Imatinib Teva Filmtabl 100 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Imatinibum ut Imatinibi mesilas.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

  • Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
  • Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

Dosierung/Anwendung

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen vorgenommen werden.

Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem grossen Glas Wasser eingenommen werden.

Tagesdosen von 400 mg oder 600 mg sollen von Erwachsenen im Allgemeinen als tägliche Einmaldosis und Tagesdosen von 800 mg aufgeteilt auf 2 Dosen zu 400 mg (morgens und abends) eingenommen werden.

Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt spezielle Patientengruppen zu finden.

Dosierung bei Ph+ CML

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.

In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Imatinib-Teva erforderlich sein.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.

Dosierung bei Ph+ ALL

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.

Dosierung bei aggressiver SM

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.

Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.

Dosierung bei HES

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.

Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib-Teva gezeigt haben.

Dosierung bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.

Dosierung bei DFSP

Die empfohlene Dosierung von Imatinib-Teva bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.

Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Wenn sich mit Imatinib-Teva schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Imatinib-Teva so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.

Dosisanpassung bei schwerer Lebertoxizität

Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib-Teva unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib-Teva mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.

Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie

Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5× 109/l und/oder Thrombozyten <10× 109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib-Teva so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1× 109/l und die Thrombozyten ≥20× 109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.

Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib-Teva bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.

Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib-Teva bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.

HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib-Teva bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib-Teva oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib-Teva oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.

Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Die Behandlung kann als einmal tägliche Dosis verabreicht werden; alternativ kann die tägliche Dosis in zwei Gaben aufgeteilt werden – eine am Morgen und eine am Abend.

Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung mit Imatinib-Teva bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50× 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5× 109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für ein Herzversagen oder einer Vorgeschichte mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollten gründlich überwacht werden. Jeder Patient mit Anzeichen einer Herz- oder Nierenerkrankungen, sollte vorsichtig beurteilt und behandelt werden.

Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Imatinib-Teva die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.

Hepatotoxizität

Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kombination von Imatinib mit Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ ALL wurde reversible und irreversible Hepatotoxizität (Grad 3/4) beobachtet, zum Teil mit tödlichem Ausgang.

Flüssigkeitsretention

Bei etwa 2.5% der Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML wurde nach Einnahme von Imatinib über das Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Oedem, Lungenoedem, Aszites, oberflächliches Oedem) berichtet. Es wird daher das regelmässige Wiegen der Patienten empfohlen. Eine Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht und, soweit erforderlich, sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Insbesondere bei pädiatrischen Patienten kann eine Flüssigkeitsretention ohne erkennbare Oedeme erfolgen.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Gastrointestinale Hämorrhagie

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib-Teva auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib-Teva erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypothyreose

Bei Patienten mit Thyreoidektomie und Substitution mit Levothyroxin wurde unter der Therapie mit Imatinib über klinische Fälle von Hypothyreose berichtet. Bei diesen Patienten sollten die Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte engmaschig überwacht werden.

Labortests

Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib-Teva im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Tumorlyse-Syndrom

Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib -Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)

Fertilität

Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib-Teva hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).

Kinder und Jugendliche

Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Imatinib-Teva sollte bei Patienten mit Ph+ CML routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.

Interaktionen

Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können

Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.

Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib-Teva verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib-Teva mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.

In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2×täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.

Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Imatinib-Teva und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.

In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib-Teva ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib-Teva erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem Imatinib abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.

Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Imatinib-Teva darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib-Teva während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.

Stillzeit

Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind, sollten Frauen, die Imatinib-Teva einnehmen, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen über einen möglichen Einfluss von Imatinib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen vor.

Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib-Teva auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zum allgemeinen Sicherheitsprofil von Imatinib in der klinischen Anwendung liegen mehr als zwölfjährige Erfahrungen vor. Die am häufigsten berichteten UAW (>10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Ödeme, Gewichtszunahme, Übelkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Muskel- und Knochenschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Erschöpfung und Bauchschmerzen. Die Ereignisse waren leichten bis mässigen Schweregrades.

Das Sicherheitsprofil von Imatinib ist zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ Leukämien ähnlich.

Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Ereignisse kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet.

Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)

Selten: Tumorlysesyndrom.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie.

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.

Selten: Pilzinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (11%).

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutropenie.

Gelegentlich: Lymphopenie, Knochenmarkdepression, Thrombozythämie, Eosinophilie, Lymphadenopathie.

Selten: Hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme (14%).

Häufig: Anorexie, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, verstärkter Appetit, verminderter Appetit, Dehydratation, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie.

Selten: Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Beklemmung, verminderte Libido.

Selten: Konfusion.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Benommenheit, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie.Gelegentlich: Zerebrale Blutungen, Synkope, Ischiasbeschwerden, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Migräne, Gedächtnisschwäche, Restless Leg Syndrom, Tremor, zerebrales Oedem.

Selten: Erhöhter intrakranialer Druck, Konvulsionen, optische Neuritis.

Augenleiden

Häufig: Augenlidoedem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis, trockene Augen, verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerz, orbitales Oedem, Sklerablutung, Retinablutung, Blepharitis, Makulaoedem.

Selten: Papillenoedem, Glaukom, Katarakt, Glaskörperblutung.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust.

Funktionsstörungen des Herzens

Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis, häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Lungenoedem, Tachykardie.

Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Erröten, Blutung (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Atmungsorgane

Häufig: Epistaxis, Dyspnoe, Husten.

Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.

Selten: Pleuraschmerz, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen.

Häufig: Geblähter Bauch, Flatulenz, Verstopfung, Magen- und Speiseröhrenreflux, Mundtrockenheit, Gastritis.

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Häufig: Erhöhte Leberenzyme.

Gelegentlich: Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen und Lebernekrose (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).

Funktionsstörungen der Haut

Sehr häufig: Periorbitale Oedeme (32%), Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag (26%).

Häufig: Gesichtsoedem, Pruritus, Erythem, trockene Haut, Alopezie, nächtliches Schwitzen, Lichtempfindlichkeit.

Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.

Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, lichen Planus.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Unbekannt: Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen der Skelettmuskulatur inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%), Knochenschmerz (5%).

Häufig: Anschwellen der Gelenke.

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.

Unbekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Funktionsstörung der Nieren und der ableitenden Harnwege

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Brustvergrösserung, Skrotumoedem, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Schmerzen der Brustwarzen, Störungen der Sexualfunktion.

Sehr selten: Hämorrhagische Corpus Luteum Zyste/hämorrhagische Follikelzyste (Ovar).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Oedeme (56%), Ermüdung (15%).

Häufig: Fieberzustand, Schwäche, generalisierte Oedeme des Unterhautgewebes, Schüttelfrost, Rigor.

Gelegentlich: Brustschmerz, Unpässlichkeit.

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut.

Selten: Erhöhte Werte der Blut-Amylase.

Überdosierung

Die Erfahrung mit höheren als therapeutischen Dosen ist limitiert. Einzelfälle von Imatinib-Überdosierung wurden spontan und in der Literatur berichtet. In der Regel war in diesen Fällen der berichtete Ausgang eine Verbesserung oder Erholung. Bei Überdosierung sollte der Patient beobachtet und angemessen symptomatisch behandelt werden.

Über folgende Ereignisse mit verschiedenen Dosisbereichen wurde berichtet:

Adulte Überdosis:

1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Ausschlag, Erythema, Oedeme, Schwellungen, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. 1800 bis 3200 mg (bis zu 3200 mg täglich über 6 Tage hinweg): Schwäche, Myalgie, erhöhte CPK, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen. 6400 mg (Einzeldosis): Die Literatur berichtet über einen Einzelfall mit Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Pyrexie, Gesichtsschwellung, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Transaminasen.

8 bis 10 g (Einzeldosis): Es wurde über Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen berichtet.

Pädiatrische Überdosis:

Ein 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 400 mg Erbrechen, Diarrhoe, und Anorexie. Ein weiterer 3-jähriger Junge hatte nach einer Einzeldosis von 980 mg eine verminderte Zahl weisser Blutkörperchen und Diarrhoe.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE01

Pharmakodynamik

Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.

Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors KIT und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.

Eine Überproduktion von PDGF und eine konstitutive Aktivierung des PDGFR-Signalweges wurde mit der Pathogenese von DFSP in Verbindung gebracht. Bei HES, MDS/MPD und aggressiver SM assoziiert mit Eosinophilie liegt eine Fusion des Gens für den PDGFR-alpha oder –beta mit einem anderen Fusionspartner vor. Meistens findet man eine Fusion des Gens für PDGFR-alpha mit dem Gen für Kollagen Typ 1 alpha (FIP1L1) vor. Die resultierende FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase ist konstitutiv aktiv.

Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im KIT und/oder PDGF-Rezeptor eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Imatinib inhibiert die Kinasen des KIT und PDGF-Rezeptors.

In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.

Klinische Studien bei Ph+ CML

Erwachsene

Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.

Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.

Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.

In der Analyse der Studie nach 60 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Imatinib 96.6% vs. IFN+Ara-C 56.6%, das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) 88.6% vs. 23.3% und das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 82.1% vs. 11.6%. Das molekulare Ansprechen nach 12 Monaten betrug unter Imatinib 40% vs. 2% unter IFN+Ara-C.

Die jährliche Progressionsrate für Imatinib betrug im 1. Jahr nach Studienbeginn 3.3%, 7.5% im 2. Jahr, 4.8% im 3. Jahr, 1.5% im 4. Jahr und 0.9% im 5. Jahr der Studie.

Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Imatinib- und IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Imatinib -Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Imatinib ihr Wohlbefinden aufrecht erhalten konnten.

Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.

Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.

Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.

Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.

Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.

Klinische Studien bei Ph+ ALL

Erwachsene: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Imatinib als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Imatinib in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).

Resultate bei Patienten mit Ph+ ALL (n = 211), bei welchen Imatinib mit anderen Therapieschemata in unkontrollierten Studien kombiniert wurde, zeigten ein CHR von 93%. Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48%.

Klinische Studien bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie

Es wurden 11 Patienten mit atypischen MDS/MPD mit Eosinophilie mit Imatinib behandelt. Bei 9 Patienten wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht. Bei Patienten mit atypischen myeloproliferativen Erkrankungen ohne PDGF-Rezeptor-Genrearrangements wurde kein adäquates Ansprechen dokumentiert.

Klinische Studien bei aggressiver SM

In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.

Klinische Studien bei HES

Neben 14 Patienten in Studie B2225 sind 162 Patienten in der Literatur dokumentiert. 107 Patienten erreichten ein CHR (61%). Alle 61 Patienten (100%) mit einer Fusion von FIP1L1-PDGFR-alpha Fusion erreichten ein CHR. Im Allgemeinen wurden Dosen von Imatinib 100 bis 400 mg pro Tag verabreicht. Die Dauer der bisher dokumentierten Behandlung reicht von 1 bis 44 Monaten. Bei 10 Patienten mit kardialen Komplikationen (z. B. Löffler Endokarditis) besserten sich diese rasch nach Beginn der Imatinib-Therapie. Verbesserungen wurden auch bei Beteiligung des ZNS, der Lunge, des Gastrointestinaltraktes und der Nierenfunktion beobachtet.

Klinische Studien bei DFSP

Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Imatinib 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Der Variationskoeffizient für die Plasma-AUC von Imatinib liegt nach oraler Gabe zwischen 40-60%. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wird die Absorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax) mit einer geringen Reduktion der AUC (7.4%).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.

Metabolismus

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In populationskinetischen Untersuchungen fanden sich kein Geschlechtsunterschied und eine beim Erwachsenen zu vernachlässigende Gewichtsabhängigkeit.

Pädiatrie

Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Ältere Patienten

In klinischen Studien, in welchen über 20% der Patienten 65 Jahre oder älter waren, wurden keine signifikanten, altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.

Niereninsuffizienz

Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion haben Patienten mit milder bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine höhere Plasmaexposition. Die Erhöhung beträgt in etwa das 1.5- bis 2-fache. Dies wird mit einer 1.5-fachen Erhöhung des sauren alpha-Glykoproteins erklärt.

Leberinsuffizienz

In einer Studie mit Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz erhöhte sich die durchschnittliche Exposition von Imatinib (Dosis-normalisierte AUC) verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion nicht. Die Leberfunktion wurde nicht nach Child Pugh, sondern wie folgt eingeteilt:

Mild: Totales Bilirubin >1-1.5 IULN; SGOT normal oder <3 IULN.

Mittelschwer: Totales Bilirubin >1.5-3.0 IULN; SGOT beliebig.

Schwer: Totales Bilirubin >3-10 IULN; SGOT beliebig.

Präklinische Daten

Unter chronischer Imatinib-Behandlung trat bei Ratten eine erhöhte Rate opportunistischer Infektionen auf, bei Affen zeigte sich eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität beobachtete nicht-neoplastische Läsionen betrafen kardiovaskuläres System, Niere, Pankreas, endokrine Organe und Zähne. Die wichtigsten Veränderungen beinhalteten chronisch progressive Nephropathie (in weiblichen Tieren), kardiale Hypertrophie und Dilatation, welche vereinzelt zu einer Herzinsuffizienz führten.

Mutagenität

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.

Reproduktionstoxizität

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.

Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von 45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die F1-Generation.

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.

Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.

Kanzerogenität

In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosem Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.

Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 25 °C aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

65155 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2015.

Version: 3.3

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