kaninchen ausgeprägte maternale und nicht-teratogene embryo-fötale Wirkungen, wie z.B. einen verzögerten Geburtsvorgang, der zu Dystokie führt, oder Skelettanomalien beim Fötus hervorgerufen hat. Unerwünschte maternale Wirkungen wurden möglicherweise durch eine arzneimittelinduzierte Hypokalzämie verursacht. Direkte teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.

Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, von wo sie langsam über eine Zeitdauer von Wochen bis Jahren freigesetzt werden.

Das Ausmass der Aufnahme von Bisphosphonat in den Knochen von Erwachsenen, und folglich die Menge, die für die Freisetzung zurück in den systemischen Kreislauf verfügbar ist, steht in direktem Zusammenhang zur gesamten Dosis und Anwendungsdauer einer Bisphosphonat-Behandlung. Bei lediglich sehr begrenzten verfügbaren Daten zum fötalen Risiko beim Menschen, verursachen Bisphosphonate foetale Schäden beim Tier, und Resultate aus Untersuchungen beim Tier weisen darauf hin, dass die Aufnahme von Bisphosponaten in den fötalen Knochen grösser ist als in den maternalen Knochen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid und Polyäthylen (vorgefüllt mit 0.9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilität mit Aredia.

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte die rekonstituierte Aredia-Lösung nur mit 0.9% Kochsalzlösung oder mit 5% Glukoselösung verdünnt werden.

Die rekonstituierte Lösung von Aredia darf nicht mit Kalzium-haltigen oder anderen divalenten Kationenlösungen wie Ringer-Lösung vermischt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aredia soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung ist chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur während 24 h stabil. Nach aseptischer Rekonstitution und Verdünnen wird jedoch aus mikrobiologischen Gründen empfohlen, die rekonstituierte und verdünnte Lösung unverzüglich zu verwenden.

Falls sie nicht sofort angewendet wird, liegen die Dauer und Lagerbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Pflegepersonals.

Die gesamte Zeitdauer zwischen Rekonstitution, Verdünnen, Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) und dem Ende der Anwendung darf 24 h nicht übersteigen.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Trockensubstanz in den Trockenvials muss zunächst in sterilem Wasser zur Injektion gelöst werden, d.h. 15 mg in 5 ml und 30 mg, 60 mg und 90 mg in jeweils 10 ml. Das sterile Wasser zur Injektion ist zusammen mit den Trockenvials in Ampullen erhältlich. Der pH-Wert der zubereiteten Lösung liegt zwischen 6.0 und 7.4. Die zubereitete Lösung sollte vor der Verabreichung mit einer kalziumfreien Infusionslösung (einer 0.9%igen Kochsalzlösung oder einer 5%igen Glukoselösung) weiter verdünnt werden. Es ist speziell darauf zu achten, dass die Trockensubstanz vollständig gelöst ist, bevor die zubereitete Lösung zur weiteren Verdünnung aufgezogen wird.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Zulassungsnummer

52092 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2015.

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