Nucala Trockensub 100 Mg/ml Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Mepolizumab.

Hilfsstoffe: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung zur s.c. Verabreichung. Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/ml nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma, gekennzeichnet durch folgende Kriterien:

  • mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus zusätzliche Erhaltungstherapie) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden.
  • Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.15 G/L* (entspricht ≥150 Zellen/μL) bei Behandlungsbeginn oder von ≥0.3 G/L (entspricht ≥300 Zellen/μL) in den vorausgegangenen 12 Monaten.

)* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit.

Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma vertraut sind.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren liegen bei schwerem eosinophilem Asthma nur beschränkte Daten vor, weshalb für diese Patienten keine Empfehlung gegeben werden kann.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Dauer der Behandlung:

Nach spätestens 8 Gaben Nucala sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatz-Therapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist Nucala für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.

Art der Anwendung

Nucala wird als Pulver (Lyophilisat) zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht.

Nucala wird durch einen Arzt oder eine medizinische Fachperson verabreicht.

Nucala muss vor der Verabreichung in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch rekonstituiert werden; die Verabreichung sollte sofort nach dem Aufziehen aus der Durchstechflasche in eine Spritze erfolgen (vgl. «Sonstige Hinweise»).

Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts- Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Mepolizumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nucala darf nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.

Unter der Behandlung mit Nucala können asthmabedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.

Das abrupte Absetzen von Kortikosteroiden nach Einleitung der Behandlung mit Nucala wird nicht empfohlen. Erforderlichenfalls sollten unter Aufsicht eines Arztes die Kortikosteroiddosen stufenweise verringert werden.

Überempfindlichkeits- und verabreichungsbedingte Reaktionen

Nach Verabreichung von Nucala traten systemische Reaktionen vom Sofort- und vom Spättyp auf, darunter auch Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Nesselausschlag, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus, Hypotonie). Solche Reaktionen treten in der Regel in den ersten Stunden nach der Verabreichung, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach mehreren Tagen) auf.

Parasitäre Erkrankungen

Eosinophile können an der Immunantwort auf einen Befall mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten, bei denen ein Helminthenbefall vorliegt, sollten vor der Verabreichung von Mepolizumab entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Mepolizumab ein Helminthenbefall eintritt, nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Aussetzen von Mepolizumab in Erwägung zu ziehen.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Mepolizumab und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Klinische Erfahrungen zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Nucala liegen nicht vor

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Mepolizumab in der Schwangerschaft vor.

Aus tierexperimentellen Studien gehen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität hervor (vgl. «Präklinische Daten»).

Nucala soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Für den Menschen liegen keine Daten zur Ausscheidung von Mepolizumab in der Muttermilch vor. In der Milch von Cynomolgus-Affen wurde Mepolizumab jedoch in Konzentrationen von weniger als 0,5% der entsprechenden Plasmakonzentrationen ausgeschieden.

Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Nucala eingestellt werden.

Fertilität

Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen einer anti-IL-5-Behandlung auf die Fertilität festgestellt (vgl. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von Nucala auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien an Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und Rückenschmerzen. Das Sicherheitsprofil war über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Vergleich zu Placebo (3%) in der Gruppe mit Mepolizumab 100 mg s.c. häufiger (8%) auftraten. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Regel zu Beginn der Behandlung, bis zur dritten Injektion, auf; für spätere Injektionen liegen weniger Meldungen vor.

Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die Sicherheit von Nucala wurde an insgesamt 1'327 Personen mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die im Rahmen klinischer Studien von 24- bis 52-wöchiger Dauer entweder eine subkutane (s.c.) oder eine intravenöse (i.v.) Dosis erhielten. In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten unter subkutanem Mepolizumab 100 mg (n = 263) auftraten.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind konventionsgemäss folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Basis der vorhandenen Daten nicht angegeben werden).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Pharyngitis, Infektionen der unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (20%).

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Schmerzen im Oberbauch.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ekzem.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle*.

* Zu den häufigsten Beschwerden im Zusammenhang mit subkutanen Injektionen gehören Schmerzen, Erythem, Schwellung, Juckreiz und Brennen.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Mepolizumab liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Im Rahmen einer klinischen Studie wurden Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen bis 1'500 mg intravenös verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.

Behandlung

Für den Fall einer Überdosierung von Mepolizumab ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03DX09

Wirkmechanismus

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, kappa), der sich hochaffin und spezifisch gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) richtet. IL‑5 ist das für Wachstum und Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben der Eosinophilen wichtigste Zytokin. Mepolizumab hemmt im nanomolaren Konzentrationsbereich die biologischen Wirkungen von IL-5, indem es verhindert, dass IL‑5 an die Alpha-Kette des auf der Zelloberfläche von Eosinophilen exprimierten IL-5-Rezeptorkomplexes bindet; auf diese Weise wird der IL-5-Signalweg blockiert und damit die Bildung von Eosinophilen und deren Überleben reduziert.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg–125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.

Immunogenität

Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab. Bei einer Person unter Mepolizumab wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Mepolizumab bei hochgradigem eosinophilem Asthma wurde im Rahmen von 3 randomisierten, doppelblinden klinischen Parallelgruppenstudien von 24- bis 52-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht. Diese Studien waren auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Mepolizumab bei Verabreichung in vierwöchigen Abständen als subkutane oder intravenöse Injektion bei Patienten angelegt, die unter ihrer laufenden Standardbehandlung (z.B. inhalative Kortikosteroide [ICS], Kombination aus ICS und langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA], Leukotrienmodifikatoren und kurzwirkenden Beta2-Sympathomimetika [SABA]) nicht kontrolliert waren. In MEA112997 und MEA115588 sind klinisch relevante Asthma-Exazerbationen wie folgt definiert: Verschlechterung der Asthmasymptome, die die Anwendung von oralen/systemischen Kortikosteroiden und/oder eine Hospitalisierung bzw. eine Notfallbehandlung erfordert.

Placebokontrollierte Studien

Dosisfindungsstudie MEA112997 (DREAM-Studie)

Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen, 52-wöchigen Parallelgruppenstudie MEA112997 an 616 Patienten zeigten, dass Mepolizumab (75 mg, 250 mg oder 750 mg) bei intravenöser Verabreichung zu einer signifikanten Reduktion der Asthma-Exazerbationen gegenüber Placebo führte. Hinsichtlich der Wirksamkeit konnte zwischen den 3 untersuchten Dosierungen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen nach 52 Wochen bei der Intent-to-treat-Population

Mepolizumab IVPlacebo
75 mgn = 153250 mgn = 152750 mgn = 156n = 155
Exazerbationen/Jahr1,241,461,152,40
Prozent Senkung48%39%52%
Verhältnisrate (95%-KI)0,52 (0,39; 0,69)0,61 (0,46; 0,81)0,48 (0,36; 0,64)
p-Wert<0,001<0,001<0,001-

Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass eine Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/µL in der Voruntersuchungsphase bzw. von ≥300 Zellen/µL in den vorausgegangenen 12 Monaten als Biomarker herangezogen werden kann, um vorherzusagen, welche Patienten von der Behandlung mit Mepolizumab profitieren können. Allerdings wurden bei einem Drittel der so ausgewählten Patienten auch unter Placebo während der einjährigen Behandlungsphase keine Exazerbationen mehr beobachtet.

Bei Erhöhung des «Cut off» Wertes der Eosinophilenzahl im Blut wurde bei entsprechend selektionierten Patienten eine verstärkte Abnahme der Exazerbationshäufigkeit beobachtet. Es ist aber nicht untersucht, in wie weit bei höheren «Cut off» Werten Patienten ausgeschlossen wurden, welche von der Mepolizumab-Zusatz-Behandlung profitierten.

Tabelle 2: Berechnete Reduktion der Rate klinisch signifikanter Exazerbationen bei Baseline-Grenzwerten der Eosinophilenzahl im Blut

StudieBaseline Eosinophilenzahl im BlutVerhältnisrate (95%-KI)
MEA112997150 Zellen/µL0,70 (0,53, 0,93)
300 Zellen/µL0,52 (0,41, 0,65)
500 Zellen/µL0,42 (0,32, 0,54)
MEA115588150 Zellen/µL0,61 (0,45, 0,82)
300 Zellen/µL0,49 (0,38, 0,63)
500 Zellen/µL0,42 (0,31, 0,55)

Auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie wurden die in späteren Studien zur subkutanen Verabreichung von Mepolizumab zu untersuchenden Dosen ausgewählt. Nucala ist ein Präparat, das nicht intravenös angewendet werden darf, sondern ausschliesslich subkutan verabreicht werden muss.

Reduktion von Exazerbationen (MEA115588), MENSA-Studie

MEA115588 (MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab als Zusatztherapeutikum an 576 Patienten mit hochgradigem eosinophilem Asthma.

Die Patienten waren überwiegend 18 Jahre oder älter, hatten in den vorausgegangenen 12 Monaten mindestens zwei Asthma-Exazerbationen durchgemacht und waren unter ihrer laufenden Pharmakotherapie gegen Asthma (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem anderen Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren) nicht kontrolliert. Die Patienten durften orale Kortikosteroide verwenden und erhielten während der Studie weiterhin ihre gewohnten Medikamente gegen Asthma.

Schweres eosinophiles Asthma lag definitionsgemäss vor bei einer Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150 Zellen/μL innerhalb der 6 Wochen vor der Randomisierung (erste Dosis) oder einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μL innerhalb des der Randomisierung vorangegangenen Jahres. Die Patienten erhielten über 32 Wochen hinweg jeweils einmal alle vier Wochen entweder Mepolizumab 100 mg subkutan (s.c.), Mepolizumab 75 mg intravenös (i.v.) oder ein Placebo. Die Ergebnisse für den primären Studienendpunkt, die Verminderung der Häufigkeit klinisch relevanter Asthma-Exazerbationen, fielen statistisch signifikant aus (p <0,001).

Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte aus MEA115588 zusammen.

Tabelle 3: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte nach 32 Wochen in der Intent-to-treat-Population (MEA115588)

Mepolizumab(100 mg s.c.)n = 194Placebon = 191

Primärer Endpunkt

Häufigkeit klinisch relevanter Exazerbationen

Exazerbationen/Jahr0.831.74
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI)53%0,47 (0,35; 0,64)-
p-Wert<0,001

Sekundäre Endpunkte

Häufigkeit von Exazerbationen mit erforderlicher Hospitalisierung/Notfallbehandlung

Exazerbationen/Jahr0,080,20
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI)61%0,39 (0,18; 0,83)-
p-Wert0,015

Häufigkeit hospitalisierungsbedürftiger Exazerbationen

Exazerbationen/Jahr0,030,10
Prozent SenkungVerhältnisrate (95%-KI)69%0,31 (0,11; 0,91)-
p-Wert0,034

FEV1 (ml) vor Bronchodilatator nach 32 Wochen

Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler)183 (31,1)86 (31,4)
Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo)98
95%-KI(11; 184)
p-Wert0,028

St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) nach 32 Wochen

Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Standardfehler)-16,0 (1,13)-9,0 (1,16)
Unterschied (Mepolizumab vs. Placebo)-7,0
95%-KI(-10,2; -3,8)
p-Wert<0,001

Studie zur Reduktion oraler Kortikosteroide (SIRIUS)

MEA115575 beurteilte die Wirkung von Mepolizumab 100 mg s.c. in Bezug auf die Verminderung des Bedarfs an oralen Kortikosteroiden (OCS) zur Erhaltungstherapie, unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle bei auf systemische Kortikosteroide angewiesenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma. Die Patienten wiesen in den 12 Monaten vor dem Screening eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥300/μL bzw. vor Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl im peripheren Blut von ≥150/μL auf und erhielten im Behandlungszeitraum in vierwöchigen Abständen Mepolizumab oder Placebo. Die OCS-Dosis wurde während der OCS-Reduktionsphase (Wochen 4–20) alle 4 Wochen vermindert, solange die Asthmakontrolle dabei aufrechterhalten wurde. Während der Studie setzten die Patienten ihre Ausgangstherapie gegen Asthma fort (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] in Kombination mit mindestens einem weiteren Kontrollmedikament, z.B. langwirkenden Beta2-Sympathomimetika [LABA] oder Leukotrienmodifikatoren).

Die Studienpopulation aus insgesamt 135 Patienten war wie folgt charakterisiert: Durchschnittsalter 50 Jahre, 55% der Teilnehmer waren weiblich, 48% nahmen seit mindestens 5 Jahren orale Kortikosteroide und erhielten bei Studienbeginn ein mittleres Prednisolonäquivalent von ca. 13 mg pro Tag.

Primärer Studienendpunkt war die Verminderung der OCS-Tagesdosis (Wochen 20–24) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte in der Intent-to-treat-Population von MEA115575

Mepolizumab(100 mg s.c.)n = 69Placebon = 66

Primärer Endpunkt

OCS-Reduktion gegenüber der Ausgangsdosis nach 20–24 Wochen (%)

90%–100%16 (23%)7 (11%)
75%–<90%12 (17%)5 (8%)
50%–<75%9 (13%)10 (15%)
>0%–<50%7 (10%)7 (11%)
Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch25 (36%)37 (56%)
Odds Ratio (95%-KI)2,39 (1,25; 4,56)
p-Wert0,008

Sekundäre Endpunkte

Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)

Mindestens 50%ige Reduktion37 (54%)22 (33%)
Odds Ratio (95%-KI)2,26 (1,10; 4,65)
p-Wert0,027

Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)

Auf ≤5 mg/Tag37 (54%)21 (32%)
Odds Ratio (95%-KI)2,45 (1,12; 5,37)
p-Wert0,025

Reduktion der OCS-Tagesdosis (%)

Auf null10 (14%)5 (8%)
Odds Ratio (95%-KI)1,67 (0,49; 5,75)
p-Wert0,414

Mediane prozentuale Reduktion der OCS-Tagesdosis

Mediane Reduktion (%) gegenüber Ausgangsdosis (95%-KI)50,0 (20,0; 75,0)0,0 (-20,0; 33,3)
Medianer Unterschied (95%-KI)-30,0 (-66,7; 0,0)
p-Wert0,007

Ausserdem wurde anhand des SGRQ die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt. Nach 24 Wochen war in Bezug auf den mittleren SGRQ-Score unter Nucala eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo feststellbar: -5,8 (95%-KI: -10,6; -1,0; p = 0,019). In Woche 24 war der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Abnahme des SGRQ-Score (definiert als Rückgang um mindestens 4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) unter Nucala höher (58%, 40/69) als unter Placebo (41%, 27/66).

Pharmakokinetik

Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 125 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.

Resorption

Nach subkutaner Verabreichung an gesunde Personen oder Asthma-Patienten wurde Mepolizumab langsam resorbiert, mit einer Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von im Median 4 bis 8 Tagen.

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab bei gesunden Personen 64%, 71% bzw. 75%. Bei Patienten mit Asthma lag die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Verabreichung am Oberarm bei 74%. Nach subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen wird der Steady State innerhalb von 16 Wochen erreicht. Nach wiederholter subkutaner Verabreichung in vierwöchigen Abständen kommt es am Steady State zu einer Akkumulation um den Faktor 2. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab ist unabhängig von der Zeit.

Distribution

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Patienten mit leichtem Asthma verteilt sich Mepolizumab mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 55 bis 85 ml/kg.

Metabolismus

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird von proteolytischen Enzymen abgebaut, die nicht nur in hepatischem Gewebe, sondern verbreitet im ganzen Körper vorkommen.

Elimination

Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an Asthma-Patienten reichte die mittlere systemische Clearance (CL) von 1,9 bis 3,3 ml/Tag/kg, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Tagen. Nach subkutaner Verabreichung von Mepolizumab lag die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) zwischen 16 und 22 Tagen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es wurden keine formalen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab jedoch keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters (12–82 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zum Einfluss einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen 50 und 80 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min liegen nur eingeschränkte Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Zum Einfluss einer Leberfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab wurden keine formalen Studien durchgeführt. Da Mepolizumab durch verbreitet vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut wird, die nicht auf das hepatische Gewebe beschränkt sind, dürfte die Elimination von Mepolizumab durch eine Leberfunktionsstörung kaum beeinflusst werden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen ging mit einer Abnahme der Eosinophilenzahl im peripheren Blut und in der Lunge, aber ohne toxikologisch relevante Befunde einher.

Eosinophile spielen offenbar eine Rolle bei den Reaktionen des Immunsystems auf einen Befall mit bestimmten Parasiten. In Studien an mit Antikörpern gegen IL-5 behandelten Mäusen oder Mäusen mit genetisch induziertem IL-5- oder Eosinophilenmangel war keine Beeinträchtigung der Abwehrfähigkeit gegenüber Parasiten feststellbar.

Da es sich bei Mepolizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Mutagenitäts- oder Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

Trächtigkeit

Bei Affen hatte Mepolizumab keinen Einfluss auf die Trächtigkeit oder die embryofetale bzw. postnatale Entwicklung (einschliesslich Immunfunktion). Untersuchungen auf innere oder skelettale Fehlbildungen wurden nicht durchgeführt. Daten von Cynomolgus-Affen belegen die Plazentagängigkeit von Mepolizumab. Die Mepolizumab-Konzentrationen waren noch mehrere Monate nach der Geburt bei den Nachkommen ca. 1,2- bis 2,4-mal höher als bei den Müttern und beeinträchtigten ihr Immunsystem nicht.

Fertilität

Mit einem analogen, IL-5 bei Mäusen hemmenden Antikörper wurde in einer Studie an Mäusen zur Fertilität und zur allgemeinen Reproduktionstoxizität keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt. Diese Studie schloss keine Nachkommen und keine funktionelle Beurteilung der Filialgeneration ein.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Hinweise für die Handhabung

Nucala wird als lyophilisiertes weisses Pulver zur ausschliesslichen subkutanen Injektion in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch dargereicht. Nucala enthält kein Konservierungsmittel; die Rekonstitution muss daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Nach der Rekonstitution enthält Nucala 100 mg/ml Mepolizumab. Die Injektionslösung kann bei Temperaturen unter 30 °C maximal 8 Stunden aufbewahrt werden. Länger als 8 Stunden gelagerte Lösung muss verworfen werden.

Rekonstitution

  1. Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Dazu vorzugsweise eine Spritze mit 2 bis 3 ml Fassungsvermögen und eine Nadel der Stärke 21 G verwenden. Der Strahl des sterilen Wassers sollte senkrecht auf die Mitte des Lyophilisatkuchens gerichtet werden. Die Rekonstitution sollte bei Raumtemperatur erfolgen, wobei die Durchstechflasche in 15-sekündigen Abständen jeweils 10 Sekunden lang mit kreisender Bewegung vorsichtig geschwenkt wird, bis das Pulver sich aufgelöst hat.Hinweis: Die rekonstituierte Lösung darf während dieses Vorgangs nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann. Die Rekonstitution ist nach dem Zufügen des sterilen Wassers in der Regel innerhalb von 5-9 Minuten abgeschlossen.
  2. Wenn zur Rekonstitution von Nucala ein mechanisches Gerät (Schwenkmischer) verwendet wird, erfolgt die Rekonstitution bei 450 Umdrehungen pro Minute für maximal 10 Minuten. Alternativ kann auch maximal 5 Minuten bei 1000 UpM geschwenkt werden.Die Durchstechflasche sollte von Hand ca. 30 Sekunden geschwenkt werden, um das lyophilisierte Pulver gleichmässig zu benetzen, bevor das mechanische Gerät (Schwenkmischer) gebraucht wird.
  3. Nach der Rekonstitution ist Nucala vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Trübungen zu prüfen. Die Lösung muss klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder blassbraun und frei von sichtbaren Schwebeteilchen sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und können toleriert werden. Wenn die Lösung sichtbare Schwebeteilchen oder Trübungen aufweist bzw. milchig erscheint, muss sie verworfen werden.
  4. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie:
    • vor Sonnenlicht geschützt werden,
    • unter 30°C gelagert werden, nicht einfrieren.
    • entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution verwendet wurde.

Verabreichung

  1. Zur subkutanen Verabreichung sollte vorzugsweise eine 1-ml-Spritze aus Polypropylen mit einer 13 mm langen Einmal-Nadel der Stärke 21G bis 27G verwendet werden.
  2. Unmittelbar vor der Verabreichung 1 ml rekonstituiertes Nucala aufziehen. Während dieses Vorgangs darf die rekonstituierte Lösung nicht geschüttelt werden, da es hierbei zu Schaumbildung oder zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.
  3. Die 1-ml-Injektion (entspricht 100 mg Mepolizumab) subkutan in Oberarm, Oberschenkel oder Bauch verabreichen.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels ist für einen Zeitraum von 8 Stunden bei Temperaturen unter 30 °C nachgewiesen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht angebrochene Durchstechflasche

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche lichtgeschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65731 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Mai 2016.

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