Mekinist Filmtabl 0.5 Mg 7 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Trametinib als Trametinibdimethylsulfoxid.

Hilfsstoffe: Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Kolloidales Siliciumdioxid, Titandioxid (E 171), Polyethylenglykol, gelbes Eisenoxid (E 172, bei 0.5 mg Tabletten), Polysorbat 80 und rotes Eisenoxid (E 172, bei 2 mg Tabletten).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 0.5 mg:

Gelbe, modifiziert ovale, bikonvexe Filmtabletten mit «GS»-Prägung auf der einen und «TFC»-Prägung auf der anderen Seite.

Tabletten zu 2 mg:

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit «GS»-Prägung auf der einen und «HMJ»-Prägung auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Trametinib sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte nicht in Patienten angewandt werden, welche ein BRAF Wild-Typ Melanom aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Die Behandlung sollte bis zu Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Dosierung

Erwachsene

Bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beträgt die empfohlene Dosis Trametinib 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Trametinib und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).

Wenn Trametinib und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Trametinib jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Trametinib ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.

Wenn eine Dosis Trametinib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden Zeit ist. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden Zeit ist.

Dosierungsanpassung infolge Toxizität

Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe «Tabelle 1» und «Tabelle 2»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Dosierungsstufe

Dosis von Trametinib

Dosis von Dabrafenib

Startdosis

2 mg QD

150 mg BID

Erste Dosisreduktion

1.5 mg QD

100 mg BID

Zweite Dosisreduktion

1 mg QD

75 mg BID

Dritte Dosisreduktion

keine weitere Dosisreduktion

50 mg BID

Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dosisanpassung für Trametinib unter 1 mg täglich ist nicht empfohlen.

Tabelle 2: Vorgehen bei Dosisanpassung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Schweregrad(CTC-AE)*

Empfohlene Dosisanpassung von Trametinib

Grad 1 oder Grad 2 (zumutbar)

Behandlung fortsetzen und entsprechend der klinischen Indikation überwachen.

Grad 2 (unzumutbar)oder Grad 3

Behandlung unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist; bei der anschliessenden Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um eine Stufe verringern.

Grad 4

Behandlung ganz abbrechen oder unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist und Dosis bei der Wiederaufnahme der Behandlung um eine Stufe verringern.

* Schweregrad der unerwünschten klinischen Ereignisse gemäss den Allgemeinen Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTC-AE]), Version 4.0.

Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Trametinib-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.

Ausnahmen, bei denen nur bei Dabrafenib eine Dosisänderung erforderlich ist:

  • Pyrexie
  • Uveitis

Angaben zur Dosisänderung finden Sie in der vollständigen Arzneimittelinformation von Dabrafenib.

Ausnahmen, bei denen nur bei Trametinib eine Dosisänderung erforderlich ist:

  • Reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
  • Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)

Behandlung von Pyrexie

Bei kombinierter Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib ist die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.

Bei Abklingen der Pyrexie kann die Dabrafenib-Behandlung mit geeigneter Antipyretika-Prophylaxe wie folgt neu begonnen werden:

  • mit derselben Dosisstufe
  • oder Dosis um eine Stufe reduzieren, falls die Pyrexie wieder auftritt und/oder von schweren Symptomen wie Dehydration, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet wird.

LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion

LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.

Bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Trametinib-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Trametinib-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Trametinib dauerhaft abzusetzen.

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie

Falls Patienten unter der Behandlung mit Trametinib über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Trametinib endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Trametinib in Tabelle 2 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Trametinib in Tabelle 2; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Populationspharmakokinetik von Trametinib (siehe «Pharmakokinetik»).

Es liegen keine klinischen Daten zu Trametinib bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher kann nicht bestimmt werden, ob die Anfangsdosis möglicherweise angepasst werden muss.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Ansprechrate auf die Kombination war bei Patienten, die unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor eine Krankheitsprogression gezeigt hatten, deutlich niedriger als bei Patienten ohne eine solche Vorbehandlung. Deshalb sollten bei Patienten, die unter vorausgehender Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor Krankheitsprogression gezeigt hatten, andere Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden, bevor die Kombination verabreicht wird.

Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Dabrafenib finden Sie in der Dabrafenib Fachinformation.

Neue Malignitäten

Bei der Kombination von Trametinib und Dabrafenib können neue Malignitäten, sowohl kutane als auch nicht-kutane, auftreten.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cutaneous Squamous Cell Carcinoma, cuSCC)

Fälle von cuSCC (darunter auch diejenigen, die als Subtyp Keratoakanthom oder gemischtes Keratoakanthom klassifiziert werden) wurden bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, berichtet.

In einer Phase-3-Studie trat cuSCC bei 2% der Patienten auf, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielten, und bei 9% der Patienten, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten. Die mittlere Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens von cuSCC im Kombinationstherapie-Arm betrug 222 Tage (bei einer Zeitspanne von 56 bis 328 Tagen) und 57 Tage (bei einer Zeitspanne von 9 bis 169 Tagen) im Dabrafenib-Monotherapie-Arm.

Vor dem Behandlungsbeginn mit Dabrafenib sollte eine Hautuntersuchung durchgeführt werden, ebenso während der Behandlung mit Dabrafenib alle 2 Monate während der gesamten Therapie. Die Überwachung sollte jeden 2. bis 3. Monat für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib weitergeführt werden oder so lange, bis eine neue Antineoplastikum-Therapie begonnen wird.

Fälle von cuSCC sollten durch dermatologische Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort zu informieren, wenn sich neue Läsionen bilden.

Neues Primärmelanom

In einem Fall wurden in einer Phase-3-Studie bei einem Patienten, der Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielt, neue Primärmelanome gemeldet, die 110 Tage nach Studienbeginn auftraten (<1%). Fälle von neuen Primärmelanomen können durch Exzision behandelt werden, eine Änderung der Behandlung ist nicht erforderlich. Die Überwachung von Hautläsionen sollte in gleicher Weise wie bei cuSCC erfolgen.

Nicht-kutane sekundäre/wiederkehrende Malignität

In-Vitro-Experimente haben eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase Signalwegs in BRAF-Wildtyp-Zellen mit RAS-Mutationen bei einer Exposition gegenüber BRAF-Inhibitoren gezeigt, was zu einem erhöhtem Risiko nicht-kutaner Malignitäten bei mit Dabrafenib behandelten Patienten führen kann. Bei BRAF-Inhibitoren wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignomen festgestellt. Patienten sollten gemäss klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Vor der Fortführung der Behandlung mit Dabrafenib bei Patienten mit nicht-kutaner Malignität mit RAS-Mutation sollten die Vorteile und Risiken in Betracht gezogen werden. Unter der Kombinationstherapie von Trametinib mit Dabrafenibsind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.

Nach dem Absetzen von Dabrafenib sollte die Überwachung nicht-kutaner sekundärer/rezidivierender Malignome mindestens 6 Monate weitergeführt werden, oder so lange, bis eine neue Antineoplastikum-Therapie begonnen wird.

Pyrexie

In den klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib wurde über das Auftreten von Fieber berichtet. Unter der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Etwa ein Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, zeigte drei oder mehr Ereignisse. Pyrexie kann von schwerem Schüttelfrost, Dehydration und Hypotonie begleitet werden, was in manchen Fällen zu akuter Niereninsuffizienz führen kann. Während und nach schweren Pyrexie-Ereignissen sollte das Serum-Kreatinin und die Nierenfunktion überwacht werden. Es wurden schwerwiegende, nicht infektiöse febrile Ereignisse beobachtet. Diese Ereignisse haben in klinischen Studien gut auf Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen sowie auf unterstützende Versorgung angesprochen (inklusive der Verabreichung von nicht-steroidalen und steroidalen Antipyretika).

Zur Behandlung von Pyrexie, siehe Leitlinien zur Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion

Unter Trametinib, in Kombination mit Dabrafenib, wurde eine Senkung der LVEF gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien lag die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten Auftretens von linksventrikulärer Dysfunktion, Herzinsuffizienz und LVEF-Abfall bei Patienten, die mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, zwischen 2 und 5 Monaten. Trametinib sollte bei Patienten mit Erkrankungen, die die linksventrikuläre Funktion einschränken könnten, mit Vorsicht angewendet werden. Die LVEF sollte bei allen Patienten vor Einleitungder Trametinib-Behandlung, einen Monat nach Beginn der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen während der Behandlung beurteilt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

EKG

Trametinib als Monotherapie beeinflusst nicht oder nur geringgradig das QTc-Intervall. Dagegen wird unter Trametinib eine Senkung der Herzfrequenz sowie eine Verlängerung des PR Intervalls beobachtet.

Die Kombination von Trametinib mit Dabrafenib ist nicht in einer gezielten Studie bezüglich QTc Intervall untersucht worden.

Blutungen

Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Drei von 209 Teilnehmern (1%), die in einer Phase-III-Studie Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.

Sehstörungen

Mit Trametinib wurden Erkrankungen im Zusammenhang mit Sehstörungen, insbesondere Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie und Netzhautvenenverschluss (RVO), beobachtet. In den klinischen Studien mit Trametinib wurde über Symptome wie Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe und sonstige Sehstörungen berichtet. Trametinib wird bei Patienten mit anamnestisch bekannter RVO nicht empfohlen.

Zu Beginn und während der Behandlung mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib sollte, falls klinisch erforderlich, eine umfassende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden. Falls Patienten unter der Behandlung mit Trametinib über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wird zu einer prompten ophthalmologischen Abklärung geraten. Wird eine retinale Anomalie festgestellt, sollte die Behandlung mit Trametinib umgehend unterbrochen werden und eine Überweisung an einen Netzhautspezialisten ist in Betracht zu ziehen. Falls eine RPED oder Chorioretinopathie diagnostiziert wird, sollte nach dem Dosismodifikationsschema in Tabelle 2 des Abschnitts «Dosierung/Anwendung» vorgegangen werden. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Trametinib endgültig abgesetzt werden.

Hautausschlag

In klinischen Studien mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib kam es bei ca. 30% der Patienten zu einem Hautausschlag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mehrheitlich waren diese Fälle vom Schweregrad 1 oder 2 und erforderten weder eine Unterbrechung der Behandlung noch eine Dosisreduktion.

Tiefenvenenthrombose (TVT)/Lungenembolie (LE)

TVT und LE können bei Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib auftreten. Wenn Patienten Symptome einer Lungenembolie oder Tiefenvenenthrombose entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Trametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien an Tieren wurden zwar nicht durchgeführt, es konnten jedoch unerwünschte Wirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet werden (siehe «Präklinische Daten»). Trametinib beeinträchtigt möglicherweise die Fertilität beim Menschen.

Interaktionen

Bitte lesen Sie die Fachinformation zu Dabrafenib, um mehr über die Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Dabrafenib zu erfahren.

Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Trametinib

Da Trametinib vorwiegend über die durch hydrolytische Enzyme (z.B. Carboxylesterasen) vermittelte Deacetylierung metaboliert wird, ist es unwahrscheinlich, dass dessen Pharmakokinetik von anderen Wirkstoffen durch metabolische Wechselwirkungen beeinflusst wird. Die Exposition mit Trametinib-Wiederholungsdosen wurde durch die gleichzeitige Gabe eines CYP3A4-Induktors nicht beeinflusst (siehe «Pharmakokinetik»).

Auswirkung von Trametinib auf andere Arzneimittel

Entsprechend in-vitro- und in-vivo-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Wechselwirkung mit CYP-Enzymen oder -Transportern signifikant beeinflusst (siehe «Pharmakokinetik»).

Kombination mit Dabrafenib

Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Trametinib 2 mg einmal täglich und Dabrafenib 150 mg zweimal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Trametinib oder Dabrafenib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 23 bzw. 16%. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Trametinib mit Dabrafenib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12%igen Abnahme der AUC, geschätzt. Zu Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen von Dabrafenib mit anderen Arzneimitteln, siehe Dabrafenib Fachinformation.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Wirkungen von Trametinib auf abbauende Enzyme und Transportermoleküle

Daten aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen legen nahe, dass Trametinib die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinflusst. Nach den Ergebnissen aus In-vitro-Studien ist Trametinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 und CYP3A4. In vitro hat sich Trametinib als Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, als Induktor von CYP3A4 sowie als Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp und BCRP erwiesen. Aufgrund der geringen Dosis und der geringen klinischen systemischen Exposition im Verhältnis zur in-vitro-Potenz von Inhibition bzw. Induktion gilt Trametinib nicht als in-vivo-Inhibitor bzw. -Induktor dieser Enzyme bzw. Transporter. Die wiederholte Verabreichung einer einmaligen täglichen Dosis von 2 mg Trametinib hatte keinen Einfluss auf Cmax und AUC einer Einzeldosis des CYP2C8/CYP3A4-Substrats Dabrafenib.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Trametinib

Daten aus In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Trametinib wahrscheinlich nicht durch andere Arzneimittel beeinflusst wird. Trametinib ist kein Substrat von CYP-Enzymen oder der Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 und MATE1. Trametinib wird über Carboxylesterasen deacetyliert; Arzneimittelwechselwirkungen, bei denen um Esterasen konkurriert wird, sind in der Literatur nicht beschrieben. Trametinib ist ein in-vitro-Substrat des Efflux-Transporters Pgp, eine Beeinflussung durch Inhibition dieses Transporters ist jedoch angesichts der hohen passiven Durchlässigkeit und der hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Trametinib mit dem CYP3A4-Induktor Dabrafenib entsprachen Cmax und AUC von Trametinib nach wiederholter Verabreichung der unter Monotherapie beobachteten Exposition; dies deutet darauf hin, dass ein CYP3A4-Induktor keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition besitzt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten mit Trametinib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach Behandlungsende wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Trametinib mit Dabrafenib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so sollte sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Trametinib in Kombination mit Dabrafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten.

Stillzeit

Zur Ausscheidung von Trametinib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Trametinib als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Trametinib als Monotherapie oder in Kombination in Kombination mit Dabrafenib beendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Trametinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Trametinib dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Profils unerwünschter Wirkungen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Trametinib 2 mg oral und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen und Husten.

Nachstehend in Tabelle 3 sind die auf Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.

Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.

Tabelle 3: Für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen aus zwei randomisierten Phase-III-Kombinationsstudien, MEK115306 und MEK116513

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig

Nasopharyngitis (12%)

Häufig

Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC), einschliesslich SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom, Papillome, z.B. Hautpapillome, seborrhoische Keratose

Gelegentlich

Acrochordon (Fibrome), Neues Primärmelanom

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig

Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit (12%)

Häufig

Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (30%), Schwindel (11%)

Augenkrankheiten

Häufig

Verschwommene Sicht, Sehstörungen

Gelegentlich

Uveitis, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie, periorbitales Ödem

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Bradykardie

Häufig

Verminderte Ejektionsfraktion

Gelegentlich

Linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig

Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%)

Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.

Häufig

Hypotonie, Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Husten (20%)

Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit (35%), Diarrhö (31%), Erbrechen (27%), Verstopfung (13%), Bauchschmerzen (10%)

Häufig

Mundtrockenheit, Stomatitis

Gelegentlich

Pankreatitis

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig

Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (12%)

Häufig

Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Ausschlag (24%), Trockene Haut (10%), Pruritus (10%)

Häufig

akneähnliche Dermatitis, Erythem, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr häufig

Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%)

Häufig

Muskelkrämpfe, Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

Gelegentlich

Rhabdomyolyse

Nierenerkrankungen

Häufig

Nierenversagen

Gelegentlich

Nephritis, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig

Pyrexie (54%), Müdigkeit (33%), Schüttelfrost (31%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (14%)

Häufig

Schleimhautentzündung, grippaler Infekt, Gesichtsödem

QT-Verlängerung

Für Informationen zu QT-Verlängerung siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Überdosierung

Fälle einer Überdosierung von Trametinib von mehr als 4 mg täglich wurden aus den klinischen Studien nicht gemeldet. Im Rahmen klinischer Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg oral einmal täglich und Stossdosen von 10 mg oral einmal täglich über zwei aufeinanderfolgende Tage hinweg untersucht.

Das Vorgehen zur Behandlung einer Überdosierung richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums. Für den Fall einer Überdosierung von Trametinib ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Eine Hämodialyse dürfte aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Trametinib keine Steigerung der Elimination bewirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE25

Wirkungsmechanismus

Trametinib ist ein reversibler, hoch selektiver, allosterischer Hemmer der Aktivierung und Kinaseaktivität von MEK 1 und MEK 2 (MEK= Mitogen-aktivierte, durch extrazelluäre Signale regulierte Kinasen). MEK-Proteine sind kritische Komponenten des durch extrazelluläre Signale regulierten Kinase (ERK)-Wegs. Bei Melanomen und anderen Krebserkrankungen wird dieser Weg häufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, was nachfolgend die MEK aktiviert und das Tumorwachstum anregt. Trametinib hemmt diese Aktivierung der MEK durch BRAF sowie die MEK-Kinaseaktivität. Das Wachstum von BRAF-V600-mutierten Melanomzelllinien wird durch Trametinib gehemmt und in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom konnte eine Antitumor Wirkung gezeigt werden.

Dabrafenib ist ein potenter, selektiver, ATP-kompetitiver Hemmer von BRAF-V600-mutierten Kinasen und Wildtyp-BRAF- und CRAF-Kinasen. Onkogene Mutationen des BRAF-Gens führen zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Wegs und zu einer Stimulierung des Tumorzellenwachstums.

Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten.

Pharmakodynamische Effekte

Trametinib supprimierte die Konzentrationen der phosphorylierten ERK bei BRAF-mutierten Melanom-Zelllinien und in Melanom-Heterotransplantat-Modellen.

Bei Personen mit BRAF- und NRAS-mutiertem Melanom führte die Verabreichung von Trametinib zu dosisabhängigen Veränderungen der Tumor-Biomarker, insbesondere zur Hemmung der phosphorylierten ERK, der Hemmung des Ki67 (einem Marker für die Zellproliferation) sowie zu einem Anstieg des p27 (einem Apoptose-Marker). Die durchschnittlichen Trametinib-Konzentrationen nach wiederholter Verabreichung von 2 mg einmal täglich übersteigen die präklinische Zielkonzentration im 24-Stunden-Dosierungsintervall und sorgen daher für eine anhaltende Inhibierung des MEK-Signalweges.

QT-Verlängerung

Das QT-verlängernde Potenzial von Trametinib als Monotherapie wurde in einer speziell darauf abgestimmten Stand-alone-Studie der Phase I mit 35 Teilnehmern mit soliden Tumoren (wovon 30 Teilnehmer die Studie abgeschlossen hatten) untersucht.

Diese erhielten 3 mg entsprechendes Placebo am Studientag 1 mit darauf folgender, einmal täglicher 2 mg Trametinib-Dosis sowie 2 Tabletten zu je 0.5 mg entsprechendes Placebo an den Studientagen 2 bis 14, gefolgt von einer einzelnen 3 mg Trametinib Dosis am Studientag 15 (supratherapeutic dose).

Diese Studie zeigte keine QTcF-Intervall-verlängernde Wirkung von Trametinib nach wiederholter Gabe von 2 mg Trametinib, inklusive der einmaligen Gabe der supratherapeutic dose von 3 mg am Studientag 15. Die Analyse der Beziehung zwischen der Veränderung des QTcF-Intervalls seit Baseline und den Plasmakonzentrationen von Trametinib und der vorhergesagten Änderung der QTcF-Strecke zeigte, dass kein eindeutiger Bezug des QTcF-Intervalls zu Trametinib-Plasmakonzentrationen vorlag, bei einer geringen Neigung der modellierten Regressionsgerade; Tendenz von 0.0577 msec/ng/ml (95% CI -0.124, 0.239).

Die Kombination von Trametinib mit Dabrafenib ist nicht in einer gezielten Studie bezüglich QTc Intervall untersucht worden.

Klinische Wirksamkeit

Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Trametinib-Dosis (einmal täglich 2 mg) in Kombination mit Dabrafenib (zweimal täglich 150 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Trametinib und Dabrafenib gegenüber Dabrafenib und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.

Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85%); bei den übrigen 15% der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Trametinib und Dabrafenib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95% CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67% vs. 51% (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein neu deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Trametinib und Dabrafenib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95% CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95% CI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95% CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69% gegenüber 53% (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.

Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).

MEK116513 (COMBI-v)

Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Trametinib und Dabrafenib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.

Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (einmal täglich Trametinib 2 mg und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89%). 10% der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1%) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).

Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77% der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.

Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32%) [Kombination; 100 Todesfälle (28%) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.

Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p <0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.

Die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Trametinib 2 mg QD und Dabrafenib 150 mg BID in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.

Pharmakokinetik

Absorption

Trametinib wird oral mit einer medianen Zeit von 1.5 Stunden von der Verabreichung bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration absorbiert. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis in Form einer 2-mg-Tablette beträgt 72% derjenigen nach einer intravenösen (IV) Mikrodosis. Der Anstieg der Exposition (Cmax und AUC) verhielt sich nach wiederholter Verabreichung dosisproportional. Nach Verabreichung von 2 mg täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Konzentration vor Verabreichung 22.2 ng/ml, 370 ng*hr/ml bzw. 12.1 ng/ml, bei niedrigem Spitzen-Tal-Verhältnis (1.8). Die interindividuelle Variabilität war gering (<28%). Nach Verabreichung in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax, AUC(0-τ) und der Trametinib Konzentration vor Verabreichung 22.6 ng/ml, 356 ng*hr/ml bzw. 10.9 ng/ml. Die Verabreichung einer Einzeldosis Trametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC um 70% bzw. 10% gegenüber den Werten bei nüchterner Einnahme (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Trametinib bindet zu 97.4% an humane Plasmaproteine. Trametinib weist nach Verabreichung einer intravenösen Mikrodosis von 5 µg ein Verteilungsvolumen von 1060 l auf.

Metabolismus

In-vitro-Studien zeigten, dass Trametinib vorwiegend per Deacetylierung allein oder mit Monooxygenierung oder in Kombination mit Glucuronidierungs-Biotransformationswegen verstoffwechselt wird. Die Deacetylierung wird durch Carboxylesterasen (d.h. Carboxylesterase 1b/c und 2) vermittelt und kann auch durch andere hydrolytische Enzyme vermittelt werden.

Nach einer Einzeldosis von [14C]-Trametinib stellen ca. 50% der zirkulierenden Radioaktivität den Ausgangswirkstoff dar. Basierend auf der Metabolit-Profilerstellung nach der Wiederholungsdosis von Trametinib bilden ≥75% des arzneimittelbezogenen Materials im Plasma den Ausgangswirkstoff.

Elimination

Trametinib akkumuliert bei wiederholter Verabreichung einer Dosis von 2 mg einmal täglich mit einem durchschnittlichen Akkumulationsverhältnis von 6.0. Die terminale Halbwertszeit liegt nach einer Einzeldosis im Durchschnitt bei 127 Stunden (5.3 Tage). Der Steady State wurde an Tag 15 erreicht. Die Plasma-Clearance nach intravenöser Verabreichung beträgt 3.21 l/h.

Die Gesamtwiederfindung einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Trametinib in einer Lösung ist nach 10-tägiger Probenentnahmephase aufgrund der langen Halbwertszeit gering (<50%). Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung von [14C]-Trametinib; 80% der ausgeschiedenen Radioaktivität wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 19% im Urin. Weniger als 0.1% der ausgeschiedenen Dosis wurde in Form der Muttersubstanz im Urin wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine gezielte Studie zur Prüfung der Pharmakokinetik von Trametinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird gegenwärtig durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde in klinischen Studien anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 64 Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (nach der Klassifizierung des National Cancer Institute) untersucht. Die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Trametinib-Exposition, unterschieden sich bei diesen Patienten nicht signifikant von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daten zu Patienten mit mässiger bis hochgradiger Beeinträchtigung der Leberfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat angesichts der geringen renalen Ausscheidung von Trametinib wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Einfluss auf dessen Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Trametinib wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse an 223 in klinische Studien eingeschlossenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und 35 Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Trametinib-Exposition (<6% in beiden Gruppen). Daten zu Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trametinib.

Kinder

Studien zur Pharmakokinetik von Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Trametinib in Kombination mit Dabrafenib

Bei Hunden, denen vier Wochen lang Trametinib und Dabrafenib in Kombination verabreicht wurden, wurden ähnliche Toxizitätserscheinungen festgestellt wie in präklinischen Studien, die mit den einzelnen Substanzen allein durchgeführt wurden. In Hunden, denen die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib verabreicht wurde, wurden dieselben testikulären Wirkungen, bestehend aus Degeneration und sekundärer Nebenhoden Oligospermie, beobachtet, wie in Hunden, denen entweder Trametinib oder Dabrafenib allein verabreicht wurde. Siehe dazu auch die Fachinformation für Dabrafenib.

Mutagenität/Karzinogenität

Trametinib hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen. Karzinogenitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität/Fertilität

Es liegen für Trametinib keine Daten am Menschen vor. Fertilitätsstudien mit Trametinib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei erwachsenen und jungen Ratten wurden bei ≥0.016 mg/kg/Tag (ca. das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) Veränderungen der Follikelreifung beobachtet, die sich in der Zunahme von zystischen Follikeln und der Abnahme von zystischen Gelbkörpern äusserte.

Ausserdem wurden bei jungen Ratten, die Trametinib erhielten, verminderte Ovarialgewichte, leichte Verzögerungen bei den Anzeichen für die weibliche sexuelle Reifung (Vaginaöffnung und vermehrte Inzidenz vorstehender terminaler Endknospen in der Milchdrüse) und leichte Hypertrophie des Oberflächenepithels des Uterus beobachtet. Alle diese Wirkungen waren nach einem behandlungsfreien Zeitraum reversibel und der Pharmakologie zuzuschreiben. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen wurden jedoch keine Behandlungseffekte auf das männliche Reproduktionsgewebe beobachtet.

Reproduktionstoxizität/Trächtigkeit

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bei Dosen von ≥0.031 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten beobachtet (reduzierte Fetalgewichte). Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen von ≥0.039 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.1-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) maternale Toxizität und eine Toxizität auf die Entwicklung der Föten (reduzierte Fetalgewichte und gehäuftes Auftreten von Ossifizierungsdefekten) beobachtet.

Allgemeine Toxizität

In Studien mit wiederholter Gabe wurden nach Exposition mit Trametinib Effekte vorwiegend an der Haut, im Magen-Darm-Trakt, im hämatologischen System, an Knochen und in der Leber gefunden. Die meisten der Befunde waren nach einem Arzneimittel-freien Erholungszeitraum reversibel. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden nach 8 Wochen bei ≥0.062 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 0.8-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Leberzellnekrose und erhöhte Transaminasenwerte festgestellt.

Bei Mäusen wurden bei ≥0.25 mg/kg/Tag Trametinib (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) über bis zu drei Wochen nach 3 Wochen eine verminderte Herzfrequenz, ein vermindertes Herzgewicht und eine reduzierte linksventrikuläre Funktion ohne kardiale histopathologische Anzeichen festgestellt. Bei Ratten wurden bei Dosen von ≥1 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ca. dem 12-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) Myokardkalzifizierung und ‑nekrose, einhergehend mit erhöhten Serumphosphatkonzentrationen, beobachtet. Bei jungen Ratten wurden bei 0.35 mg/kg/Tag (ca. das 2-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf dem AUC) erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.

Bei adulten Ratten war die Mineralisierung multipler Organe mit erhöhten Phosphor-Serumkonzentrationen assoziiert und eng mit Nekrosen im Herz, der Leber und der Niere sowie Lungenblutungen verbunden, bei einer Exposition vergleichbar der Humanexposition in den klinischen Studien. Bei Ratten wurde eine Hypertrophie der Wachstumsfuge sowie ein erhöhter Knochenstoffwechsel beobachtet, die Hypertrophie der Wachstumsfuge wird jedoch nicht als klinisch relevant für erwachsene Menschen eingeschätzt.

In Ratten und Hunden, denen Trametinib in klinischen oder subklinischen Dosen verabreicht wurde, wurden Knochenmarknekrosen, Lymphatrophien des Thymus und des mit dem Darm assoziierten Lymphgewebes (GALT) sowie lymphatische Nekrosen in den Lymphknoten, der Milz und im Thymus beobachtet, die das Potential für eine Beeinträchtigung der Immunfunktion haben.

Bei juvenilen Ratten wurden bei dem ungefähr zweifachen der klinischen Exposition beim Erwachsenen auf Basis der AUC erhöhte Herzgewichte ohne histopathologische Befunde beobachtet.

Trametinib war in einem in-vitro-Neutralrotaufnahme (Neutral Red Uptake, NRU)-Assay der Mäusefibroblasten 3T3 bei signifikant höheren Konzentrationen als den klinischen Expositionen (IC50 bei 2.92 µg/ml, ≥130-Faches der klinischen Exposition, basierend auf Cmax) phototoxisch, was darauf hinweist, dass ein geringes Phototoxizitätsrisiko für Patienten besteht, die Trametinib anwenden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Im Kühlschrank (2 °C-8 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren. Nach dem Öffnen kann die Flasche 30 Tage lang bei unter 30 °C gelagert werden. Im Originalbehälter fest verschlossen lagern um vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel nicht entfernen oder einnehmen.

Zulassungsnummer

65883 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2016.

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