Praluent Inj Loes 150 Mg/ml Fertigpen 2 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alirocumab*.

Hilfsstoffe: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

* Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (Isotyp IgG1), der an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. Alirocumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Suspensionskultur von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Praluent 75 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.

Praluent 150 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.

Praluent 75 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.

Praluent 150 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, welche eine zusätzliche Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.

Die Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bislang noch nicht nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg. Diese Dosis kann bis auf die Maximaldosis von 150 mg erhöht werden, wenn die LDL-C-Senkung nicht ausreichend ist. Der LDL-C-Spiegel kann 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht und die Dosis von Praluent entsprechend angepasst werden. Praluent wird einmal alle zwei Wochen subkutan injiziert.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die vergessene Injektion so bald wie möglich verabreicht werden und danach die Behandlung zwei Wochen nach dem Tag, an dem die Dosis vergessen wurde, fortsetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Körpergewicht

Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Praluent wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert.

Es wird empfohlen, die Einstichstelle bei jeder Injektion zu wechseln.

Praluent sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschläge, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.

Praluent darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelle angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels

Die Lösung sollte klar, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte die Lösung nicht verwendet werden.

Nach entsprechender Instruktion in die richtige subkutane Injektionstechnik durch medizinisches Fachpersonal kann Praluent vom Patienten selbst oder von einer Pflege- oder Betreuungsperson injiziert werden.

Lassen Sie Praluent vor jeder Anwendung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach Erreichen der Raumtemperatur soll Praluent so bald wie möglich angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

Für die Kontraindikationen der gleichzeitig verabreichten Statine oder anderen lipidmodifizierenden Therapien sollte die jeweils geltende Fachinformation des entsprechenden Produkts berücksichtigt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Wirkung von Alirocumab auf andere Arzneimittel

Da es sich bei Alirocumab um ein biologisches Arzneimittel handelt, werden keine pharmakokinetischen Effekte auf andere Arzneimittel erwartet. In klinischen Studien, in denen Alirocumab zusammen mit Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht wurde, wurden bei wiederholter Anwendung von Alirocumab keine wesentlichen Veränderungen der Statinkonzentrationen beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme (hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C9) und die Transportproteine wie P-gp und OATP von Alirocumab nicht beeinflusst wurden.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Alirocumab

Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Da eine Komponente der Clearance von Alirocumab zielvermittelt ist, könnte eine Erhöhung von PCSK9 zu einer verringerten Exposition gegenüber Alirocumab führen. Dieser Effekt hat jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit, wenn Alirocumab alle zwei Wochen verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.

Wird Praluent Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter gleichzeitig mit einem Statin oder einem anderen lipidmodifizierenden Arzneimittel (z.B. Ezetimib) verabreicht, sollte der Abschnitt «Schwangerschaft» in der Fachinformation der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.

Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin

Statine sollten bei Schwangeren nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alirocumab in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, kann bei Neugeborenen und gestillten Säuglingen ein Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit Praluent zu unterbrechen ist, resp. keine Behandlung mit Praluent einzuleiten ist. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter abzuwägen.

Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin

Statine sollten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen sowie die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Werkzeugen können aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipidämie als vergleichbar. Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:

Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in kontrollierten Studien behandelten Patienten

Systemorganklasse

Häufig (≥1/100, <1/10)

Selten (≥1/10'000, <1/1'000)

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Symptome im Bereich der oberen Atemwegea

Rhinopharyngitis

Bronchitis

Sinusitis

Husten

Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort

Reaktionen an der Injektionsstelleb

Durch den Eingriff bedingte Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen

Kontusionen

Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen

Myalgie

Muskelkrämpfe

Muskuloskelettale Schmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Urtikaria,

nummuläres Ekzem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Durchfall

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Harnwegsinfektionen

a Einschliesslich Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen.

b Einschliesslich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Empfindlichkeit.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe).

Allgemeine allergische Reaktionen

Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummeruläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

LDL-C-Werte <0,65 mmol/l

In kontrollierten Studien hatten 796 von 3'340 (23,8%) mit Praluent behandelten Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3'340 (8,6%) mit Praluent behandelten Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten. Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.

Immunogenität/Anti-Drug-Antikörper (ADA)

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In Phase-III-Studien zeigten 4,8% der mit Alirocumab behandelten Patienten eine therapiebedingte ADA-Reaktion, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe (Placebo oder Ezetimib). Die Mehrzahl der Patienten zeigte vorübergehende ADA-Reaktionen mit niedrigen Titern und ohne neutralisierende Aktivität. Patienten mit positivem ADA-Status zeigten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten keinen Unterschied hinsichtlich Alirocumab-Exposition, Wirksamkeit oder Sicherheit, mit Ausnahme eines höheren Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle. Nur 1,2% der Patienten wiesen neutralisierende Antikörper (NAb) auf, alle in der Alirocumab-Gruppe. Die meisten dieser Patienten hatten nur eine einzige positive NAb-Probe. Nur 10 Patienten (0,3%) hatten zwei oder mehr NAb-positive Proben. Die Daten lassen nicht auf eine Korrelation zwischen der Anwesenheit neutralisierender Antikörper und der Sicherheit oder Wirksamkeit hinsichtlich der LDL-C-Senkung schliessen.

Daten zur Immunogenität sind weitgehend abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie anderen Faktoren. Darüber hinaus kann das in einem Test beobachtete Auftreten positiver Antikörper von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Alirocumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.

Neurokognitive Ereignisse

Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.

Veränderung der Leberenzymwerte

Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Alirocumab und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.

Überdosierung

Bislang wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10A

Wirkmechanismus:

Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDLR) auf der Oberfläche von Hepatozyten, um den LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDL beseitigt. Dadurch führt die Senkung der Anzahl von LDLR durch PCSK9 zu höheren LDL-C-Spiegeln im Blut. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl der zur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-C-Spiegel.

Pharmakodynamik

Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in in-vitro-Versuchen wie auch in in-vivo-Modellsystemen die Aktivität von PCSK9 hemmt. In zahlreichen Studien am Tier und am Menschen wurde die zentrale Rolle belegt, die hohe LDL-C-Werte bei der Auslösung und beim Fortschreiten von Atherosklerose spielen.

Klinische Wirksamkeit

Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes bzw. sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KV-Risiko) auf.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)

Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3'499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, sondern litten unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.

Drei Studien wurden mit einer Anfangsdosis von 75 mg alle 2 Wochen und einer Auftitration in Woche 12 auf 150 mg alle 2 Wochen bei Patienten, die ihre vordefinierten LDL-C-Zielwerte in Woche 8 nicht erreichten, durchgeführt. Die meisten Patienten (57% bis 83%) benötigten nach 12 Wochen Behandlung keine Auftitration. Zwei Studien wurden ausschliesslich mit einer Dosis von 150 mg alle 2 Wochen durchgeführt.

Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1'553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.

Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 8% bei den Praluent- und 8% bei den Placebo-Patienten.

In Woche 24 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -58% (0,95% KI: -61%, -56%; p-Wert: <0,0001).

Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2.

Tabelle 2 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in Woche 24 der Studie 1b (ITT-Population)

Behandlungsgruppe

LDL-C

Total-C

Non-HDL-C

Apo B

Woche 24 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)

Placebo1011
Praluent (150 mg)-58-36-49-50
Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI):-58(-61, -56)-36(-37, -34)-50(-52, -47)-51(-53, -48)

a Differenz = Praluent minus Placebo

b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.

Studie 2 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder Praluent (209 Patienten) oder Placebo (107 Patienten) erhielten. Die Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich.

Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne: 39–87 Jahre), 34% waren Frauen, 82% kaukasischer Herkunft, 16% afrikanischer Herkunft und 11% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 84% unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 2,64 mmol/l.

Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 11% bei den Praluent- und 12% bei den Placebo-Patienten.

In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45% unter Praluent gegenüber 1% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -46% (95% KI: -53%, -39%).

In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -44% unter Praluent gegenüber -2% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -43% (95% KI: -50%, -35%; p-Wert: <0,0001). Bei 32 der 191 Patienten (17%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.

Klinische Wirksamkeit bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die Studien 3 und 4 waren multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudien, in denen alle Patienten randomisiert Praluent (490 Patienten) oder Placebo (245 Patienten) erhielten. Die Studien waren hinsichtlich des Versuchsprotokolls und der Auswahlkriterien vergleichbar. Alle Patienten litten unter HeFH, nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und bei allen Patienten war eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre (Spanne: 20–87 Jahre), 45% waren Frauen, 94% kaukasischer Herkunft, 1% afrikanischer Herkunft und 3% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 45% der HeFH-Patienten auch eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung auf. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,65 mmol/l.

In beiden Studien zusammen betrug der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, 6% bei den Praluent- und 4% bei den Placebo-Patienten.

In Woche 12 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Gruppe, die Praluent 75 mg alle 2 Wochen erhielt, und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -48% (0,95% KI: -52%, -44%).

In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die mittlere therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Änderung des LDL-C-Werts -54% (0,95% KI: -59%, -50%; p-Wert: <0,0001). Bei 196 der 469 Patienten (42%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.

Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 3.

Tabelle 3 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in den Wochen 12 und 24 bei Patienten mit HeFH (Studien 3 und 4 gruppiert)b (ITT-Population)

Behandlungsgruppe

LDL-C

Total-C

Non-HDL-C

Apo B

Woche 12 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)

Placebo

5

4

5

2

Praluent 75 mg

-43

-27

-38

-34

Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI)

-48(-52, -44)

-31(-34, -28)

-42(-46, -39)

-36(-39, -33)

Woche 24 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)

Placebo

7

5

7

2

Praluent (75 mg, auftitriert auf 150 mgc)

-47

-30

-42

-40

Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI)

-54(-59, -50)

-36(-39, -33)

-49(-53, -45)

-42(-45, -39)

a Differenz = Praluent minus Placebo

b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.

c Bei 196 (42%) der 469 Patienten, die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.

Studie 5 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (72 Patienten) oder Placebo (35 Patienten) erhielten. Die Patienten litten unter HeFH und ihr LDL-C-Ausgangswert lag trotz der Einnahme eines Statins in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien über 4,14 mmol/l. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (Spanne: 18–80 Jahre), 47% waren Frauen, 88% kaukasischer Herkunft, 2% afrikanischer Herkunft und 6% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 50% unter einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 5,13 mmol/l.

Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 10% bei den Praluent- und 0% bei den Placebo-Patienten.

In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -43% unter Praluent gegenüber ‑7% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-‑C-Werts lag bei -36% (95% KI: -49%, -24%; p-Wert: <0,0001).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.

Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach zwei bis fünf Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.

Distribution

Nach intravenöser Applikation betrug das Verteilungsvolumen etwa 0,04 bis 0,05 l/kg, was darauf hinweist, dass Alirocumab hauptsächlich im Blutkreislauf verteilt wird.

Biotransformation

Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Alirocumab ein Protein ist. Erwartungsgemäss wird Alirocumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut.

Elimination

Es wurden zwei Eliminationsphasen für Alirocumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Elimination überwiegend durch sättigbare Bindung an das Zielmolekül (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Elimination von Alirocumab weitgehend über einen nicht sättigbaren proteolytischen Abbau erfolgt.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab im Steady State bei Patienten, die Alirocumab als Monotherapie in subkutanen Dosen von 75 mg alle 2 Wochen oder 150 mg alle 2 Wochen erhielten, 17 bis 20 Tage. Bei Gabe in Kombination mit einem Statin betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab 12 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei einer Verdoppelung der Dosis von 75 mg auf 150 mg alle 2 Wochen wurde mit einem 2,1- bis 2,7-fachen Anstieg der Gesamtkonzentrationen von Alirocumab ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.

Geschlecht

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition bei japanischen und weissen Probanden.

Körpergewicht

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakodynamische Wirkung von Alirocumab, nämlich die Senkung von LDL-C, ist indirekt und wird durch die Bindung an PCSK9 vermittelt. Eine konzentrationsabhängige Reduktion von freiem PCSK9 und LDL-C wird beobachtet, bis eine Zielsättigung erreicht ist. Nach Sättigung der PCSK9-Bindung führt eine weitere Erhöhung der Alirocumab-Konzentrationen zu keiner weiteren LDL-C-Reduktion. Es wird jedoch eine verlängerte Dauer der LDL-C-senkenden Wirkung beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den Beurteilungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Studien hinsichtlich Karzinogenität, Mutagenizität und Genotoxizität durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuteten darauf hin, dass Alirocumab, wie andere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke überwindet.

Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (zum Beispiel Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingte abnormale anatomische, pathologische oder histopathologische Befunde in reproduktiven Geweben.

Die Nachkommen der Affen, die während der gesamten Trächtigkeit einmal wöchentlich hohe Dosen von Alirocumab erhielten, zeigten eine schwächere sekundäre Immunantwort nach Antigenprovokation als die Nachkommen der Kontrolltiere. Bei den Nachkommen gab es keine anderen Hinweise auf eine Störung des Immunsystems.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Praluent darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Spritze oder den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht hoher Hitze aussetzen.

Nicht länger als 24 Stunden ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen unterhalb von 25 °C aufbewahren.

Zulassungsnummer

65661, 65882 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2016.

Verwendung dieser Informationen

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