Binosto Brausetabl 70 Mg 4 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alendronat als Alendronat Natriumtrihydrat.

Hilfsstoffe: Aromatica, Acesulfam K, sucralose, excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 wasserlösliche Brausetablette zur oralen Anwendung enthält: 70 mg Alendronat als Alendronat Natriumtrihydrat 91,37 mg.

Nach dem Auflösen beträgt der pH-Wert der Lösung 4,8-5,4.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Binosto ist indiziert zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause und bei Männern.

Dosierung/Anwendung

Behandlung der Osteoporose

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Binosto Brausetablette (70 mg) pro Woche.

Die optimale Anwendungsdauer ist nicht bestimmt worden. Bei allen Patienten unter Bisphosphonat-Therapie sollte die Notwendigkeit für das Fortsetzen der Therapie auf periodischer Basis reevaluiert werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Binosto sollte mindestens eine halbe Stunde vor dem ersten Essen, Trinken oder der Einnahme von anderen Arzneimitteln, in ca. 120 ml (Leitungs)Wasser eingenommen werden, da andere Getränke (wie z.B. Mineralwasser, Fruchtsaft, Kaffee), Nahrungsmittel und gewisse Arzneimittel die Absorption von Binosto beeinträchtigen können (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Um den Transport zum Magen zu erleichtern und dem Risiko von lokalen und ösophagealen Reizungen/Nebenwirkungen vorzubeugen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),

  • Binosto darf erst nach dem Aufstehen, aufgelöst in einem halben Glas Wasser (mindestens 120 ml) eingenommen werden; so entsteht eine gepufferte Lösung mit einem pH-Wert von 4,8-5,4.
  • Die gepufferte Lösung ist zu trinken, sobald sich die Brausetablette komplett aufgelöst hat und eine klare, farblose gepufferte Lösung entstanden ist.
  • Der Patient muss anschliessend mindestens 30 ml Leitungswasser trinken.
  • Die Patienten dürfen die Tablette weder schlucken noch kauen und dürfen sie nicht direkt im Mund auflösen, da es sonst zu Reizungen des Mundrachens kommen kann;
  • Falls sich die Tablette nicht komplett auflöst, kann die Pufferlösung solange verrührt werden, bis sie klar und farblos wird.
  • Nach der Einnahme des Medikaments sollten sich die Patienten falls notwendig erst wieder hinlegen, nachdem mindestens 30 Minuten verstrichen sind und die erste Nahrungsaufnahme erfolgt ist;
  • Binosto darf nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.
  • Binosto kann Patienten empfohlen werden, die keine Tabletten schlucken können oder wollen.

Die Patienten sollten zusätzlich Calcium und Vitamin D erhalten, wenn die Aufnahme mit der Nahrung ungenügend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosieranweisungen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie die Binosto Brausewochentablette vergessen haben, diese auch noch am nächsten Morgen einnehmen können. Sie sollten keinesfalls 2 Tabletten am selben Tag einnehmen. Es sollte dann wieder zum wöchentlichen Einnahmeschema übergegangen und die Tablette am ursprünglich gewählten Wochentag eingenommen werden.

Bei älteren Patienten oder solchen mit leicht und mässig gradig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung notwendig. Binosto wird bei Patienten mit stärker ausgeprägter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) aufgrund mangelnder Erfahrungen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Binosto ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Kontraindikationen

Akute Entzündungen des GI-Traktes.

Klinisch manifeste Osteomalazie.

Erkrankungen des Oesophagus, die den Transport in den Magen verzögern können, wie Strikturen oder Achalasie.

Unvermögen, 30 Minuten lang eine aufrechte Haltung einzunehmen (sitzen, stehen oder gehen).

Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.

Überempfindlichkeit auf irgendeinen Bestandteil des Produkts.

Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Binosto kann, ebenso wie andere Bisphosphonate, eine lokale Irritation der Mukosa des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. Es wurde über Nebenwirkungen im Oesophagus – wie Oesophagitis, Ulcera und Erosion des Oesophagus, selten gefolgt von Strikturen oder Perforationen – während einer Therapie mit Alendronat berichtet. In einigen Fällen waren diese Nebenwirkungen schwer und erforderten eine Hospitalisierung. Der Arzt sollte daher auf Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion des Oesophagus achten und die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten von Schluckbeschwerden, Schluckschmerzen, retrosternalen Schmerzen bzw. Auftreten oder Verschlechterung von Sodbrennen, Binosto abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden. Das Risiko schwerer unerwünschter Wirkungen auf den Oesophagus scheint bei Patienten, die Binosto nicht vorschriftsgemäss einnehmen oder nach Auftreten von Symptomen, die auf eine oesophageale Reizung hinweisen, weiterhin einnehmen, grösser zu sein. Für die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit ist es daher besonders wichtig, dass den Patienten die Dosierungsanleitung erklärt wird und darauf zu achten, dass sie diese auch verstanden haben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass eine Missachtung der Anwendungshinweise das Risiko von Nebenwirkungen im Oesophagus erhöhen kann.

Während in den grossen klinischen Studien mit Alendronat Tabletten kein erhöhtes Risiko festgestellt werden konnte, gab es seltene postmarketing Berichte von gastrischen und duodenalen Ulcera, einige schwerwiegend und mit Komplikationen.

Aufgrund einer möglichen Reizung der Mukosa des oberen Gastrointestinaltrakts und dem möglichen Potential zur Verschlechterung einer bereits vorliegenden Erkrankung soll Binosto bei bestehenden Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt – wie Schluckbeschwerden, oesophagealem Reflux, Barrett's Ösophagus, Gastritis, Duodenitis oder Ulcera – nur mit Vorsicht gegeben werden.

Lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde selten mit oralen Bisphosphonaten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle von Bisophosphonat-assoziierter Osteonekrose des Kiefers traten bei Krebspatienten auf, die mit intravenös verabreichten Bisphosphonaten behandelt wurden. Bekannte Risikofaktoren für lokalisierte Kiefernekrose sind maligne Erkrankungen und deren Behandlungen (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren), schlechte Mundhygiene, Ko-Morbiditäten wie vorbestehende parodontale und dentale Erkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen sowie Rauchen. Patienten, die lokalisierte Kiefernekrosen entwickeln, sollten die Behandlung eines entsprechenden Spezialisten erhalten und ein Therapieabbruch sollte basierend auf der individuellen Nutzen-Risikosituation erwogen werden. Operative Zahnbehandlungen können die Problematik verstärken. Wenn bei Patienten invasive dentalchirugische Massnahmen (wie Zahnextraktion, Implantate) notwendig sind, sollte der behandelnde Arzt und/oder Dentalchirurg den Behandlungsplan, einschliesslich Bisphosphonatbehandlung, für jeden Patienten individuell nach entsprechender Nutzen-Risikoanalyse anpassen.

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bisphosphonaten beobachtet. Diese Symptome wurden in den Berichten nach Markteinführung selten als schwerwiegend und/oder einschränkend beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach dem Absetzen der Behandlung wieder. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme mit dem gleichen oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Über «low-energy» Frakturen, welche subtrochanter oder im Bereich des proximalen Femurschaftes lokalisiert sind, ist bei einer geringen Anzahl von Patienten, welche über längere Zeit (gewöhnlich länger als 3 Jahre) mit Bisphosphonaten behandelt wurden, berichtet worden. Einige davon waren Stressfrakturen (wobei einige davon als Insuffizienz-Frakturen bezeichnet wurden), welche in Abwesenheit eines offensichtlichen Traumas aufgetreten sind. Einige Patienten verspürten vorausgehend Schmerzen in der betroffenen Lokalisation, oft assoziiert mit radiologischen Zeichen einer Stressfraktur, welche der kompletten Fraktur Wochen bis Monate vorausgingen. Ungefähr ein Drittel dieser Frakturen waren bilateral. Deshalb sollte bei Patienten, welche eine Femurschaft-Stressfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Stressfrakturen mit ähnlicher Klinik sind auch bei Patienten bekannt, welche nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden. Patienten mit vermuteten Stressfrakturen sollten evaluiert werden, inklusive Evaluation von bekannten Ursachen und Risikofaktoren (z.B. Vitamin D Mangel, Malabsorption, Glucocorticoidbehandlung, vorausgehende Stressfraktur, Arthritis oder Fraktur der unteren Extremität, extreme oder erhöhte körperliche Belastung, Diabetes mellitus, chronischer Alkoholabusus) und angemessen orthopädisch behandelt werden. Bei Patienten mit Stressfrakturen sollte bis zur Evaluation des Patienten ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht gezogen werden, basierend auf einer individuellen Risiko-Nutzen-Analyse.

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Binosto korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb ist bei diesen Patienten auf eine angemessene Calciumzufuhr zu achten. Andere Störungen des Mineralstoffwechsels (z.B. ein Mangel an Vitamin D) sollten ebenfalls behandelt werden (siehe auch «Interaktionen»). Bei Patienten mit diesen Störungen sollten das Serum Kalzium monitoriert und auf Symptome einer Hypokalzämie während der Therapie mit Binosto geachtet werden.

Im Rahmen der Behandlung mit Alendronat können geringe asymptomatische Senkungen von Serumkalzium und Phosphat auftreten, besonders bei Patienten, die Glucocorticoide erhalten, kann die Kalziumabsorption vermindert sein. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z.B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Neben Hormonmangel, Alter und Glucocorticoidbehandlung sollten auch andere Ursachen für eine Osteoporose in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien erhielten viele Patienten neben Alendronat auch Multivitamin-Präparate (inkl. Vitamin D-Präparate). Die zusätzliche Gabe von aktiven Vitamin D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Vitamin D in Dosen höher als die Substitutionsdosis ist nicht untersucht worden und wird deshalb nicht empfohlen.

Interaktionen

Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, wie z.B. Milch und Milchprodukte, und zusätzliche Calciumgaben (Mineralpräparate, Vitamine mit Mineralzusatz), Antacida, Magnesium und gewisse oral eingenommene Arzneimittel beeinflussen die Absorption von Binosto. Aus diesem Grund müssen Patienten nach der Einnahme von Binosto mindestens eine halbe Stunde warten, bevor sie ein anderes Arzneimittel oder Nahrungsmittel/Getränke einnehmen. Eine Co-Medikation von Binosto mit aktiven Vitamin-D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Fluorid zur Behandlung der Osteoporose ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien wo bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose Binosto in Kombination mit Östrogenen (intravaginal, transdermal oder oral) verabreicht wurde, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, welche mit der gleichzeitigen Einnahme der beiden Substanzen in Zusammenhang standen.

Im Hinblick einer Interaktion auf die Proteinbindung, die Ausscheidung im Urin oder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln wurden keine systematischen Studien durchgeführt; es werden jedoch keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln erwartet (siehe «Pharmakokinetik»). In Osteoporosestudien bei Männern, postmenopausalen Frauen und glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei Männern und Frauen wurden auch keine entsprechenden Beobachtungen gemacht.

Intravenös verabreichtes Ranitidin verdoppelte die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Alendronat. Die klinische Relevanz dieses Befundes, sowie ob auch orale Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Erhöhungen bewirken, ist nicht bekannt.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, sollen NSAR nur mit Vorsicht gleichzeitig mit Alendronat angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Binosto sollte deshalb schwangeren Frauen nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Binosto wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht und sollte bei diesen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, über welche bei der Anwendung von Binosto berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die individuelle Reaktion auf Binosto kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Alendronat beobachtet: häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle:

Störungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urticaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: symptomatische Hypokalzämie, im Allgemeinen in Verbindung mit prädisponierenden Faktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Über Schwindel und Dysgeusie wurde seit der Markteinführung berichtet.

Augenleiden

Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Diarrhö, Flatulenz, Oesophagusulkus, Dysphagie, Völlegefühl, Reflux.

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Gastritis, Oesophagitis, Oesophaguserosionen, Melaena.

Selten: oesophagale Strikturen, oropharyngale Ulcera, gastrische Ulcera, duodenale Ulcera, obere gastrointestinale PUB (Perforationen, Ulcera, Blutung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Erythem.

Selten: Hautausschlag mit Photosensibilität, Alopezie.

Sehr selten und Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnsons Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk).

Selten: geschwollene Gelenke, schwere muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde seit Markteinführung berichtet.

Über «low-energy» Frakturen des Femurschafts wurde seit Markteinführung berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Selten: periphere Ödeme, transiente Symptome im Sinne einer Akut-Phasen-Reaktion (Myalgie, Malaise, Asthenie und Fieber) wurden beobachtet, die meist bei Therapiebeginn auftraten.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Über Vertigo und selten über Cholesteatom des äusseren Gehörgangs (fokale Osteonekrose) wurde seit der Markteinführung berichtet.

Laborresultate

In klinischen Studien wurde ein asymptomatisches, leichtes und vorübergehendes Absinken von Serum-Calcium und -Phosphat bei etwa 18% bzw. 10% der Patientinnen unter Alendronat 10 mg pro Tag versus 12% bzw. 3% unter Placebo beobachtet. Ein Absinken von Serum-Calcium unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und von Serum-Phosphat ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) wurde jedoch in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig beobachtet.

Überdosierung

Über die Behandlung einer Überdosierung von Binosto beim Menschen liegen keine spezifischen Informationen vor. Hypokalzämie, Hypophosphatämie und obere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Oesophagitis, Gastritis oder Ulcera können auf orale Überdosierung zurückgehen. Es sollen Milch oder Antazida verabreicht werden, welche Alendronat binden. Aufgrund des Risikos einer Oesophagusirritation sollte kein Erbrechen herbeigeführt werden und der Patient soll in aufrechter Position bleiben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA04

Wirkungsmechanismus

Alendronat ist ein Bisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronat wird normaler Knochen gebildet und Alendronat in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Wirkung auf die Knochendichte

Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Alendronat bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Alendronat pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten nach 3 Jahren der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).

Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Alendronat das Fortschreiten der Osteoporose um.

In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die einmal tägliche Behandlung mit Alendronat eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.

Die Wirksamkeit von Alendronat war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).

Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Alendronat geprüft. Nachdem die Behandlung mit Alendronat abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Alendronat fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.

Die therapeutische Äquivalenz der Alendronat 70 mg mit Alendronat 10 mg täglich wurde in einer Einjahresstudie bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8, 5,4%; 95% CI) in der Gruppe mit der 70 mg Wochentablette und 5,4% (5,0, 5,8%, 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Alendronat täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Wochentablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen aber die Erwartung, dass die Alendronat 70 mg Wochentablette die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert (siehe unten).

Wirkung auf die Frakturhäufigkeit

Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grossen Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N= 881; Alendronat: 526; Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Alendronat einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p= 0,034; 3,2% unter Alendronat vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Alendronat ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen, bedingt durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen.

Die 3-Jahres-Ergebnisse der Fracture-Intervention-Studie (FIT) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur vor Beginn der Studie aufwiesen, zeigten weiter die Reduktion der Frakturinzidenz durch Alendronat. Die Behandlung mit Alendronat ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils Patientinnen mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Alendronat 7,9% vs. Placebo 15,0%; eine 47%ige Senkung); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; eine 90%ige Reduktion); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; eine 54%ige Reduktion); irgendeiner klinischen (d.h schmerzhaften) Fraktur (13,8% vs. 18,1%; eine 26%ige Reduktion); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; eine 51%ige Reduktion, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; eine 48%ige Reduktion, p= 0,013). Die Auswertung von gepoolten Daten aus 5 anderen Osteoporose-Studien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen.

Über drei Jahre war die Reduktion der Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Alendronat vs. Placebo) in der Vertebral-Fracture-Studie von FIT (in der alle Frauen mindestens eine Wirbelfraktur als Einschlusskriterium aufwiesen) kongruent mit den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grossen Studien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen eine Wirbelfraktur vor Beginn der Studie hatten. Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Alendronat zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Behandlung von Osteoporose bei Männern

Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Alendronat in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Alendronat 70 mg wöchentlich bei Männern mit Osteoporose beobachtet.

Die Wirksamkeit von Alendronat wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.

In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) T-score ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthafteren Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (Ulcus usw.) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Alendronat 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Alendronat 10 mg täglich bei diesen Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –2,4 mm; p= 0,022).

In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Alendronat 70 mg wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Die Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit denjenigen, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Alendronat beobachtet wurden.

Die Wirksamkeit von Alendronat war in beiden Studien unabhängig von Alter, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Femur und Lendenwirbelsäule).

Pharmakokinetik

Absorption

Verglichen mit einer intravenösen Referenzdosis entsprach die mittlere biologische Verfügbarkeit nach oraler Einnahme von Alendronat bei Frauen 0,64% bei Dosen von 5 bis 70 mg, welche nach nächtlicher Nahrungskarenz und 2 Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurden. Bei Männern war die orale Bioverfügbarkeit ähnlich (0,6%) wie bei Frauen. Wenn Alendronat eine oder ½ Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde, verminderte sich die Bioverfügbarkeit in beiden Gruppen um ca. 40%. Die beiden umfangreichsten kontrollierten Studien bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause zeigten, dass Alendronat 10 mg pro Tag, eine Stunde vor dem ersten Essen oder Getränk eingenommen, wirksam ist. In den Osteoporosestudien war Alendronat bei Einnahme mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Getränk wirksam.

Die Bioverfügbarkeit reduzierte sich dagegen auf zu vernachlässigende Werte, wenn Alendronat mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.

Die Bioverfügbarkeit von Binosto 70 mg Brausetabletten entspricht der Bioverfügbarkeit von Alendronat-Tabletten. Die intraindividuelle Variabilität der Ausscheidung (und damit der Absorption) ist bei den Brausetabletten jedoch geringer (CV 32,0% vs. 42,1% für die kumulierte Ausscheidung in den ersten 48 Stunden, CV 37,5% vs. 45,6% für die maximale Ausscheidungsrate).

Bei gesunden Probanden veränderte die orale Gabe von Prednison (dreimal täglich 20 mg für 5 Tage) die orale Bioverfügbarkeit von Alendronat nicht wesentlich (eine mittlere Erhöhung von 20 bis 44%).

Distribution

Präklinische Studien zeigen, dass sich Alendronat nach der Einnahme vorübergehend in die Weichteile verteilt, sich dann aber schnell in den Knochen verlagert oder im Urin ausgeschieden wird. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-state, ausserhalb des Knochens, ist beim Menschen mindestens 28 l. Nach oraler Einnahme in therapeutischer Dosis ist die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu niedrig, um nachgewiesen werden zu können (unter 5 ng/ml). Im menschlichen Plasma wird Alendronat zu ca. 78% an Proteine gebunden.

Metabolismus

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 14C-Alendronat wurden ca. 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden; nahezu keine Radioaktivität konnte im Stuhl wiedergefunden werden. Nach einer einmaligen iv-Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min. Die Plasmakonzentration fiel um mehr als 95% innerhalb von 6 Stunden nach iv-Injektion. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen, welche die Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett reflektiert, wird auf mehr als 10 Jahre geschätzt, und ist abhängig von der Umbaurate des Knochens. Bei der Ratte wird Alendronat weder durch saure noch basische Transportsysteme der Niere ausgeschieden, sodass beim Menschen keine Beeinflussung der Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Systeme zu erwarten ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen eingelagertes Alendronat im Urin rasch ausgeschieden wird. In Tierversuchen mit kumulativen chronischen Gaben von iv-Dosen bis zu 35 mg/kg wurden keine Anzeichen für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obschon dazu keine klinischen Ergebnisse vorliegen, kann man davon ausgehen, dass ähnlich wie im Tierversuch, die Ausscheidung von Alendronat bei eingeschränkter Nierenfunktion absinkt. Deshalb könnte bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine erhöhte Einlagerung von Alendronat im Skelett erwartet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Leberinsuffizienz: es wurden keine Studien durchgeführt. Da Alendronat nicht metabolisiert und nicht biliär ausgeschieden wird, sind wahrscheinlich keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren während der Geburt einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Alendronat bei Tieren zeigten sich keine Nebenwirkungen bei Ratten mit Dosen bis 25 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit Dosen bis 35 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Binosto darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Binosto 70 mg wasserlösliche Brausetabletten zur oralen Anwendung nicht über 30 °C lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65165 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).

Stand der Information

März 2016.

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