Tagrisso Filmtabl 80 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Osimertinibum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 40 mg bzw. 80 mg Osimertinib als Mesylat.

TAGRISSO 40 mg Tabletten sind beige, runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «40».

TAGRISSO 80 mg Tabletten sind beige, ovale, bikonvexe Tabletten mit einer Grösse von 7.25× 14.5 mm und der einseitigen Prägung «AZ» und «80».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TAGRISSO (Osimertinib) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-T790M-Mutation (EGFR: epidermal growth factor receptor) indiziert, bei denen es während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit TAGRISSO sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet werden.

Wenn TAGRISSO für die Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC in Betracht gezogen wird, muss zuvor der EGFR-T790M-Mutationsstatus ermittelt werden. Der EGFR-T790M-Mutationsstatus sollte in einem klinischen Labor mithilfe einer validierten Testmethode bestimmt werden.

Es sollten nur robuste, verlässliche und sensitive Tests mit nachgewiesener Eignung für die Bestimmung des T790M-Mutationsstatus der Tumor-DNA (aus einer Gewebe- oder Plasmaprobe) verwendet werden.

Der T790M-Mutationsstatus kann zuerst mit einem plasmabasierten ctDNA-Test ermittelt werden. Bei einem negativen Ergebnis sollte jedoch, wann immer möglich, eine Tumorgewebeprobe entnommen werden. Wird anhand eines plasma- oder gewebebasierten Tests ein positiver T790M-Mutationsstatus festgestellt, ist der Patient für die Behandlung mit TAGRISSO geeignet.

Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

TAGRISSO kann unabhängig von einer Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Die Einnahme sollte täglich zur selben Zeit erfolgen.

Wenn die Einnahme von TAGRISSO vergessen wurde, ist sie nachzuholen, es sei denn, die nächste Dosis ist innerhalb der nächsten 12 Stunden fällig.

Hinweise zur Anwendung

Dieses Arzneimittel ist für die orale Einnahme bestimmt.

Die Tablette soll als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Sie darf nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann sie zuerst in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser aufgelöst werden. Die Tablette als Ganzes (nicht zerdrücken) ins Wasser geben, umrühren, bis sie zerfällt, und sofort einnehmen. Um sicherzugehen, dass keine Reste zurückbleiben, das Glas erneut zur Hälfte auffüllen und sofort austrinken. Keine anderen Flüssigkeiten sollen verwendet werden.

Wenn die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde erfolgen muss, folgen sie demselben Verfahren wie oben. Die Wassermenge beträgt jedoch in diesem Fall 15 ml für das erstmalige Auflösen und 15 ml für das Ausspülen. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sind entsprechend der Gebrauchsanleitung für die nasogastrale Sonde mit entsprechenden Wasserspülungen zu verabreichen. Die Verabreichung der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tablette ins Wasser gegeben wurde.

Dosierungsanpassungen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Behandlungsunterbrechungen und/oder Dosisreduktionen erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis von TAGRISSO auf 40 mg einmal täglich gesenkt werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion im Fall von unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1. Informationen zur Dosierungsanpassung von TAGRISSO im Fall von unerwünschte Wirkungen

Zielorgan

Unerwünschte Wirkungena

Dosierungsanpassung

Lunge

ILD/Pneumonitis

TAGRISSO endgültig absetzen

Herz

QTc-Intervall >500 ms bei mindestens 2 separaten EKG-Messungen

Behandlung mit TAGRISSO unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt, danach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (40 mg)

Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie

TAGRISSO endgültig absetzen

Sonstige

Unerwünschte Wirkung Grad 3 oder höher

Behandlung mit TAGRISSO bis zu 3 Wochen unterbrechen

Falls, nach einer Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen, die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher sich auf Grad 0‑2 verbessert

Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wieder aufgenommen werden

Falls die unerwünschte Wirkung von Grad 3 oder höher nach Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO von bis zu 3 Wochen sich nicht auf Grad 0‑2 verbessert

TAGRISSO endgültig absetzen

a Hinweis: Der Schweregrad der klinischen Nebenwirkungen wird gemäss Version 4.0 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.

EKG: Elektrokardiogramm; QTc: QT Intervall korrigiert für die Herzfrequenz

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Gruppe oder Raucherstatus ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal, ULN) und AST (Aspartat-Aminotransferase) zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN oder Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1- und 1.5-fachen ULN und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Jedoch sollte die Anwendung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO wurde bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter und mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Über Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen begrenzte Daten vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CLcr) <15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Populationsanalysen sprechen dafür, dass das Alter die Exposition gegenüber Osimertinib nicht beeinflusst und dass Osimertinib daher bei Erwachsenen ohne Berücksichtigung des Alters angewendet werden kann.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Im Rahmen aller klinischer Studien wurden Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen (z.B. Pneumonitis) bei 2.9% der 1221 Patienten beschrieben, die TAGRISSO erhielten. Bei 0.3% (n=4) der 1221 Patienten war der Verlauf tödlich.

In den Phase-II-Studien traten ILD mit einer Häufigkeit von 6.2% bei Patienten mit japanischer Abstammung, 1.2% bei nicht-japanischen asiatischen Patienten und 2.4% bei nicht-asiatischen Patienten auf. Die mediane Dauer bis zum Auftreten der ILD oder ILD-artigen Nebenwirkung betrug 2.7 Monate.

Bei allen Patienten, die eine Verschlechterung der respiratorischen Symptome mit Verdacht auf ILD zeigen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Behandlung mit TAGRISSO sofort zu unterbrechen und unverzüglich eine Untersuchung vorzunehmen. Wenn sich der Verdacht auf ILD bestätigt, muss TAGRISSO abgesetzt werden.

Verlängerung des QTIntervalls

Von den 411 Patienten in AURA extension und AURA2 wies ein Patient (weniger als 1%) ein QTc-Intervall über 500 ms auf, und bei 11 Patienten (2.7%) verlängerte sich das QTc-Intervall im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 60 ms.

Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsbedingte Erhöhung der Verlängerung des QTc-Intervalls. Weder in AURA extension noch in AURA2 wurde über arrhythmische Ereignisse berichtet.

Wenn möglich ist die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Eine regelmässige Überwachung mittels EKG- und Elektrolyt-Kontrolle bei Patienten, die an kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytstörungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, ist zu erwägen. Bei Patienten, die bei mindestens zwei separaten EKG-Messungen ein QTc-Intervall >500 ms aufweisen, ist die Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall unter 481 ms oder auf den Ausgangswert (falls Ausgangswert QTc ≥481 ms) absinkt. Danach wird die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen (siehe Tabelle 1, «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die eine Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einer der folgenden unerwünschten Wirkungen entwickeln, ist TAGRISSO endgültig abzusetzen: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.

LVEF (left ventricular ejection fraction) und Kardiomyopathie

In den Phase II Studien wurde bei allen Patienten, welche TAGRISSO einnahmen, der Ausgangswert und die Werte während der Studie der LVEF (left ventricular ejection fraction) gemessen. Bei 9 von 375 Patienten (2.4%) wurde eine Abnahme von ≥10 Prozentpunkten vom Ausgangswert hin zu einem Wert unter 50% festgestellt. Bei 5 von 411 Patienten (1.2%) wurde über Kardiomyopathie-Vorkommnisse (definiert als kongestive Herzinsuffizienz; Lungenödem, reduzierte Auswurffraktion), inklusive einem Todesfall (kongestive Herzinsuffizienz) berichtet.

TAGRISSO wurde bei Patienten mit abnormaler LVEF oder mit signifikanter kardialer Vorgeschichte nicht untersucht. Eine Überwachung der Herzfunktion inklusive einer Beurteilung der LVEF-Werte vor und während der TAGRISSO Behandlung sollte bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Voraussetzungen, welche einen Einfluss auf die Funktion des linken Ventrikels haben können, in Erwägung gezogen werden.

Eine kardiale Untersuchung, wie auch eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung mit TAGRISSO sollte in Erwägung gezogen werden bei Patienten, welche relevante Herzzeichen/-symptome während der Behandlung entwickeln oder deren Auswurffraktion unter das normale Limit sinkt.

Entwicklungstoxizität

Im Tier zeigte Osimertinib Embryotoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Frauen dürfen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen. Ausreichend lange nach der Behandlung ist zu verhüten. Stillende Mütter sind anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen (siehe Rubrik «Schwangerschaft / Stillzeit»).

Interaktionen

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Osimertinib

Hemmung von CYP3A4, CYP3A5 und P gp

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein Substrat von P gp (P glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistant protein), aber kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist.

Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung von TAGRISSO zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4-Inhibitor, der auch Pgp hemmt) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24% und die Cmax ging um 20% zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen.

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78% reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von anderen starken CYP3A-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, dann soll die TAGRISSO Dosis während gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren auf 160 mg erhöht werden. 3 Wochen nach Absetzen der starken CYP3A-Induktoren kann mit 80 mg Osimertinib fortgefahren werden. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert; es sollte 3 Wochen vor Beginn mit TAGRISSO abgesetzt werden. Es liegen keine Daten zum Einfluss moderater und/oder schwacher CYP3A Induktoren auf die Pharmakokinetik von TAGRISSO vor.

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol zu keiner klinisch relevanten Veränderung der Osimertinib-Exposition. Substanzen zur Modifizierung des Magen-pH-Werts können ohne Einschränkung zusammen mit TAGRISSO gegeben werden.

Wirkungen von Osimertinib auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

In vitro inhibiert Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen BCRP, aber nicht OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 und MATE2K.

In vitro-Studien zeigen, dass Osimertinib ein kompetitiver Hemmer von CYP3A4/5 ist.

In-vitro induziert Osimertinib CYP3A4- und CYP1A2-Enzyme. Eine durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktivierte Induktion von CYP3A4 kann auch zur Induktion von CYP2C- und P gp-Enzymen führen. Patienten, die eine Begleitmedikation einnehmen, deren Disposition von CYP1A2, CYP2C oder P gp abhängt und die eine geringe therapeutische Breite besitzt, sollten engmaschig auf eine abgeschwächte therapeutische Wirkung der Begleitmedikation aufgrund der verminderten Exposition während der Behandlung mit Osimertinib überwacht werden. Solche Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite sind beispielsweise (aber nicht ausschliesslich): Theophyllin, Tizanidin, Warfarin, Phenytoin und Digoxin.

In vitro-Studien zufolge übt Osimertinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf UGT1A1 und UGT2B7 in der Leber aus. Die intestinale Hemmung von UGT1A1 im Darm ist möglich, die klinische Relevanz jedoch nicht bekannt.

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35% bzw. 72%. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition mit der Begleitmedikation unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden. Die Hinweise auf Dosisanpassungen im Fall von Interaktionen müssen in der jeweiligen Fachinformation beachtet werden.

In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9% bzw. 23%. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK-Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit TAGRISSO eine Schwangerschaft zu vermeiden. Nach Abschluss der Behandlung mit TAGRISSO ist weiterhin eine zuverlässige Verhütungsmethode für den folgenden Zeitraum anzuwenden: mindestens 8 Wochen (Frauen) und mindestens 4 Monate (Männer) (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Es wurden keine geeigneten und ausreichend kontrollierten Studien zur Anwendung von TAGRISSO bei Schwangeren durchgeführt. Aufgrund des Wirkmechanismus und der präklinischen Daten kann die Anwendung von TAGRISSO während der Schwangerschaft zum Abort oder zu gesundheitlichen Schäden beim ungeborenen Kind führen. Bei trächtigen Ratten war die Verabreichung von Osimertinib mit Embryoletalität, reduziertem fetalem Wachstum und neonatalem Tod assoziiert. Die Expositionen waren mit der beim Menschen erwarteten Exposition vergleichbar (siehe «Präklinische Daten»). TAGRISSO soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn die Patientin während der Behandlung mit TAGRISSO schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob TAGRISSO oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Nach Verabreichung von Osimertinib an säugende Ratten wurden Osimertinib und seine Metaboliten in den Jungtieren nachgewiesen und negative Auswirkungen auf das Wachstum und Überleben der Jungtiere festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der Möglichkeit eines Übergangs in die Muttermilch sind stillende Mütter anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit TAGRISSO zu unterbrechen.

Fertilität

Die Wirkung von TAGRISSO auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien zeigen, dass sich TAGRISSO negativ auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auswirkt und die Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund der potenziellen Auswirkungen auf die Entwicklung von Ei- und Samenzellen dürfen Frauen während der Behandlung mit TAGRISSO nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Wenn bei den Patienten Symptome auftreten, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie nicht aktiv am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis die Beschwerden abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten von TAGRISSO beziehen sich auf die Exposition von insgesamt 411 Patienten mit vorbehandeltem T790M-mutationspositivem NSCLC, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten. Vergleichende Sicherheitsdaten aus randomisierten klinischen Studien sind noch nicht verfügbar.

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad (CTCAE 1 oder 2). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (42%) und Ausschlag (24%). Die unter TAGRISSO aufgetretenen unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 und Grad 4 betrugen in beiden Studien 26% bzw. 1.2%. Bei 3.4% der Patienten, die TAGRISSO 80 mg einmal täglich erhielten, wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen. Das Absetzen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder auffälligen Laborparametern erfolgte bei 5.6% der Patienten.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien identifiziert, in denen Patienten TAGRISSO für die Behandlung von NSCLC erhalten hatten. Die Beurteilung der Sicherheit (siehe unten) erfolgte anhand der 411 Patienten mit EGFR Mutation, die TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich erhielten. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis (die eine Behandlung mit Steroiden erforderte), und Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, bei denen im Ruhe-EKG klinisch relevante Rhythmus- und Überleitungsstörungen (z.B. QTc-Intervall >470 ms) festgestellt wurden, waren ebenfalls aus diesen Studien ausgeschlossen.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten einschliesslich Einzelfälle (<1/10'000). Enthalten sind kumulative Daten aus den Studien AURA extension und AURA 2; es sind nur unerwünschte Wirkungen von Patienten zusammengefasst, welche mindestens eine Dosis von TAGRISSO erhalten haben.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (42%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1%]), Stomatitis (12%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlaga (41%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.5%]), trockene Hautb (31%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Paronychiec (25%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Pruritus (14%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Interstitielle Lungenerkrankungd (2.7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0.7%]).

Untersuchungene

Sehr häufig: Abnahme der Thrombozytenzahl (54%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Leukozytenzahl (67%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [1.2%]), Abnahme der Neutrophilenzahl (33%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3.4%]).

a Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen für Ausschlag gemeldeten Fälle: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, makulovesikuläre Hautreaktion, morbilliformer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, pustulöse Akne, Follikulitis, Blepharitis follicularis, Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, erythematischer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Hauterosion, Erythem, Exanthem.

b Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: trockene Haut, Hautfissuren, Xerose, Ekzem.

c Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen: Nagelkrankheit, Nagelbetterkrankung, Nagelbettentzündung, Nagelbettempfindlichkeit, Nagelbettverfärbung, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelfurche, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Paronychie.

d Einschliesslich der unter folgenden Sammelbegriffen gemeldeten Fälle: interstitielle Lungenerkrankung, Lungenerkrankung, Pneumonitis.

e Gibt die Inzidenz von Laborwerten an, nicht von gemeldeten Nebenwirkungen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den insgesamt 411 Patienten, die an klinischen Studien mit Osimertinib teilnahmen, waren 46% 65 Jahre oder älter, und 13% davon waren 75 Jahre oder älter. Bei Patienten ≥65 Jahren traten häufiger unerwünschte Wirkungen auf, die zu einer Anpassung der Dosierung des Prüfpräparats (Unterbrechungen oder Reduktionen) führten, als bei Patienten <65 Jahren (23% versus 17%). Die Art der unerwünschten Wirkungen war vergleichbar und unabhängig vom Alter. Bei älteren Patienten traten mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher auf als bei jüngeren Patienten (32% versus 28%). Generell wurden zwischen Patienten dieser Altersgruppen und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit festgestellt.

Überdosierung

In klinischen Studien der Phase I und II wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer TAGRISSO Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosislimitierende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Erhöhung der Häufigkeit und des Schweregrades einiger typischer EGFR-induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag) im Vergleich zur 80 mg Dosis auf.

Im Falle einer Überdosierung mit TAGRISSO existiert keine spezifische Behandlung. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE35

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

TAGRISSO ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI). TAGRISSO ist ein oraler, potenter und selektiver irreversibler Inhibitor von EGFR mit sensibilisierenden Mutationen (EGFRm) und der TKI-Resistenzmutation T790M.

Invitro-Studien haben gezeigt, dass TAGRISSO eine hohe Wirksamkeit und hemmende Aktivität gegen EGFR für eine Reihe von klinisch relevanten Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit sensibilisierenden EGFR- Mutationen und T790M-Mutation (IC50 von 6 nM bis 54 nM gegen phospho‑EGFR) besitzt. Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums, während die Wirkung auf EGFR in Wildtyp-Zelllinien (IC50 480 nM bis 1.8 μM gegen phospho-EGFR) deutlich geringer ist. In-vivo führte die orale Verabreichung von TAGRISSO in NSCLC Xenograftmodellen und transgenen Lungentumor-Mausmodellen mit EGFRm und T790M zu einer Tumorverkleinerung.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Potenzial von TAGRISSO zur Verlängerung des QT‑Intervalls wurde bei 210 Patienten untersucht, die in AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Die Auswirkung von Osimertinib auf das QT‑Intervall wurde anhand von seriellen EKG nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady State beurteilt. Eine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine arzneimittelbedingte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms bei einer Dosis von 80 mg mit einem oberen Grenzwert von 16 ms (90% CI).

Klinische Wirksamkeit

Zwei einarmige, offene klinische Phase II Studien, AURAex (Verlängerungskohorte [n=201]) und AURA2 (n=210) wurden an Patienten mit EGFR-T790M-mutationspositivem Lungenkarzinom durchgeführt, bei denen es unter einer vorhergehenden systemischen Therapie, die einen EGFR-TKI beinhaltete, zur Krankheitsprogression gekommen war. Alle Patienten mussten ein EGFR-T790M-mutationspositives NSCLC aufweisen, das vor Behandlungsbeginn mittels cobas® EGFR-Mutationstest in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde. Alle Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in diesen beiden Studien war die objektive Ansprechrate (ORR = objective response rate) nach den RECIST-Kriterien v1.1, die durch ein verblindetes, unabhängiges zentrales Bewertungsgremium (BICR = blinded independent central review committee) beurteilt wurde.

Die Baseline-Charakteristika der gesamten Studienpopulation (AURAex und AURA2) waren wie folgt: medianes Alter 63 Jahre (13% der Patienten waren ≥75 Jahre alt), weiblich (68%), weiss (36%), asiatisch (60%). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine Therapielinie erhalten. 31% (N=129) hatten zuvor eine Therapielinie (nur EGFR-TKI-Therapie, Zweitlinientherapie, Chemotherapie-naiv) erhalten, 69% (N=282) hatten zwei oder mehr Therapielinien erhalten. 72% der Patienten waren nie Raucher, bei 99% war der Allgemeinzustand nach WHO Grad 0 oder 1 und bei 39% lagen Hirnmetastasen vor (stabil seit mindestens 4 Wochen und kein Corticosteroidbedarf). Bei den meisten Patienten (83%) bestanden vor Therapiebeginn viszerale Metastasen. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 8.3 Monate in AURA extension und 7.0 Monate in AURA2.

Die mediane Gesamtansprechrate bei der gepoolten, auf das Ansprechen auswertbare Phase II Population (N = 398) war 66%; 95% CI: 61-71. Bei allen vordefinierten analysierten Untergruppen (Therapielinie, ethnische Zugehörigkeit, Alter und Region) wurde eine Gesamtansprechrate von >50% beobachtet. Der sekundäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde durch BICR in der Gesamtpopulation der Phase II (N = 411) untersucht und der Median betrug 9.7 Monate; 95% CI: 8.3-nicht abschätzbar.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib wurden für gesunde Probanden und NSCLC-Patienten beschrieben.

Absorption

Nach oraler Anwendung von TAGRISSO wird die maximale Plasmakonzentration von Osimertinib nach einer medianen tmax (min.-max.) von 6 (3‑24) Stunden erreicht; bei manchen Patienten wurden innerhalb der ersten 24 Stunden mehrere Spitzenwerte beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO wurde nicht bestimmt. Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Masse (Anstieg der AUC um 6% [90% CI: -5%; 19%] und Reduzierung der Cmax um 7% [90% CI: -19%; 6%]).

AUC und Cmax stiegen in einem Dosierungsbereich von 20 bis 240 mg proportional zur verabreichten Dosis an.

Distribution

Das für die Population geschätzte mittlere Verteilungsvolumen von Osimertinib im Steady State (Vss/F) beträgt 986 l, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet. Die Plasmaproteinbindung konnte aufgrund der Instabilität von Osimertinib in Humanplasma nicht gemessen werden, sie ist jedoch aufgrund der physikochemischen Eigenschaften von Osimertinib wahrscheinlich hoch. Es wurde festgestellt, dass sich Osimertinib kovalent an Proteine im Plasma von Ratten und Menschen, humanes Serumalbumin und Hepatozyten von Ratten und Menschen bindet.

Metabolismus

Invitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Anhand von invitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) identifiziert. Diese wurden nach oraler Gabe von TAGRISSO im Plasma vom Menschen nachgewiesen. AZ7550 zeigte ein ähnliches pharmakologisches Profil wie TAGRISSO, während AZ5104 eine stärkere Wirkung auf den mutierten EGFR und den EGFR-Wildtyp ausübte. Beide Metaboliten erschienen nach Gabe von TAGRISSO langsam im Plasma der Patienten; die mediane tmax (min.-max.) betrug 24 (4‑72) bzw. 24 (6‑72) Stunden. Im menschlichen Plasma waren 0.8% der Gesamtradioaktivität auf die Muttersubstanz Osimertinib zurückzuführen, 0.08% bzw. 0.07% entfielen auf die beiden Metaboliten. Die radioaktive Substanz wurde wahrscheinlich überwiegend kovalent an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel der Exposition von AZ5104 und AZ7550 aufgrund der AUC betrug etwa je 10% der Exposition von Osimertinib im Steady State.

Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung. Bei präklinischen Untersuchungen wurden auch geringe Mengen von Glutathion-, Cysteinylglycin-, Glucuronid- und Sulfat-Konjugaten festgestellt. In gepoolten Urin- und Kotproben vom Menschen wurden mindestens 12 Komponenten festgestellt, von denen 5 Komponenten >1% der Dosis ausmachten. Etwa 1.9%, 6.6% bzw. 2.7% entfielen auf unverändertes Osimertinib, AZ5104 und AZ7550, während ein Cysteinyl-Addukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1.5% bzw. 1.9% der Dosis ausmachten.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg wurden 67.8% der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (1.2% als Muttersubstanz), 14.2% der Dosis (0.8% als Muttersubstanz) wurden innerhalb von 84 Tagen in Urinproben wiedergefunden. Unverändertes Osimertinib wurde zu etwa 2% ausgeschieden, davon 0.8% im Urin und 1.2% in den Fäzes.

Die terminale Halbwertszeit von Osimertinib liegt bei 48 Stunden.

Die einmal tägliche Verabreichung von Osimertinib führt zu einer ca. 3- fachen Akkumulation, wobei Steady-State-Expositionen nach 15 Tagen erreicht werden. Im Steady State befinden sich die im Plasma zirkulierenden Konzentrationen im Verlauf des 24 stündigen Dosierungsintervalls normalerweise innerhalb eines 1.6 fachen Bereichs (Fluktuation).

Gemäss pharmakokinetischen Populationsanalysen beträgt die Clearance von Osimertinib im Plasma 14.2 l/h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n=778) wurde kein klinisch relevanter Zusammenhang zwischen der prognostizierten Steady-State-Exposition (AUCss) und Alter (21 bis 89 Jahre), Geschlecht, ethnischer Gruppe (darunter Weisse, Asiaten, Japaner, Chinesen und nicht asiatische/nicht weisse Patienten) und Raucherstatus (n=24 aktive Raucher, n=232 ehemalige Raucher) der Patienten festgestellt. Die populationsbezogene PK-Analyse liess darauf schliessen, dass das Körpergewicht eine signifikante Kovariate darstellt mit einer ‑20%igen bis +30%igen Veränderung der Osimertinib-AUCss, die über einen Körpergewichtsbereich von 90 kg bzw. 43 kg erwartet wird (95%- bis 5%-Quantile) im Vergleich zur AUCss bei dem medianen Körpergewicht von 62 kg. Unter Berücksichtigung extremer Körpergewichte von <43 kg bis >90 kg, reichten die AZ5104 Metabolitenanteile von 11.8% bis 9.6%, und die Anteile von AZ7550 von 12.8 bis 8.1%. Diese Änderungen der Exposition aufgrund des Körpergewichts werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Osimertinib wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Daher ist die Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion möglicherweise erhöht. Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Pharmakokinetische Populationsanalysen liessen keinen Zusammenhang zwischen Leberfunktionsmarkern (ALT, AST, Bilirubin) und der Osimertinib-Exposition erkennen. Serumalbumin, ein Marker für eine eingeschränkte Leberfunktion, beeinflusst das Verteilungsvolumen ohne klinisch signifikante Änderung im Steady State der Osimertinib AUC. Aus den bisher durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit AST oder ALT >2.5× Obergrenze des Normbereichs (ULN = upper limit of normal) bzw. >5.0× ULN im Fall einer malignen Grunderkrankung oder Gesamtbilirubin >1.5× ULN ausgeschlossen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 44 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST 1-1,5× ULN oder Gesamtbilirubin 1.0-1,5× ULN und beliebiger AST Wert) und 330 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Es liegen begrenzte Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurde keine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 330 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min), 149 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min), 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis <30 ml/min) und 295 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min) waren die Osimertinib-Expositionen vergleichbar. Schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen können die Elimination von Arzneimitteln beeinflussen, die hepatisch eliminiert werden. Patienten mit einer CLcr unter 15 ml/min waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Osimertinib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Die Toxizität von TAGRISSO wird durch Wechselwirkungen von sowohl Osimertinib als auch seinen Hauptmetaboliten mit primär- als auch sekundärpharmakologischen Zielen bestimmt. Die präklinischen Befunde reflektieren grösstenteils die pharmakologische Aktivität von Osimertinib, wie z.B. die beobachteten Effekte auf das Auge, den Gastrointestinaltrakt und auf die Haut. Zusätzlich traten Effekte im kardiovaskulären System und auch Änderungen des Plasmacholesterols auf.

Die wesentlichen Befunde in chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden waren atrophische, inflammatorische und/oder degenerative Veränderungen, die das Epithel der Hornhaut (begleitet von Transluzenzen und Trübungen der Hornhaut bei ophthalmologischer Untersuchung von Hunden), den Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Zunge), die Haut sowie die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane betrafen, sowie sekundäre Veränderungen im hämatopoietischen System inklusive der Milz. Diese Befunde traten bei Plasmakonzentrationen auf, die unterhalb der nach humantherapeutischer Dosis von 80 mg bei Patienten gemessenen Werte lagen. Die nach 1 monatiger Behandlung erhobenen Befunde waren innerhalb eines Monats nach Behandlungsende weitgehend reversibel mit Ausnahme einer nur partiellen Rückbildung einiger Hornhautveränderungen. Zusätzlich wurden Effekte auf das renale und respiratorische System und die Nebenniere beobachtet.

Karzinogenese und Mutagenese

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit TAGRISSO durchgeführt. TAGRISSO verursachte in invitro- und invivo-Untersuchungen keine genetischen Schäden.

Reproduktionstoxizität

Präklinische Studien lassen darauf schliessen, dass TAGRISSO die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Bei Ratten und Hunden, die TAGRISSO ≥1 Monat erhielten, wurden degenerative Veränderungen der Hoden festgestellt; bei männlichen Ratten war nach dreimonatiger Exposition gegenüber TAGRISSO die Fertilität reduziert. Diese Ergebnisse wurden bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die nach einmonatiger Exposition festgestellten pathologischen Veränderungen waren reversibel.

Definierte Studien zur weiblichen Fertilität wurden zwar nicht durchgeführt. Allerdings wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten, die ≥1 Monat TAGRISSO in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Anoestrus, Degeneration der Corpora lutea in den Ovarien und Ausdünnung des Epithels in Uterus und Vagina festgestellt. Die festgestellten Veränderungen in den Ovarien waren reversibel.

In einer modifizierten embryofoetalen Entwicklungsstudie an der Ratte verursachte Osimertinib Embryoletalität, wenn es trächtigen Ratten vor der Einnistung der Eizelle verabreicht wurde. Diese Effekte wurden für die maternal verträgliche Dosis von 20 mg/kg beobachtet, bei der die Exposition der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 80 mg täglich (basierend auf der Gesamt-AUC) entsprach. Die Gabe von Dosen ≥20 mg/kg während der Organogenese führte zu einer foetalen Gewichtsreduktion. Auswirkungen auf die externe oder viszerale Morphologie der Foeten wurden jedoch nicht beobachtet. Die Verabreichung von Osimertinib an trächtige Ratten (in Dosen von ≥20 mg/kg) während der gesamten Tragezeit und danach in der Frühphase der Laktation führte zu einer nachweisbaren Exposition gegenüber Osimertinib und seinen Metaboliten in den gesäugten Jungtieren sowie zu negativen Auswirkungen auf das Überleben und Wachstum der Jungtiere.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Zulassungsnummer

65872 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juli 2016.

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