Zerbaxa Trockensub 1.5 G Durchstf 10 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Citronensäure (wasserfrei), L-Arginin, Stickstoff.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche Zerbaxa 1,5 g (ceftolozanum 1 g/tazobactamum 0,5 g), Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, enthält 1 g ceftolozanum und 0,5 g tazobactamum.

(Nach Rekonstitution mit 10 ml Verdünnungsmittel beträgt das Endvolumen ca. 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:

  • Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI), in Kombination mit Metronidazol
  • Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere diejenigen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen. Es wird empfohlen, dass die Diagnose und der Therapiebeginn mit Zerbaxa im Spital unter Supervision eines Spezialisten erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zerbaxa ist zur intravenösen Infusion bestimmt.

Das für Zerbaxa empfohlene Dosierungsschema ist in der nachfolgenden Tabelle je nach Art der Infektion angegeben (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min

Art der InfektionDosis(Ceftolozan/Tazobactam)HäufigkeitInfusions­dauerBehandlungs­dauer
Komplizierte intraabdominelle Infektion1 g/0,5 gAlle 8 Stunden1 Stunde4-14 Tage
Komplizierte Harnwegsinfektion, einschliesslich Pyelonephritis1 g/0,5 gAlle 8 Stunden1 Stunde7 Tage

Die übliche Behandlungsdauer für diese Indikationen liegt bei 4 bis 14 Tagen (siehe Tabelle 1). Sie hängt jedoch von der Schwere und dem Ort der Infektion ab sowie dem/der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf des Patienten.

Rekonstitution des sterilen Pulvers: siehe «Sonstige Hinweise».

Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für 1 g/0,5 g Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.

Dosierungsanpassung

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Kombination Ceftolozan/Tazobactam wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden.

Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 2 angegeben, angepasst werden.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Tabelle 2: Dosierung von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Geschätzte CrCL (ml/min)*Empfohlene Dosierung für Zerbaxa(Ceftolozan/Tazobactam)**
>50Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
30 bis 50500 mg/250 mg alle 8 Stunden intravenös
15 bis 29250 mg/125 mg alle 8 Stunden intravenös
Terminale Niereninsuffizienz, HämodialysepatientenEine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg, gefolgt nach 8 Stunden von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg, die alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode verabreicht wird (an den Hämodialysetagen muss die Dosis so früh wie möglich nach Durchführung der Dialyse verabreicht werden).

* CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt

** Alle intravenös angewendeten Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht. Diese Empfehlungen gelten für beide Indikationen.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zerbaxa bei Patienten im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Eine Behandlung mit Zerbaxa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Zerbaxa ist kontraindiziert bei Patienten mit:

  • einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
  • einer Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika der Cephalosporin-Klasse
  • einer schweren Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicilline oder Carbapeneme)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich.

Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertreter der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe

Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.

Unempfindliche Organismen

Wie bei anderen Antibiotika auch kann die Anwendung von Zerbaxa zu einer Proliferation von unempfindlichen Mikroorganismen, darunter Pilzen, führen. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sollte eine angemessene Therapie begonnen werden.

Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potentielles Risiko einer hämolytischen Anämie

Cephalosporine haben als Wirkstoffklasse eine Tendenz, sich an der Membranoberfläche roter Blutkörperchen anzusammeln und mit den gegen sie gerichteten Antikörpern zu reagieren. Daraus resultiert ein positiver Coombs-Test und in sehr seltenen Fällen eine hämolytische Anämie.

Serologische Tests zur Kreuzverträglichkeit (Cross-Match) können beeinflusst werden.

In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 2 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte.

Einschränkungen klinischer Daten

Die Erfahrung mit schwer immunsupprimierten Patienten, Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, und Patienten, die eine schwere Neutropenie aufweisen, ist beschränkt, da diese Populationen von den Phase 3 Studien ausgeschlossen wurden.

Patienten mit Prostatitis oder refraktärer Harnwegsinfektion, die eine antibiotische Langzeitbehandlung (>7 Tage) benötigten, wurden von den Phase 3 Studien ausgeschlossen.

In einer Studie bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war die häufigste Diagnose eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess (420/970 [43,3%] Patienten), von denen 137/420 (32,6%) zu Studienbeginn eine diffuse Peritonitis hatten. Ca. 82% aller Patienten in der Studie hatten einen APACHE-II-Score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 und 2,3% hatten initial eine Bakteriämie. Bei den klinisch evaluierbaren (CE) Patienten lagen die klinischen Heilungsraten für Ceftolozan/Tazobactam bei 293 Patienten im Alter unter 65 Jahren bei 95,9% und bei 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber bei 87,8%.

Es liegen nur wenige klinische Daten für Patienten mit nosokomialen Infektionen vor, insbesondere für komplizierte Harnwegsinfektionen. In den klinischen Phase 3 Studien präsentierten sich in der Indikation komplizierte intraabdominelle Infektionen 58/375 Patienten in der Zerbaxa-Gruppe mit einer nosokomialen Infektion und in der Indikation komplizierte Harnwegsinfektionen 15/340.

Mortalität

In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.

Niereninsuffizienz

Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt «Dosierungsanpassung»).

In einer Subgruppen-Analyse einer Phase 3 Studie zu cIAI waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis ≤50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL >50 ml/min. Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.

Tabelle 3: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)

Nierenfunktion zu Beginn der BehandlungZerbaxa plus Metronidazoln/N (%)Meropenemn/N (%)
Normal/leichte Insuffizienz (CrCL ≥50 ml/min)312/366 (85,2)355/404 (87,9)
Mässige Insuffizienz (CrCL 30 bis ≤50 ml/min)11/23 (47,8)9/13 (69,2)

Interaktionen

OAT1- und OAT3-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid bewirkt keinen Anstieg der Tazobactam-Plasmakonzentrationen. Jedoch können Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z.B. Probenecid), die Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen. Es ist keine andere signifikante Arzneimittelinteraktion mit Implikation von Membrantransportern zu erwarten.

Weitere vermutete Interaktionen

Aufgrund von In-vitro- und In-vivo-Studien sollten keine signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen der Kombination Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Die Studien bei Mäusen und/oder Ratten zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität, selbst nicht bei maternotoxischen Dosen. Tazobactam ist plazentagängig.

Die Studien bei Mäusen und Ratten zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.

Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig, d.h. wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das Risiko informiert werden, dem der Fetus ausgesetzt werden könnte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Stillende Frauen dürfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die eventuellen Risiken für die Frau und das Kind übersteigt.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und das Paarungsverhalten gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.

In Anbetracht der berichteten unerwünschten Wirkungen (wie Schwindelgefühle) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen während der Behandlung eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% für jede Indikation) bei Patienten unter Zerbaxa waren Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Fieber.

Tabelle der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben

Bevorzugte BezeichnungKomplizierte intraabdominelle InfektionenKomplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Zerbaxaa(N = 482)Meropenem(N = 497)Zerbaxaa(N = 533)Levofloxacin(N = 535)
Übelkeit38 (7,9)29 (5,8)15 (2,8)9 (1,7)
Kopfschmerzen12 (2,5)9 (1,8)31 (5,8)26 (4,9)
Diarrhoe30 (6,2)25 (5)10 (1,9)23 (4,3)
Fieber27 (5,6)20 (4)9 (1,7)5 (0,9)
Obstipation9 (1,9)6 (1,2)21 (3,9)17 (3,2)
Schlaflosigkeit17 (3,5)11 (2,2)7 (1,3)14 (2,6)
Erbrechen16 (3,3)20 (4)6 (1,1)6 (1,1)
Hypokaliämie16 (3,3)10 (2)4 (0,8)2 (0,4)
ALAT erhöht7 (1,5)5 (1)9 (1,7)5 (0,9)
ASAT erhöht5 (1)3 (0,6)9 (1,7)5 (0,9)
Anämie7 (1,5)5 (1)2 (0,4)5 (0,9)
Thrombozytose9 (1,9)5 (1)2 (0,4)2 (0,4)
Bauchschmerzen6 (1,2)2 (0,4)4 (0,8)2 (0,4)
Angst9 (1,9)7 (1,4)1 (0,2)4 (0,7)
Schwindelgefühl4 (0,8)5 (1)6 (1,1)1 (0,2)
Hypotonie8 (1,7)4 (0,8)2 (0,4)1 (0,2)
Vorhofflimmern6 (1,2)3 (0,6)1 (0,2)0
Ausschlag8 (1,7)7 (1,4)5 (0,9)2 (0,4)

a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.

Todesfälle

In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen.

Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Beginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.

Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen

Über folgende unerwünschte Wirkungen wurde bei weniger als 1% der mit Zerbaxa behandelten Patienten berichtet:

Herzerkrankungen: Tachykardie, Angina pectoris.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Ileus, Gastritis, aufgetriebenes Abdomen, Dyspepsie, Flatulenz, paralytischer Ileus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Reaktion an der Infusionsstelle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: oropharyngeale Candidiasis, Pilzinfektion der Harnwege.

Untersuchungen: Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Serum erhöht, positiver Coombs-Test.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie.

Erkrankungen des Nervensystems: ischämischer Schlaganfall.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Niereninsuffizienz, Nierenversagen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Urtikaria.

Gefässerkrankungen: Venenthrombose.

Überdosierung

Bisher wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet.

Die höchste in klinischen Studien erhaltene Einzeldosis Zerbaxa beträgt 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam.

Im Falle einer Überdosierung muss Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Es liegen jedoch keine Informationen zum Einsatz von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vor. Durch Dialyse wurden ungefähr 66% von Ceftolozan, 56% von Tazobactam sowie 51% des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DI54

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme.

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Zerbaxa ist ein Antibiotikum, das aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor besteht.

Ceftolozan gehört zu den Antibiotika der Cephalosporin-Klasse. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Ceftolozan besitzt eine hohe Affinität für die PBP von Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (CI50 0,07 mg/l), PBP1c (CI50 0,64 mg/l), PBP2 (CI50 1,36 mg/l), PBP3 (CI50 0,02 mg/l) und PBP4 (CI50 0,29 mg/l)] sowie für das PBP3 von Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).

Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam. Es ist ein irreversibler Inhibitor der Beta-Lactamasen der Klasse A mit breitem und erweitertem Spektrum, welche am häufigsten verantwortlich für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen sind. Tazobactam erweitert das antimikrobielle Spektrum von Ceftolozan, indem es Beta-Lactamase produzierende Bakterien mit einschliesst.

Zerbaxa ist stabil gegenüber häufigen Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien, einschliesslich der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen (TEM-1, TEM-2, SHV-1), von Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), von chromosomalem ampC von Pseudomonas, von Oxacillinasen (OXA-2, OXA-5, OXA-23), des Verlusts des Aussenmembran-Porins (OprD)) und Hochregulierung von Effluxpumpen (MexXY, MexAB). Diese Resistenzmechanismen können die Aktivität von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien, einschliesslich Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae reduzieren.

Resistenzmechanismen

Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Lactamen können die Produktion von Beta-Lactamasen, die Veränderung der PBP durch Akquisition eines Gens oder die Veränderung des Ziels, die Hochregulierung von Effluxpumpen und der Verlust des Aussenmembran-Porins umfassen.

Die klinischen Isolate können mehrere Beta-Lactamasen produzieren, verschiedene Niveaus von Beta-Lactamasen exprimieren oder Veränderungen der Aminosäuresequenzen und andere bisher noch nicht identifizierte Resistenzmechanismen aufweisen.

Zerbaxa ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Serin-Carbapenemasen (K. pneumoniae-Carbapenemasen) und Metallo-Beta-Lactamasen produzieren.

Isolate, die gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, können gegenüber Zerbaxa empfindlich sein, auch wenn es eine Kreuzresistenz geben kann.

Breakpoints für Empfindlichkeitstests:

Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat folgende Breakpoints für die minimale Hemmkonzentration festgelegt:

Minimale Hemmkonzentrationen (mg/l)
ErregerEmpfindlichResistent
Enterobacteriaceae≤1>1
P. aeruginosa≤4>4

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen.

Verhältnis(se) Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in den Phase 2 Studien durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlene Dosis von Zerbaxa.

Kardiale Elektrophysiologie

Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden eine einzige therapeutische Dosis (1 g/0,5 g) und eine Dosis oberhalb der therapeutischen Dosis (3,0 g/1,5 g) von Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt. Zerbaxa beeinflusst demzufolge die kardiale Repolarisation nicht.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte spezifische Erreger

Die klinische Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in-vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Gram-negative Bakterien

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive Bakterien

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Gram-negative Anaerobier

Bacteroides fragilis

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis

Gram-negative Bakterien

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Erreger

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schliessen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen.

Gram-negative Bakterien

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Pantoea agglomerans

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Serratia liquefacians

Serratia marcescens

Gram-positive Aerobier

Streptococcus agalactiae

Streptococcus intermedius

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae

Anaerobe Mikroorganismen

Fusobacterium spp

Prevotella spp

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die folgenden Spezies nicht gegen die Kombination Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Daten aus klinischen Studien

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 979 hospitalisierte Erwachsene mit cIAI randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden) in Kombination mit Metronidazol (500 mg intravenös alle 8 Stunden) mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Behandlungstage verglichen wurde. Die komplizierten intraabdominellen Infektionen umfassten Appendizitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magen-/Duodenalperforation, intestinale Perforation und andere Ursachen für intraabdominelle Abszesse und Peritonitis. Die Mehrzahl der Patienten (75%) wurde in Osteuropa aufgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständige Genesung oder signifikante Besserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.

Die CE Population umfasste 774 Patienten; das mediane Alter lag bei 49 Jahren und 58,7% der Patienten waren Männer. Die häufigste Diagnose, die bei 47,7% der Patienten gestellt wurde, war eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess. Eine diffuse Peritonitis lag bei Studieneinschluss bei 35,9% der Patienten vor.

Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 6 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.

Tabelle 5: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

AnalyseCeftolozan/Tazobactam + Metronidazoln/N (%)Meropenemn/N (%)Differenz Prozentpunktea(99%- KI)
CE Populationb353/375 (94,1)375/399 (94,0)0,0 (-4,16; 4,30)
ITT Populationc399/476 (83,8)424/494 (85,8)-2,2 (-7,95; 3,44)

CE=klinisch evaluierbar; KI=Konfidenzintervall; ITT=Intention to Treat; N=Zahl der Patienten in der spezifizierten Population; n=Zahl der Patienten in der spezifischen Kategorie.

a Das 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.

b Unter Anwendung eines data-as-observed Approaches.

c Unter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.

Die klinischen Heilungsraten lagen in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit Infektionen des Kolons und bei älteren Patienten (>65 Jahre) unter denjenigen der allgemeinen Population. Die klinischen Heilungsraten in der CE Population bei Patienten mit Infektionen des Kolons lagen bei 84,2% (32/38) für den Arm Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol bzw. 87,5% (42/48) für den Meropenem Arm. Die klinischen Heilungsraten bei den Patienten >65 Jahren betrug für die Kombination Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol 87,8% (72/82) und für Meropenem 93,3% (70/75).

Tabelle 6: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)

Erreger nach OrganismengruppeZerbaxa plus Metronidazoln/N (%)Meropenemn/N (%)

Gram-negative Aerobier

Escherichia coli197/208 (94,7)216/231 (93,5)
Klebsiella pneumoniae28/30 (93,3)22/25 (88,0)
Pseudomonas aeruginosa26/26 (100)27/29 (93,1)
Enterobacter cloacae19/22 (86,4)22/22 (100)
Klebsiella oxytoca12/12 (100)21/22 (95,5)
Proteus mirabilis10/11 (90,9)9/10 (90,0)

Gram-positive Anaerobier

Streptococcus anginosus25/30 (83,3)23/23 (100)
Streptococcus constellatus17/18 (94,4)20/23 (87,0)
Streptococcus salivarius9/10 (90,0)8/8 (100)

Gram-negative Anaerobier

Bacteroides fragilis39/41 (95,1)56/57 (98,2)

In einer Subgruppe von E.-coli- und K.-pneumoniae-Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cIAI entsprach, wurden mit Genotypisierungstests in 53 von 601 Fällen (9%) bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.

Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis

Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Einschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Einschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.

Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Einschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.

Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 7). Tabelle 8 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Einschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).

Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Einschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Einschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 7). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 7).

Tabelle 7: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

Analysierte PopulationZerbaxaan/N (%)Levofloxacinbn/N (%)Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
ME288/340 (84,7)266/353 (75,4)9,4 (1,54; 17,12)
mMITT313/398 (78,6)281/402 (69,9)8,7 (0,77; 16,57)

Nach Resistenz bei Studieneinschluss (ME)

Levofloxacin-resistente(r) Erreger bei Studieneinschluss58/89 (65,2)42/99 (42,4)
Levofloxacin-empfindliche(r) Erreger bei Studieneinschluss216/232 (93,1)201/228 (88,2)

Nach Ort des Auftretens (ME)

Nosokomial11/15 (73,3)10/15 (66,7)
Ambulant erworben277/325 (85,2)256/338 (75,7)

a Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden

b 750 mg intravenös einmal täglich

c Das 99%-Konfidenzintervall basierte auf der stratifizierten Newcombe-Methode.

Tabelle 8: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Einschluss definiert wurden (ME Population)

ErregerZerbaxan/N (%)Levofloxacinn/N (%)
Escherichia coli232/261 (88,9)219/284 (77,1)
Klebsiella pneumoniae21/25 (84)14/23 (60,9)
Proteus mirabilis10/10 (100)8/11 (72,7)
Pseudomonas aeruginosa6/7 (85,7)6/12 (50)

In einer Subgruppe von Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cUTI entsprachen, wurden mit Genotypisierungstests bei 100 Patienten der ME Population bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.

Pharmakokinetik

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g nahezu dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) von Ceftolozan ist nicht dosisabhängig.

Distribution

Die Bindung von Ceftolozan und Tazobactam an humane Plasmaproteine liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Das mittlere Verteilungsvolumen (%VK) der Kombination Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen (n=51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21%) für Ceftolozan und 18,2 l (25%) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.

Biotransformation

Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.

Elimination

Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41–6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10–6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Kombination Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.

Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden mit intakter Nierenfunktion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch die Hämodialyse eliminiert. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Am Tag der Hämodialyse sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Personen

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Trend der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu beiden Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.

Pädiatrische Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden.

Geschlecht

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan (116 Männer vs. 70 Frauen) und Tazobactam (80 Männer vs. 50 Frauen) beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern (n=156) im Vergleich zur gepoolten Auswertung aller übrigen ethnischen Gruppen (n=30) festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.

Bei den präklinischen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, die Relevanz für die klinische Anwendung wird daher als gering bewertet.

Die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer mit dem humantherapeutischen Bereich vergleichbaren Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag entsprach bei Ratten einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC), die in etwa mit der Ceftolozan-Plasma-AUC nach einer humantherapeutischen Dosis äquivalent war.

Die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen war beeinträchtigt (reduziertes Körpergewicht, Zunahme der Totgeburten) in Verbindung mit einer Toxizität für die Muttertiere nach intraperitonealer Anwendung von Tazobactam bei Ratten.

Umweltverträglichkeitsprüfung (UVP)

Die Beurteilung des Umweltrisikos von Ceftolozan und Tazobactam wurde im Einklang mit den europäischen Richtlinien zur UVP durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Beurteilungen zeigen kein nennenswertes Risiko von Ceftolozan und Tazobactam für die Umwelt (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Die Kompatibilität von Zerbaxa mit anderen Arzneimitteln wurde nicht nachgewiesen. Zerbaxa darf weder mit Lösungen, die andere Arzneimittel enthalten, gemischt noch diesen physisch zugesetzt werden.

Haltbarkeitsdauer

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das korrekt verdünnte Präparat in einem Infusionsbeutel unmittelbar nach seiner Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen betreffend der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, ausser die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrung von rekonstituierten Lösungen (siehe Abschnitt «Haltbarkeitsdauer» oben): Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) muss die Zerbaxa-Lösung in den Infusionsbeutel überführt und verdünnt werden.

Die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung von Zerbaxa dürfen nicht eingefroren werden.

Hinweise zur Handhabung

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zerbaxa enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Zubereitung der Dosen

Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam).

ACHTUNG: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.

  • Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt (etwa 11,4 ml) der Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
  • Zubereitung der Dosis à 500 mg/250 mg: Etwa 5,7 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
  • Zubereitung der Dosis à 250 mg/125 mg: Etwa 2,9 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
  • Zubereitung der Dosis à 100 mg/50 mg: Etwa 1,2 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.

Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung müssen visuell inspiziert werden, um ein eventuelles Vorhandensein von Partikeln oder eine abnormale Verfärbung vor der Verabreichung festzustellen, falls die Lösung und der Empfänger es erlauben. Die Infusionslösung von Zerbaxa ist klar und farblos bis leicht gelblich. Farbabweichungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirkstärke des Arzneimittels.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Richtlinien zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65472 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2016.

MK7625A-MAA/CHE-2016-012283

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