Sildenax Filmtabl 25 Mg 12 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Sildenafilum ut Sildenafili citras.

Hilfsstoffe: Color: Lacca cum Indigotinum I (Indigocarminum, E132)-aluminium; Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafilum

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sildenax ist angezeigt zur Behandlung von Männern mit erektiler Dysfunktion.

Sildenax kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation erfolgt.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Dosierungsempfehlungen

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg. Sie ist bei Bedarf ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen. Entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg verringert werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg. Die Einnahme soll nicht häufiger als einmal täglich erfolgen. Wenn Sildenax zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann der Wirkungseintritt im Vergleich zur Nüchterneinnahme verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik: Absorption»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Sildenax ist nicht für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren angezeigt.

Ältere Patienten

Da die Clearance von Sildenafil bei älteren Patienten reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Die kardiovaskulären Risiken dieses Alterskollektivs sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) reduziert ist, soll eine Initialdosis von 25 mg gewählt werden. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden.

Leberfunktionsstörungen

Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörung herabgesetzt ist, ist eine Initialdosis von 25 mg zu wählen. Unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg und 100 mg gesteigert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Behandlung mit Sildenafil und Ritonavir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Wenn jedoch eine Behandlung mit Sildenax für einen Patienten unter Ritonavir unumgänglich ist, darf die Maximaldosis von Sildenax 25 mg pro 48 h nicht übersteigen.

Patienten, die gleichzeitig mit einem CYP3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin), Ritonavir ausgenommen (siehe oben), therapiert werden, sollten initial mit 25 mg Sildenax behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Darüber hinaus sollte eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil gewählt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Korrekte Art der Einnahme

Sildenax Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Tabletten sind ungefähr eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr einzunehmen.

Kontraindikationen

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, welche Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Sildenax anwenden dürfen.

Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenax eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere, lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Obwohl die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme weit unter der maximalen Plasmakonzentration liegen, ist nicht bekannt, ob Nitrate 24 h nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können.

Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).

Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach einer Sildenafil-Einnahme sicher verabreicht werden können. Wenn gesunde Probanden eine Einmaldosis von 100 mg Sildenafil einnehmen, liegt die Plasmakonzentration von Sildenafil, 24 h nach Einnahme bei ungefähr 2 ng/ml (im Vergleich dazu liegen die maximalen Plasmakonzentrationen bei ungefähr 440 ng/ml). Bei älteren Patienten (>65 J.), bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei Patienten, die gleichzeitig potente Cytochrom-P450-3A4-Hemmer (z.B. Erythromycin) einnehmen, lagen die Sildenafil-Plasmakonzentrationen 24 h nach Sildenafil-Einnahme 3 bis 8 mal höher als bei gesunden Probanden.

Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil sind bei Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz), nicht anzuwenden.

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe ist Sildenax kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose einer erektilen Dysfunktion gestellt und zugrunde liegende Ursachen mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung ermittelt werden.

Da die Sicherheit von Sildenafil bei den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde (in klinischen Studien nicht eingeschlossen), wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Schwere Leberinsuffizienz, Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), Patienten mit kürzlich erlittenem Schlaganfall oder Herzinfarkt, Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Arrhythmien sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).

Kardiovaskuläre Risiken

Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften bewirkt Sildenafil eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und verstärkt somit die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen»).

Beispielsweise sollten Patienten, die vor kurzem einen Apoplex oder Myokardinfarkt erlitten haben, Sildenafil nur anwenden, wenn der verschreibende Arzt die Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität für angemessen erachtet.

Selten wurden nach der Anwendung von Sildenafil akute Myokardinfarkte beschrieben. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Vereinzelt wurden Ereignisse beschrieben, die kurz nach der Einnahme von Sildenafil ohne sexuelle Aktivität aufgetreten waren. Selten wurden im Zusammenhang mit Sildenafil auch Apoplexien beschrieben. Über einen eventuellen Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Einnahme von Sildenafil ist keine definitive Aussage möglich. In den kontrollierten klinischen Studien, in denen Patienten ohne akute oder schwere kardiovaskuläre Risikofaktoren (kardiovaskuläre Ausschlusskriterien: Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg), unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck >170/110 mmHg), kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt, schwere kardiovaskuläre Erkrankungen wie zum Beispiel schwere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder lebensbedrohliche Arrhythmien) eingeschlossen waren, war die Inzidenz von Todesfällen und Myokardinfarkten unter Sildenafil gleich hoch wie unter Placebo.

In klinischen Studien zeigte Sildenafil systemisch vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall führen. Bei den meisten Patienten hat dieser Blutdruckabfall nur geringe Folgen. Vor der Verschreibung von Sildenafil sollte sich der Arzt jedoch sorgfältig überlegen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, insbesondere im Zusammenhang mit sexueller Aktivität. Zu Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber gefässerweiternden Substanzen gehören Patienten mit linksventrikulärer Ausflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie) oder Patienten mit dem seltenen Syndrom der Multisystematrophie, das sich in einer schweren Störung der autonomen Blutdruckkontrolle manifestiert. Bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie wurde die Anwendung von Vasodilatatoren ebenfalls mit schwerwiegenden Folgen in Verbindung gebracht.

Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Die Patienten sind zudem darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenax, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter von ≥50 pro Jahr.

NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hermmern (einschliesslich Sildenax) beobachtet. Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded-disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.

In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob die kürzlich erfolgte Anwendung von PDE5-Hemmern mit dem akuten Auftreten einer NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine etwa zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Hemmers. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. Aus diesem Grund sollten Ärzte dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von Vasodilatatoren wie PDE5-Hemmern bei solchen Patienten auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenax, sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.

Patienten unter Alphablocker-Therapie

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da eine gleichzeitige Anwendung bei einigen wenigen empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann (siehe «Interaktionen»). Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf. Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein. Eine Initialdosis von 25 mg Sildenafil sollte gewählt werden. Darüber hinaus sollten Ärzte die Patienten darüber aufklären, wie sie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.

Gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir

Von der gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil und Ritonavir wird abgeraten (siehe «Interaktionen»). Ggf. darf eine Maximaldosis von 25 mg Sildenafil pro 48 Stunden nicht überschritten werden.

Hämostase

Sildenafil verändert die Blutungszeit nicht, auch nicht bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure. In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben jedoch Hinweise auf eine Verstärkung der antiaggregatorischen Wirkung von Nitroprussid-Natrium (einem Stickstoffmonoxid-Donator) durch Sildenafil.

Es liegen keine Daten über die Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenax an diese Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Priapismus

Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, da eine prolongierte Erektion zu irreparabler Impotenz führen kann.

Es liegen keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen Verfahren zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion vor. Von der Anwendung solcher Kombinationsbehandlungen wird daher abgeraten.

Wenn anatomische Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Induratio penis plastica vorliegen, sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, Multiples Myelom, Leukämie), sollte die Behandlung einer erektilen Dysfunktion mit Vorsicht erfolgen.

Für die Behandlung von Frauen ist Sildenax nicht indiziert.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil

In-vitro-Studien

Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Hemmer dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Isoenzyme gesteigert werden. Man kann daher davon ausgehen, dass die Sildenafil-Plasmakonzentration unter Komedikation mit einem CYP3A4-Inhibitor zu- und mit einem CYP3A4-Induktor (wie z.B. Rifampicin) abnimmt.

In-vivo-Studien

Bei Patienten, die während fünf Tagen mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem spezifischen CYP3A4-Hemmer, behandelt worden waren, kam es nach einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem 2.8-fachen Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC).

Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg) und Cimetidin (800 mg), einem unspezifischen CYP3A4-Hemmer, bewirkte eine 56%ige Erhöhung des Sildenafil-Plasmaspiegels.

Die gleichzeitige Gabe von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg 3x/d) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Man kann davon ausgehen, dass starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Clarithromycin einen entsprechend stärkeren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil haben. So wurde in einer nicht kontrollierten Studie bei 6 HIV-positiven Patienten, die mit Indinavir (800 mg/d) im Steady State behandelt worden waren, nach Verabreichung einer Einmaldosis Sildenafil (25 mg) ein 4.4-facher Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentration (AUC) beobachtet.

Die Komedikation von Sildenafil (Einmaldosis 100 mg) mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir (einem hochwirksamen P450-Inhibitor) im Steady State (500 mg 2x/d) führte zu einem 4-fachen Anstieg der Cmax und einem 11-fachen Anstieg der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 h lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ca. 200 ng/ml, verglichen mit ca. 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil (siehe «Dosierung/Anwendung»). Diese Beobachtung ist konsistent mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine Vielzahl von P450-Substraten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und CYP3A4-Inhibitoren sollte eine Anfangsdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden.

Grapefruit-Saft kann, als schwacher CYP3A4-Inhibitor des Metabolismus in der Darmwand, einen leichten Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentrationen hervorrufen.

Ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten konnte nicht nachgewiesen werden.

Die Bioverfügbarkeit von Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, erbrachte die Analyse pharmakokinetischer Daten aus den durchgeführten klinischen Studien keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren (wie Tolbutamid, Warfarin, Phenytoin), CYP2D6-Inhibitoren (wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva), Thiazid- und ähnlichen Diuretika, Schleifen- und kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmstoffen, Ca-Antagonisten und bβ-Rezeptor-Antagonisten.

Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Nachdem die maximalen Plasmaspiegel von Sildenafil nach empfohlener Dosierung nur bei etwa 1 µM liegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass Sildenafil die Clearance von Substraten dieser Isoenzyme verändert.

Es liegen keine Daten zu Interaktionen mit unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

In-vivo-Studien

In klinischen Interaktionsstudien mit den beiden CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil (50 mg) keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gezeigt. Während der Marktüberwachung wurden jedoch Einzelfälle von Interaktionen mit Warfarin (verlängerte Prothrombinzeit) gemeldet.

Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Sildenax engmaschig überwacht werden.

Sildenafil (100 mg) beeinflusste die Steady-State-Pharmakokinetik der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir und Ritonavir, beides CYP3A4-Substrate, nicht.

Pharmakodynamische Interaktionen

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Sildenax mit jeglichen Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren inkl. Molsidomin kontraindiziert. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, die im Rahmen von Studien eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme Nitroglyzerin (Glyceroltrinitrat) einnahmen, kam es unmittelbar nach der Nitroglycerin-Einnahme zu einer klinisch relevanten Blutdruckabnahme im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Nitroglycerin-Behandlung. Diese Interaktion dauerte ungefähr 2 h an. Die Auswirkung einer Nitroglycerin-Einnahme mehr als eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme wurde nicht untersucht.

Bei Angina-pectoris-Patienten, die unter einer Isosorbidmononitrat(ISMN)-Dauertherapie gut eingestellt waren, bewirkte die Sildenafil-Einnahme einen klinisch relevanten Blutdruckabfall im Vergleich zu Patienten mit alleiniger ISMN-Therapie. Dieser Effekt war ungefähr eine Stunde nach Sildenafil-Einnahme am stärksten und war auch noch 6 h nach Einnahme vorhanden.

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie gleichzeitig Sildenafil erhalten, kann dies bei einigen wenigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen. Am wahrscheinlichsten tritt diese innerhalb von 4 h nach der Einnahme von Sildenafil auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.

In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin. Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich jener, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil beobachtet wurde.

In einer gepoolten Analyse unterschied sich das Sicherheitsprofil von Sildenafil nicht zwischen Patienten, die zusätzlich Placebo oder ein Antihypertensivum aus einer der folgenden Substanzklassen erhalten hatten: Diuretika: β-Rezeptorenblocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Ganglienblocker, Ca-Antagonisten, α-Rezeptorenblocker oder andere Antihypertensiva (direkte Vasodilatatoren und zentral wirksame Antihypertensiva).

Während der Marktüberwachung wurden bei gleichzeitiger Therapie mit AT-II-Antagonisten oder ACE-Hemmern sehr selten Hypotonien beschrieben. In diesen Fällen ist es nicht klar, ob die gemeldeten unerwünschten Wirkungen alleine auf die Einnahme von Sildenafil, auf eine mögliche Arzneimittel-Interaktion zwischen Sildenafil und den gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva, auf die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder auf die Verschlechterung der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung zurückzuführen ist.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig als Kaliumkanalöffner und als Nitrat wirkt. Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkung mit Sildenafil.

Sildenafil (50 mg) verstärkte die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit im Mittel maximalen Blutalkoholspiegeln von 0.8‰ (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Für die Behandlung von Frauen ist Sildenax nicht indiziert.

Adäquate und kontrollierte Studien an schwangeren oder stillenden Frauen fehlen (siehe auch «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Sildenax reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Sildenafil beruht auf 8691 Patienten, die in 67 placebo-kontrollierten klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungen behandelt wurden. Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen bei den mit Sildenafil behandelten Patienten waren Kopfschmerzen, Flush, Dyspepsie, Sehstörungen, verstopfte Nase, Schwindel und Veränderung des Farbsehens.

Aus der Post-Marketing-Überwachung liegen gesammelte Berichte über unerwünschte Wirkungen für einen geschätzten Zeitraum von >9 Jahren vor. Da es sich hierbei in der Mehrzahl um Spontanmeldungen handelt, können die Häufigkeiten für diese unerwünschten Wirkungen nicht zuverlässig angegeben werden.

Nachfolgend werden alle medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz als mit Placebo beschrieben wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit angeführt. Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000).

Zusätzlich wird die Häufigkeit von medizinisch relevanten unerwünschten Wirkungen, die aus der Post-Marketing-Überwachung berichtet wurden, mit «nicht bekannt» angegeben.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit angegeben.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.0%).

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Hypästhesie.

Selten: Synkope, Schlaganfall.

Nicht bekannt: Transitorische ischämische Attacke, Krampfanfall, rezidivierende Krampfanfälle.

Augen

Häufig: Sehstörungen, Veränderungen des Farbsehens.

Gelegentlich: Bindehautstörungen, Tränenflussstörung.

Sehr Selten: Augenstörungen wie Schmerzen oder ungewöhnliches Empfinden in den Augen, Exophthalmus, Lidödem, Mydriasis, Netzhautblutung Skleren-Verfärbung.

Nicht bekannt: Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen, Gesichtsfeld-Defekte.

Ohr und Innenohr

Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.

Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Hemmern einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.

Herz

Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.

Selten: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt.

Nicht bekannt: Ventrikuläre Arrhythmie, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod.

Gefässe

Häufig: Flush.

Selten: Hypertonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase.

Gelegentlich: Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Dyspepsie.

Selten: Erbrechen, Übelkeit, trockener Mund.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Myalgie.

Reproduktionssystem und Brust

Nicht bekannt: Priapismus, prolongierte Erektion.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Brustschmerzen.

Überdosierung

In Studien erhielten gesunde Probanden Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flush, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Masse proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BE03

Pharmakodynamik/Wirkungsmechanismus

Sildenax stellt eine orale Behandlung der erektilen Dysfunktion dar. Auf natürliche Weise, das heisst bei sexueller Stimulation, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.

Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische Mechanismus schliesst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) in den Corpora cavernosa während der sexuellen Stimulation ein. Das Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur in den Corpora cavernosa, was den Bluteinstrom ermöglicht.

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) im Corpus cavernosum, wo die PDE5 für den Abbau von cGMP verantwortlich ist. Sildenafil wirkt peripher auf die Erektion. Sildenafil übt keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpora-cavernosa-Gewebe aus, es verstärkt jedoch die relaxierende Wirkung von NO auf dieses Gewebe. Wenn es unter sexueller Stimulation zur Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges kommt, wirkt Sildenafil hemmend auf die Phosphodiesterase PDE5 und bewirkt dadurch einen Anstieg des cGMP-Spiegels in den Corpora cavernosa. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Sildenafil den beabsichtigten, günstigen pharmakologischen Effekt entwickeln kann.

In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterase-Isoenzyme. Sildenafil hat für PDE5 eine 10fach höhere Selektivität als für PDE6, die an dem Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Bei den maximalen empfohlenen Dosierungen zeigt sich für PDE5 eine 80fach höhere Selektivität als für PDE1 und eine über 700fach höhere Selektivität als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Sildenafil hat insbesondere eine mehr als 4000fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten, cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Sicherheitspharmakodynamik

Herz-Kreislauf-System

Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck nahm um 9% ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Belastungsstudie an 144 Patienten mit erektiler Dysfunktion und chronisch stabiler Angina pectoris, die regelmässig eine antianginöse Medikation (ausser Nitraten) einnahmen, traten unter Sildenafil im Vergleich zu Placebo keine klinisch relevanten Unterschiede in der Zeit bis zum Auftreten einer zum Abbruch zwingenden Angina auf.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hatte.

Im Mittel betrugen die maximalen Blutdrucksenkungen im Stehen nach oraler Einnahme von 100 mg systolisch 8.3 mmHg, diastolisch 5.3 mmHg. Diese Blutdrucksenkung spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wieder, möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der glatten Gefässmuskulatur.

Visuelle Störungen

Leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) wurden bei einigen Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 h nach Einnahme von 100 mg beobachtet, 2 h nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Der Mechanismus für diese Veränderung des Farbensehens steht vermutlich im Zusammenhang mit der Hemmung von PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung mit 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100 mg Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Spermiogramm

Bei Verabreichung einer oralen Einmaldosis von Sildenafil (100 mg) an gesunden Probanden wurden keine Veränderungen von Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

In zwei klinischen Studien wurde untersucht, innerhalb welches Zeitfensters Sildenafil auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen kann. Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan) bei nüchternen Patienten zeigte, dass eine 60%ige (für den Geschlechtsverkehr nötige) Rigidität des Penis unter Sildenafil im Mittel innerhalb von 25 min (Bereich 12-37 min) erreicht wurde. In einer weiteren RigiScan-Untersuchung konnte Sildenafil noch 4-5 h nach oraler Einnahme auf sexuelle Stimulation eine Erektion auslösen.

In einer Analyse von doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien über 700 (Placebo) resp. 1300 (Sildenafil) Patientenbeobachtungsjahre zeigte sich keine Differenz der Inzidenzrate von Myokardinfarkten oder kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten unter Sildenafil oder Placebo. Die Myokardinfarktrate betrug 0.3 pro 100 Patientenjahre für Männer unter Sildenafil oder Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Sildenafil wird schnell resorbiert. Die maximalen beobachteten Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis 120 min (Mittelwert: 60 min) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41% (Streubreite: 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den empfohlenen Dosisbereich (25 bis 100 mg) zu.

Bei Einnahme von Sildenafil Filmtabletten zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit ist die Absorptionsrate reduziert, die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 min, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist. Insgesamt war die Bioverfügbarkeit (AUC) jedoch nur um 11% reduziert, was klinisch bedeutungslos sein dürfte.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.

Bei gesunden Probanden wurden 90 min nach Applikation von Sildenafil (100 mg Einmaldosis) weniger als 0.0002% (im Mittel 188 ng) der verabreichten Menge im Ejakulat gefunden.

Metabolismus

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz ausmacht, mit ähnlichem Profil der PDE-Selektivität wie jener der Muttersubstanz. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten machen rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte aus. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt.

Elimination

Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3-5 h. Sildenafil wird überwiegend in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Faeces (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40%.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance = 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (100%) und Cmax (88%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC (79%) und Cmax (200%) des N-Desmethyl-Metaboliten signifikant erhöht.

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die präklinische Datenlage ergibt keinen Hinweis auf eine besondere Gefährdung des Menschen. Basis hierfür sind die üblichen Untersuchungen zur Bestimmung der Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität.

In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden nach oraler Sildenafil-Applikation keine teratogenen Effekte, Beeinträchtigung der Fertilität oder unerwünschte Wirkungen auf die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60'179 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Drossapharm AG, 4002 Basel

Stand der Information

Januar 2014

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