Zepatier Filmtabl 28 Stk

Zepatier Filmtabl 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Elbasvir, Grazoprevir.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.

Jede Filmtablette enthält 87,02 mg Laktose (als Monohydrat).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 50 mg Elbasvir und 100 mg Grazoprevir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zepatier ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 und 4 bei Erwachsenen indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Siehe «Eigenschaften/Wirkungen» für die Genotyp-spezifische Wirksamkeit gegenüber dem Hepatitis-C-Virus (HCV).

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Zepatier sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit CHC verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis liegt bei einer Tablette 1× täglich mit oder ohne Nahrung (siehe «Pharmakokinetik»).

Empfohlene Dosierungsanweisungen und Behandlungsdauer sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit HCV GT1a sollte eine Untersuchung zur Identifizierung eines Resistenz assoziierten NS5A Polymorphismus im HCV Genom vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsanweisungen und Behandlungsdauer bei der Verabreichung von Zepatier zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-C-Infektion bei Patienten mit oder ohne Zirrhose

BehandlungÞ

Dauer

Genotyp 1a* Patienten ohne Resistenz assoziiertem NS5A Polymorphismus im HCV Genom**

Zepatier

12 Wochen

Genotyp 1a* Patienten mit Resistenz assoziiertem NS5A Polymorphismus im HCV Genom**

Zepatier+Ribavirin¶,#

16 Wochen

Genotyp 1b* Patienten

Zepatier

12 Wochen

  • Bei behandlungsnaiven Patienten ohne signifikante Fibrose oder Zirrhose kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Genotyp 4: Behandlungsnaive oder vorbehandelte Patienten mit Rezidiv (Relapser)

Zepatier

12 Wochen

Genotyp 4: Vorbehandelte Patienten mit virologischem Therapieversagen§ (ausser Patienten mit Rezidiv)

Zepatier+Ribavirin¶,#

16 Wochen

  • Bei Patienten ohne Zirrhose und mit einer basalen Viruslast <2'000'000 UI/ml kann eine Therapie mit Zepatier für 12 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Þ Für spezifische Dosierungsanweisungen siehe die jeweiligen Fachinformationen der Arzneimittel, die in Kombination mit Zepatier angewendet werden.

* Genotyp 1 behandlungsnaive oder vorbehandelte Patienten, bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin versagt hat oder bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin+Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir versagt hat.

** NS5A Polymorphismen M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schliesst Patienten mit bekannten Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.

Patienten ohne klinisch signifikante Fibrose oder Zirrhose, beurteilt anhand von Leberbiopsie (d.h. METAVIR Score F0-F2) oder nicht-invasiver Leberdiagnostik.

Genotyp 4 vorbehandelte Patienten, bei denen eine Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin versagt hat.

§ Bei Patienten mit virologischem Therapieversagen handelt es sich um solche, bei denen es im Rahmen einer früheren Behandlung zu einem Nichtansprechen (Null-Response), zu einem Teilansprechen, zu einem virologischen Durchbruch bzw. einem Wiederanstieg der Viruslast (Rebound) oder zu Unverträglichkeit gekommen war.

In klinischen Studien orientierte sich die Ribavirin-Dosis am Körpergewicht der Patienten (<66 kg=800 mg/Tag, 66-80 kg=1000 mg/Tag, 81-105 kg=1200 mg/Tag, >105 kg=1400 mg/Tag) und wurde in zwei aufgeteilten Dosen zusammen mit Nahrung verabreicht.

# Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) <30 ml/min/1,73 m2) oder mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) sollten Zepatier ohne Ribavirin erhalten.

Vergessene Dosen

Falls der Patient eine Dosis Zepatier vergessen hat und der Zeitpunkt, zu dem Zepatier für gewöhnlich eingenommen wird, weniger als 16 Stunden zurück liegt, ist der Patient anzuweisen, Zepatier so bald wie möglich einzunehmen und die darauffolgende Dosis Zepatier wieder zum gewohnten Zeitpunkt einzunehmen. Sind mehr als 16 Stunden seit dem gewohnten Zeitpunkt zur Einnahme von Zepatier vergangen, ist der Patient anzuweisen, die vergessene Dosis NICHT einzunehmen und mit der nächsten Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema fortzufahren. Der Patient ist anzuweisen, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

HIV-1-Koinfektion

Die Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 sind zu befolgen. Für Empfehlungen zur Dosierung antiviraler HIV-Wirkstoffe siehe «Interaktionen». Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurde für Patienten mit HIV-1-Koinfektion nachgewiesen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Geschlecht

Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund vom Geschlecht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Körpergewicht/BMI

Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund vom Körpergewicht/BMI empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Rasse/Ethnische Zugehörigkeit

Es wird keine Dosisanpassung für Zepatier aufgrund von Rasse/ethnischer Zugehörigkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion und terminale Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen. Bei dialysepflichtigen Patienten (einschliesslich Hämodialyse und Peritonealdialyse) wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1 oder 4 und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist Zepatier ohne Ribavirin gemäss der Behandlungsdauer in Tabelle 1 zu verabreichen. Bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1a oder 4 mit früherem virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin oder Interferon alleine und schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffzienz kann eine Behandlung mit Zepatier über eine Dauer von 12 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung für Zepatier empfohlen. Bei Patienten mit mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C) ist die Verabreichung von Zepatier kontraindiziert, aufgrund fehlender Erfahrungen zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe und wegen des zu erwartenden signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentration von Grazoprevir (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurden bei Patienten, bei denen eine Lebertransplantation vorgesehen ist oder die eine Lebertransplantation erhalten haben, nicht untersucht. Die Plasmakonzentration von Grazoprevir ist erhöht, wenn Zepatier gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung mit Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

HCV-/HBV (Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier wurden bei Patienten mit einer HCV-/HBV-Koinfektion nicht untersucht. Für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Arzneimitteln gegen HBV-Infektionen siehe «Interaktionen».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen diesbezüglich keine Daten vor.

Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation

Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Patienten mit mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin für weiterführende Informationen zu Rate zu ziehen.

Die gleichzeitige Verabreichung von OATP1B Inhibitoren ist kontraindiziert wegen des zu erwartenden signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentration von Grazoprevir und des erhöhten Risikos von ALT Anstiegen (siehe «Interaktionen»). Solche Substanzen sind u.a. Rifampicin, Atazanavir, Darunavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir, Gemfibrozil oder Ciclosporin.

Die gleichzeitige Verabreichung von mässigen und starken CYP3A und P-gp Induktoren, ist kontraindiziert wegen der zu erwartenden signifikanten Reduktion der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Solche mässig oder stark CYP3A und P-gp induzierenden Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason oder Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Elbasvir- und Grazoprevir-Konzentrationen. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert. Solche Substanzen sind u.a. HIV Protease-Inhibitoren mit oder ohne Booster wie Ritonavir oder Cobicistat, oder Clarithromycin, Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin für weiterführende Informationen zu Rate zu ziehen.

Genotyp-spezifische Wirksamkeit

Siehe «Dosierung/Anwendung» zu empfohlenen Behandlungsregimen bei verschiedenen HCV-Genotypen. Siehe «Eigenschaften/Wirkungen» zur Genotyp-spezifischen virologischen und klinischen Wirksamkeit.

Die Wirksamkeit von Zepatier wurde für die HCV-Genotypen 2 und 5 nicht untersucht, zu Genotyp 3 und 6 liegen nicht ausreichende Daten vor.

Schwangerschaft und gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier und Ribavirin gelten die für dieses Arzneimittel zutreffenden Kontraindikationen und Warnhinweise hinsichtlich Schwangerschaft und Kontrazeption.

Ribavirin kann Geburtsfehler verursachen und/oder zum Tod des exponierten Fetus führen. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.

Wenn Zepatier in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner zwei zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung sowie für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor dem Beginn einer Therapie zusammen mit Ribavirin ist die Fachinformation zu Ribavirin zu Rate zu ziehen.

Erhöhung des ALT-Spiegels

Im Rahmen klinischer Studien zu Zepatier mit oder ohne Ribavirin kam es bei 1% der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten bis über das 5-Fache des oberen Normbereichs; im Allgemeinen ereignete sich dies in der 8. Behandlungswoche oder später. Die Erhöhungen der ALT-Spiegel verliefen in der Regel symptomlos und normalisierten sich meist unter der laufenden Therapie oder nach Therapieabschluss wieder. Eine erhöhte Häufigkeit von späten Erhöhungen der ALT-Spiegel trat in den folgenden Subpopulationen auf: weibliches Geschlecht (2% [11/652]), Asiaten (2% [4/165]) und Alter ≥65 Jahre (2% [3/187]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

In einer Phase 2 Dosisfindungsstudie führte die Verabreichung von 400 mg und 800 mg Grazoprevir in Kombination mit Peginterferon alfa (peg-IFN) und Ribavirin zu einer erhöhten Häufigkeit an AST/ALT Erhöhungen. In 5 Fällen waren die AST/ALT Erhöhungen von Bilirubin Erhöhungen begleitet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»). Arzneimittel, die die Grazoprevir Plasmakonzentrationen erhöhen können, sind kontraindiziert oder sollten mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen»).

Eine labormedizinische Leberdiagnostik sollte vor der Therapie sowie in Behandlungswoche 8 und nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer 16-wöchigen Therapie soll eine zusätzliche labormedizinische Leberdiagnostik in Behandlungswoche 12 durchgeführt werden.

  • Die Patienten sind anzuweisen, sich bei Auftreten von Müdigkeit, Schwäche, Appetitmangel, Übelkeit und Erbrechen, Gelbsucht oder Stuhlverfärbung unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.
  • Bei einer dauerhaften Erhöhung des ALT-Spiegels über das 5-Fache des oberen Normbereichs hinaus sollte ein Absetzen von Zepatier erwogen werden.
  • Zepatier ist abzusetzen, wenn die Erhöhung des ALT-Spiegels mit der Symptomatik einer Leberentzündung oder einer Leberdekompensation, oder mit einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.

Verabreichung von Zepatier bei Patienten, die mit HCV vom Genotyp 1a infiziert sind

Die Wirksamkeit von Zepatier ist sehr reduziert bei Patienten, die mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit folgenden NS5A Polymorphismen infiziert sind: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Bestehens eines solchen Polymorphismus bei diesen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Zepatier durchgeführt werden. Bei Patienten, die keinen solchen NS5A Polymorphismus im HCV Genom aufweisen, kann eine Therapie mit Zepatier für nur 12 Wochen ohne Ribavirin in Erwägung gezogen werden. Patienten, die einen solchen Polymorphismus aufweisen, sollten mit Zepatier+Ribavirin für 16 Wochen therapiert werden.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit OATP1B Inhibitoren kann zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kann die Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir signifikant verringern und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier führen. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Elbasvir- und Grazoprevir-Konzentrationen. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung von Zepatier mit mässigen CYP3A und P-gp Inhibitoren sollte mit besonderer Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle der Leberwerte erfolgen (siehe «Interaktionen»).

Potenzielle Arzneimittelinteraktionen müssen vor und während einer Therapie mit Zepatier berücksichtigt werden. Begleitend verabreichte Arzneimittel sind während einer Therapie mit Zepatier zu prüfen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Begleitmedikation zu überwachen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Siehe Tabelle 2 für Schritte zur Prävention bzw. zur Handhabung von möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich Dosierungsempfehlungen (siehe «Interaktionen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung von Zepatier empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) ist die Verabreichung von Zepatier aufgrund fehlender Erfahrungen zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe und der zu erwartenden Erhöhung der Grazoprevir-Exposition um das 5-Fache kontraindiziert. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) ist Zepatier aufgrund der zu erwartenden signifikanten Erhöhung der Grazoprevir-Exposition um ungefähr das 12-Fache kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Verabreichung von Zepatier an Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden.

Hilfsstoffe

Zepatier enthält Laktosemonohydrat. Patienten mit seltener, hereditärer Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangelsyndrom oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Da Zepatier Elbasvir und Grazoprevir enthält, kann jede Interaktion, die im Zusammenhang mit einem dieser Wirkstoffe beobachtet wurde, unter Zepatier auftreten.

Potenzieller Einfluss anderer Arzneimittel auf Zepatier

Grazoprevir ist ein Substrat der OATP1B-Transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier und Arzneimitteln, welche die OATP1B-Transporter hemmen, kann zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Grazoprevir führen. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier und OATP1B Inhibitoren kontraindiziert.

Elbasvir und Grazoprevir sind Substrate von CYP3A und P-gp. Die gleichzeitige Verabreichung von mässigen oder starken CYP3A und P-gp Induktoren mit Zepatier kann zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir führen, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier nach sich ziehen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit mässigen oder starken CYP3A Induktoren kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir. Die Anwendung von Zepatier mit starken CYP3A und P-gp Inhibitoren ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Zepatier mit mässigen CYP3A und P-gp Inhibitoren sollte mit besonderer Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle der Leberwerte erfolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Potenzieller Einfluss von Zepatier auf andere Arzneimittel

Elbasvir und Grazoprevir hemmen beim Menschen das Transportprotein Breast cancer resistance protein (BCRP) und möglicherweise die Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3 und können die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten dieser Transporter erhöhen.

Grazoprevir ist ein schwacher CYP3A Inhibitor beim Menschen und Elbasvir ist in vitro kein CYP3A Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Grazoprevir führte zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber CYP3A Substraten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A Substraten mit Zepatier ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich, aber CYP3A Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster sollen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Zepatier gemäss ihrer Arzneimittelinformation verabreicht und überwacht werden.

Elbasvir ist ein schwacher P-gp Inhibitor. Grazoprevir ist in vitro kein P-gp Inhibitor. Ob es klinisch zu einer Inhibition kommt, wurde nicht abschliessend untersucht. P-gp Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster sollen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Zepatier gemäss ihrer Arzneimittelinformation verabreicht und überwacht werden.

Aufgrund von in vitro Daten sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit Zepatier als ein Inhibitor von anderen CYP Enzymen, Esterasen (CES1, CES2 und CatA), und OCT2 zu erwarten. Aufgrund von in vitro Daten ist es unwahrscheinlich, dass die Verabreichung von Mehrfachdosen von Elbasvir und Grazoprevir den Metabolismus von via CYP Isoformen metabolisierten Arzneimitteln induziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin mit Zepatier hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasma AUC und Cmax von Elbasvir und Grazoprevir verglichen mit Zepatier alleine.

Grazoprevir ist beim Menschen ein schwacher Inhibitor von UGT1A1.

Interaktionen zwischen Zepatier und anderen Arzneimitteln

Sollten Dosisanpassungen von Begleitmedikationen infolge einer Therapie mit Zepatier vorgenommen werden, sollten diese Dosen nach Abschluss der Therapie mit Zepatier wieder angepasst werden.

In Tabelle 2 sind untersuchte oder potenziell zu erwartende Arzneimittelinteraktionen aufgeführt, beurteilt anhand des 90%-Konfidenzintervalls (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratio, GMR) und vordefinierter Kriterien, wobei die Symbole folgendes bedeuten: keine klinisch relevante Veränderung «↔», einen klinisch relevanten Anstieg «↑» und eine klinisch relevante Reduktion «↓». Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen beruhen entweder auf den Ergebnissen aus Studien, die mit Zepatier oder mit Elbasvir (EBR) und Grazoprevir (GZR) als Einzelwirkstoffen durchgeführt wurden, oder sind vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die potenziell unter Elbasvir oder unter Grazoprevir auftreten könnten. Die Tabelle ist nicht abschliessend.

Tabelle 2: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und Dosierungsempfehlungen

Arzneimittel nach therapeutischem Anwendungsgebiet

Auswirkungen auf Arzneimittelspiegel. Mittleres Verhältnis (90%-Konfidenzintervall) für AUC, Cmax, C12 oder C24 (wahrscheinlicher Interaktionsmechanismus)

Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung mit Zepatier

SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin

(20 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,92; 1,18)

Cmax 1,11 (0,98; 1,26)

C24 1,03 (0,91; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,10 (0,95; 1,28)

Cmax 0,89 (0,71; 1,11)

C24 1,12 (0,97; 1,30)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit H2-Rezeptor-Antagonisten wie Famotidin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Pantoprazol

(40 mg 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,05 (0,93; 1,18)

Cmax 1,02 (0,92; 1,14)

C24 1,03 (0,92; 1,17)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,96; 1,30)

Cmax 1,10 (0,89; 1,37)

C24 1,17 (1,02; 1,34)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Protonenpumpen-Inhibitoren wie Pantoprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Antazida

Aluminium- oder Magnesiumhydroxid; Calciumcarbonat

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Antazida ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin

(0,25 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↔ Digoxin

AUC 1,11 (1,02; 1,22)

Cmax 1,47 (1,25; 1,73)

(P-gp-Inhibition)

Die Digoxin-Konzentration stieg bei gleichzeitiger Verabreichung mit EBR leicht an. Der Effekt von GZR auf Digoxin wurde klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Digoxin ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Serumkonzentration von Digoxin wird empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Phenytoin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Carbamazepin oder Phenytoin ist kontraindiziert

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol

(400 mg p.o. 1× täglich)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,80 (1,41; 2,29)

Cmax 1,29 (1,00; 1,66)

C24 1,89 (1,37; 2,60)

(CYP3A- und P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit oralem Ketoconazol erhöhte die GZR-Konzentrationen. In Kombination mit der mit Ketoconazol assoziierten Hepatotoxizität ist die gleichzeitige Verabreichung kontraindiziert.

(400 mg p.o. 1× täglich)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)

↔ Grazoprevir

AUC 3,02 (2,42; 3,76)

Cmax 1,13 (0,77; 1,67)

(CYP3A- und P-gp-Inhibition)

ANTIBIOTIKA

Flucloxacillin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Flucloxacillin ist kontraindiziert.

ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL

Rifampicin

(600 mg i.v. Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (1,06; 1,40)

Cmax 1,41 (1,18; 1,68)

C24 1,31 (1,12; 1,53)

Die gleichzeitige Verabreichung von GZR mit Rifampicin führte zu einem klinisch relevanten Anstieg der GZR-Konzentration. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.

(600 mg i.v. Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)

↑ Grazoprevir

AUC 10,21 (8,68; 12,00)

Cmax 10,94 (8,92; 13,43)

C24 1,77 (1,40; 2,24)

(OATP1B-Inhibition)

(600 mg p.o. Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (0,98; 1,39)

Cmax 1,29 (1,06; 1,58)

C24 1,21 (1,03; 1,43)

(600 mg p.o. Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Grazoprevir

AUC 8,35 (7,38; 9,45)

Cmax 6,52 (5,16; 8,24)

C24 1,31 (1,12; 1,53)

(OATP1B-Inhibition)

(600 mg p.o. 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Grazoprevir

AUC 0,93 (0,75; 1,17)

Cmax 1,16 (0,82; 1,65)

C24 0,10 (0,07; 0,13)

(OATP1B-Inhibition sowie CYP3A-, und P-gp-Induktion)

ANTIASTHMATIKA

Montelukast

(10 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)

↔ Montelukast

AUC 1,11 (1,01; 1,20)

Cmax 0,92 (0,81; 1,06)

C24 1,39 (1,25; 1,56)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Montelukast ist keine Dosisanpassung erforderlich.

ENDOTHELIN-ANTAGONIST

Bosentan

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Bosentan ist kontraindiziert.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HCV

Sofosbuvir

(400 mg Einzeldosis Sofosbuvir)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Sofosbuvir

AUC 2,43 (2,12; 2,79)

Cmax 2,27 (1,72; 2,99)

(BCRP- und P-gp-Inhibition)

↔ GS-331007

AUC 1,13 (1,05; 1,21)

Cmax 0,87 (0,78; 0,96)

C24 1,53 (1,43; 1,63)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Sofosbuvir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

PHYTOARZNEIMITTEL

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Johanniskraut ist kontraindiziert.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HBV UND HIV: NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Tenofovir-Disoproxilfumarat

(300 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

Die Interaktion wurde für die Gabe von Elbasvir alleine untersucht.

↔ Elbasvir

AUC 0,93 (0,82; 1,05)

Cmax 0,88 (0,77; 1,00)

C24 0,92 (0,18; 1,05)

↔ Tenofovir

AUC 1,34 (1,23; 1,47)

Cmax 1,47 (1,32; 1,63)

C24 1,29 (1,18; 1,41)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Tenofovir-Disoproxilfumarat ist nicht untersucht worden. Verglichen mit den einzeln verabreichten Wirkstoffen von Zepatier ist eine stärkere Erhöhung der Tenofovir Exposition möglich, wenn Tenofovir-Disoproxilfumarat gleichzeitig mit Zepatier verabreicht wird.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Tenofovir-Disoproxilfumarat ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich, aber es ist Vorsicht geboten.

(300 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

Interaktion wurde für die Gabe von Grazoprevir alleine untersucht.

↔ Grazoprevir

AUC 0,86 (0,55;1,12)

Cmax 0,78 (0,51; 1,18)

C24 0,89 (0,78; 1,01)

↔ Tenofovir

AUC 1,18 (1,09; 1,28)

Cmax 1,14 (1,04; 1,25)

C24 1,24 (1,10; 1,39)

Lamivudin

Emtricitabin

Abacavir

Entecavir

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↔ Elbasvir

↔ Grazoprevir

↔ Lamivudin

↔ Emtricitabin

↔ Abacavir

↔ Entecavir

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Lamivudin, Emtricitabin, Abacavir oder Entecavir ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: PROTEASE-INHIBITOREN

Atazanavir/Ritonavir

Die gleichzeitige Verabreichung von GZR mit HIV-Protease-Inhibitoren (mit oder ohne Booster wie Ritonavir oder Cobicistat) führte zu einem klinisch relevanten Anstieg der GZR-Konzentration oder kann potenziell dazu führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit Zepatier ist kontraindiziert.

(300 mg 1× täglich)/Ritonavir (100 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↑ Elbasvir

AUC 4,76 (4,07; 5,56)

Cmax 4,15 (3,46; 4,97)

C24 6,45 (5,51; 7,54)

↔ Atazanavir

AUC 1,07 (0,98; 1,17)

Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

C24 1,15 (1,02; 1,29)

(300 mg 1× täglich)/Ritonavir (100 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Grazoprevir

AUC 10,58 (7,78; 14,39)

Cmax 6,24 (4,42; 8,81)

C24 11,64 (7,96; 17,02)

(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)

↔ Atazanavir

AUC 1,43 (1,30; 1,57)

Cmax 1,12 (1,01; 1,24)

C24 1,23 (1,13; 2,34)

Darunavir/Ritonavir

(600 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 1,66 (1,35; 2,05)

Cmax 1,67 (1,36; 2,05)

C24 1,82 (1,39; 2,39)

↔ Darunavir

AUC 0,95 (0,86; 1,06)

Cmax 0,95 (0,85; 1,05)

C12 0,94 (0,85; 1,05)

(600 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Grazoprevir

AUC 7,50 (5,92; 9,51)

Cmax 5,27 (4,04; 6,86)

C24 8,05 (6,33; 10,24)

(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)

↔ Darunavir

AUC 1,11 (0,99; 1,24)

Cmax 1,10 (0,96; 1,25)

C12 1,00 (0,85; 1,18)

Lopinavir/Ritonavir

(400 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↑ Elbasvir

AUC 3,71 (3,05; 4,53)

Cmax 2,87 (2,29; 3,58)

C24 4,58 (3,72; 5,64)

↔ Lopinavir

AUC 1,02 (0,93; 1,13)

Cmax 1,02 (0,92; 1,13)

C12 1,07 (0,97; 1,18)

(400 mg 2× täglich)/Ritonavir (100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Grazoprevir

AUC 12,86 (10,25; 16,13)

Cmax 7,31 (5,65; 9,45)

C24 21,70 (12,99; 36,25)

(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)

↔ Lopinavir

AUC 1,03 (0,96; 1,16)

Cmax 0,97 (0,88; 1,08)

C12 0,97 (0,81; 1,15)

Saquinavir/Ritonavir

Tipranavir/Ritonavir

Atazanavir

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↑ Grazoprevir

(Kombination von OATP1B- und CYP3A-Inhibition)

Ritonavir

(100 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)

↔ Grazoprevir

AUC 2,03 (1,60; 2,56)

Cmax 1,15 (0,60; 2,18)

C24 1,88 (1,65; 2,14)

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von GZR mit Ritonavir 100 mg 2× täglich führte zu einer Erhöhung der Exposition von GZR. Die Hemmung von OATP1B durch höhere Dosen von Ritonavir und eine daraus resultierende Erhöhung der GZR Exposition kann nicht ausgeschlossen werden und ist klinisch nicht untersucht worden.

Nach Mehrfachdosen von GZR und bei höheren Ritonavir-Dosen ist eine stärkere Erhöhung der GZR Exposition wahrscheinlich.

Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: NICHT-NUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN (NNRTI)

Efavirenz

(600 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↓ Elbasvir

AUC 0,46 (0,36; 0,59)

Cmax 0,55 (0,41; 0,73)

C24 0,41 (0,28; 0,59)

(CYP3A- und P-gp-Induktion)

↔ Efavirenz

AUC 0,82 (0,78; 0,86)

Cmax 0,74 (0,67; 0,82)

C24 0,91 (0,87; 0,96)

Die gleichzeitige Verabreichung von GZR bzw. EBR mit Efavirenz führte zu einer Verringerung der GZR- und EBR-Konzentrationen, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier nach sich ziehen kann. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.

(600 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↓ Grazoprevir

AUC 0,17 (0,13; 0,24)

Cmax 0,13 (0,09; 0,19)

C24 0,31 (0,25; 0,38)

(CYP3A- und P-gp-Induktion)

↔ Efavirenz

AUC 1,00 (0,96; 1,05)

Cmax 1,03 (0,99; 1,08)

C24 0,93 (0,88; 0,98)

Etravirin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A- und P-gp-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Etravirin kann die EBR und GZR Konzentrationen verringern, was eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Zepatier zur Folge haben kann. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.

Rilpivirin

(25 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,15)

Cmax 1,07 (0,99; 1,16)

C24 1,04 (0,98; 1,11)

↔ Grazoprevir

AUC 0,98 (0,89; 1,07)

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

C24 1,00 (0,93; 1,07)

↔ Rilpivirin

AUC 1,13 (1,07; 1,20)

Cmax 1,07 (0,97; 1,17)

C24 1,16 (1,09; 1,23)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Rilpivirin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Dolutegravir

(50 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,04)

Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,98 (0,93; 1,03)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,67; 0,97)

Cmax 0,64 (0,44; 0,93)

C24 0,86 (0,79; 0,93)

↔ Dolutegravir

AUC 1,16 (1,00; 1,34)

Cmax 1,22 (1,05; 1,40)

C24 1,14 (0,95; 1,36)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Dolutegravir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Raltegravir

(400 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 0,81 (0,57; 1,17)

Cmax 0,89 (0,61; 1,29)

C24 0,80 (0,55; 1,16)

↔ Raltegravir

AUC 1,02 (0,81; 1,27)

Cmax 1,09 (0,83; 1,44)

C12 0,99 (0,80; 1,22)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Raltegravir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

(400 mg 2× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Grazoprevir

AUC 0,89 (0,72; 1,09)

Cmax 0,85 (0,62; 1,16)

C24 0,90 (0,82; 0,99)

↔ Raltegravir

AUC 1,43 (0,89; 2,30)

Cmax 1,46 (0,78; 2,73)

C12 1,47 (1,09; 2,00)

(Inhibition von UGT1A1)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin

(20 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Atorvastatin

AUC 3,00 (2,42; 3,72)

Cmax 5,66 (3,39; 9,45)

(Inhibition von, BCRP, und CYP3A und evtl. OATP1B1/B3)

↔ Grazoprevir

AUC 1,26 (0,97; 1,64)

Cmax 1,26 (0,83; 1,90)

C24 1,11 (1,00; 1,23)

Die gleichzeitige Verabreichung von EBR und GZR bzw. GZR alleine mit Atorvastatin erhöht die Atorvastatin-Konzentration. Eine begleitende Therapie mit Atorvastatin sollte abgesetzt werden, es sei denn die Weiterführung der Atorvastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte die Atorvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 20 mg nicht übersteigen und eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.

(10 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Atorvastatin

AUC 1,94 (1,63; 2,33)

Cmax 4,34 (3,10; 6,07)

C24 0,21 (0,17; 0,26)

(Inhibition von CYP3A, BCRP, P-gp und evtl. OATP1B1/3)

Rosuvastatin

(10 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Rosuvastatin

AUC 1,59 (1,33; 1,89)

Cmax 4,25 (3,25; 5,56)

C24 0,80 (0,70; 0,91)

(Inhibition von BCRP und evtl. OATP1B1/B3 )

↔ Grazoprevir

AUC 1,16 (0,94; 1,44)

Cmax 1,13 (0,77; 1,65)

C24 0,93 (0,84; 1,03)

Die gleichzeitige Verabreichung von GZR alleine bzw. GZR und EBR mit Rosuvastatin erhöht die Rosuvastatin-Konzentration. Eine begleitende Therapie mit Rosuvastatin sollte abgesetzt werden, es sei denn die Weiterführung der Rosuvastatin-Therapie ist unbedingt erforderlich.

In diesem Fall sollte die Rosuvastatin-Dosis eine Tagesdosis von 10 mg nicht übersteigen und eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.

(10 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↑ Rosuvastatin

AUC 2,26 (1,89; 2,69)

Cmax 5,49 (4,29; 7,04)

C24 0,98 (0,84; 1,13)

(Inhibition von BCRP und evtl. OATP1B1/B3)

↔ Elbasvir

AUC 1,09 (0,98; 1,21)

Cmax 1,11 (0,99; 1,26)

C24 0,96 (0,86; 1,08)

↔ Grazoprevir

AUC 1,01 (0,79; 1,28)

Cmax 0,97 (0,63; 1,50)

C24 0,95 (0,87; 1,04)

Fluvastatin

Lovastatin

Simvastatin

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↑ Fluvastatin

↑ Lovastatin

↑ Simvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Fluvastatin, Lovastatin oder Simvastatin kann die Konzentrationen dieser Statine in unbekanntem Ausmass erhöhen und wird nicht empfohlen.

Pitavastatin

(1 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Pitavastatin

AUC 1,11 (0,91; 1,34)

Cmax 1,27 (1,07; 1,52)

↔ Grazoprevir

AUC 0,81 (0,70; 0,95)

Cmax 0,72 (0,57; 0,92)

C24 0,91 (0,82; 1,01)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Pitavastatin ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.

Pravastatin

(40 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 1× täglich)

↔ Pravastatin

AUC 1,33 (1,09; 1,64)

Cmax 1,28 (1,05; 1,55)

↔ Elbasvir

AUC 0,98 (0,93; 1,02)

Cmax 0,97 (0,89; 1,05)

C24 0,97 (0,92; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,24 (1,00; 1,53)

Cmax 1,42 (1,00; 2,03)

C24 1,07 (0,99; 1,16)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Pravastatin ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Überwachung der Patienten auf Statin bedingte unerwünschte Wirkungen wird empfohlen.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

(400 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 1,98 (1,84; 2,13)

Cmax 1,95 (1,84; 2,07)

C24 2,21 (1,98; 2,47)

↑ Grazoprevir

AUC 15,21 (12,83; 18,04)

Cmax 17,00 (12,94; 22,34)

C24 3,39 (2,82; 4,09)

(OATP1B-BCRP, P-gp- und CYP3A-Inhibition)

↔ Ciclosporin

AUC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,90 (0,85; 0,97)

C12 1,00 (0,92; 1,08)

Die gleichzeitige Verabreichung von GZR und EBR mit Ciclosporin führte zu einem klinisch relevanten Anstieg der GZR-Konzentration. Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert.

Mycophenolat-Mofetil

(1000 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 1,07 (1,00; 1,14)

Cmax 1,07 (0,98; 1,16)

C24 1,05 (0,97; 1,14)

↔ Grazoprevir

AUC 0,74 (0,60; 0,92)

Cmax 0,58 (0,42; 0,82)

C24 0,97 (0,89; 1,06)

↔ Mycophenolsäure

AUC 0,95 (0,87; 1,03)

Cmax 0,85 (0,67; 1,07)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Mycophenolat-Mofetil ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Prednison

(40 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 1,17 (1,11; 1,24)

Cmax 1,25 (1,16; 1,35)

C24 1,04 (0,97; 1,12)

↔ Grazoprevir

AUC 1,09 (0,95; 1,25)

Cmax 1,34 (1,10; 1,62)

C24 0,93 (0,87; 1,00)

↔ Prednison

AUC 1,08 (1,00; 1,17)

Cmax 1,05 (1,00; 1,10)

↔ Prednisolon

AUC 1,08 (1,01; 1,16)

Cmax 1,04 (0,99; 1,09)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Prednison wurde nicht nach Mehrfachdosen von Prednison untersucht. Aufgrund der schwachen CYP3A induzierenden Wirkung von Prednison kann es nach Mehrfachdosen von Prednison zu einer Reduktion der GZR und EBR Plasmakonzentration kommen. Die gemeinsame Verabreichung wird nicht empfohlen.

Tacrolimus

(2 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Elbasvir

AUC 0,97 (0,90; 1,06)

Cmax 0,99 (0,88; 1,10)

C24 0,92 (0,83; 1,02)

↔ Grazoprevir

AUC 1,12 (0,97; 1,30)

Cmax 1,07 (0,83; 1,37)

C24 0,94 (0,87; 1,02)

↔ Tacrolimus

AUC 1,43 (1,24; 1,64)

Cmax 0,60 (0,52; 0,69)

C12 1,70 (1,49; 1,94)

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Tacrolimus erhöht die Tacrolimus Konzentrationen. Zu Beginn der gleichzeitigen Verabreichung wird die häufige Überwachung der Tacrolimus Konzentrationen im Blut, der Veränderungen der Nierenfunktion und Tacrolimus-bezogener unerwünschter Wirkungen empfohlen.

OPIOID-SUBSTITIONSTHERAPIE

Buprenorphin/Naloxon

(8 mg/2 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,22 (0,98; 1,52)

Cmax 1,13 (0,87; 1,46)

C24 1,22 (0,99; 1,51)

↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,89; 1,08)

Cmax 0,94 (0,82; 1,08)

C24 0,98 (0,88; 1,09)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Buprenorphin/Naloxon ist keine Dosisanpassung erforderlich.

(8-24 mg/2-6 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Grazoprevir

AUC 0,80 (0,53; 1,22)

Cmax 0,76 (0,40; 1,44)

C24 0,69 (0,54; 0,88)

↔ Buprenorphin

AUC 0,98 (0,81; 1,19)

Cmax 0,90 (0,76; 1,07)

Methadon

(20-120 mg 1× täglich)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↑ Elbasvir

AUC 1,71 (1,16; 2,51)

Cmax 1,93 (1,30; 2,86)

C24 1,86 (1,22; 2,83)

↔ R-Methadon

AUC 1,03 (0,92; 1,15)

Cmax 1,07 (0,95; 1,20)

C24 1,10 (0,96; 1,26)

↔ S-Methadon

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmax 1,09 (0,95; 1,25)

C24 1,20 (0,98; 1,47)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Methadon ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

(20-150 mg 1× täglich)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Grazoprevir

AUC 1,03 (0,53; 1,97)

Cmax 0,88 (0,36; 2,14)

C24 0,77 (0,56; 1,04)

↔ R-Methadon

AUC 1,09 (1,02; 1,17)

Cmax 1,03 (0,96; 1,11)

↔ S-Methadon

AUC 1,23 (1,12; 1,35)

Cmax 1,15 (1,07; 1,25)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol (EE)/Levonorgestrel (LNG)

(0,03 mg EE/0,15 mg LNG Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg 1× täglich)

↔ EE

AUC 1,01 (0,97; 1,05)

Cmax 1,10 (1,05; 1,16)

↔ LNG

AUC 1,14 (1,04; 1,24)

Cmax 1,02 (0,95; 1,08)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit oralen Kontrazeptiva, welche Ethinylestradiol/Levonorgestrel enthalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

(0,03 mg EE/0,15 mg LNG Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ EE

AUC 1,10 (1,05; 1,14)

Cmax 1,05 (0,98; 1,12)

↔ LNG

AUC 1,23 (1,15; 1,32)

Cmax 0,93 (0,84; 1,03)

PHOSPHATBINDER

Calcium-Acetat

(2668 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 0,92 (0,75; 1,14)

Cmax 0,86 (0,71; 1,04)

C24 0,87 (0,70; 1,09)

↔ Grazoprevir

AUC 0,79 (0,68; 0,91)

Cmax 0,57 (0,40; 0,83)

C24 0,77 (0,61; 0,99)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Calcium-Acetat oder Sevelamer-Carbonat ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Sevelamer-Carbonat

(2400 mg Einzeldosis)/Elbasvir (50 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (100 mg Einzeldosis)

↔ Elbasvir

AUC 1,13 (0,94; 1,37)

Cmax 1,07 (0,88; 1,29)

C24 1,22 (1,02; 1,45)

↔ Grazoprevir

AUC 0,82 (0,68; 0,99)

Cmax 0,53 (0,37; 0,76)

C24 0,84 (0,71; 0,99)

SEDATIVA

Midazolam

(2 mg Einzeldosis)/Grazoprevir (200 mg 1× täglich)

↔ Midazolam

AUC 1,34 (1,29; 1,39)

Cmax 1,15 (1,01; 1,31)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Midazolam ist keine Dosisanpassung erforderlich.

NARKOLEPTIKA

Modafinil

Interaktion nicht untersucht.

Erwartet:

↓ Elbasvir

↓ Grazoprevir

(CYP3A-Induktion)

Die gleichzeitige Verabreichung von Zepatier mit Modafinil ist kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Wird Zepatier in Kombination mit Ribavirin verabreicht, gelten die Informationen zu Ribavirin hinsichtlich Verhütung, Schwangerschaftstests, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität auch für diese Kombinationstherapie (für weiterführende Informationen siehe Fachinformation der Begleitmedikation).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Zepatier in Kombination mit Ribavirin verabreicht, müssen zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und den weiblichen Partnern männlicher Patienten äussert strenge Vorkehrungen getroffen werden. Bei allen Tierspezies, die gegenüber Ribavirin exponiert wurden, wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Effekte nachgewiesen. Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei wirksame Empfängnisverhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung sowie für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für weiterführende Informationen ist die Fachinformation zu Ribavirin zu Rate zu ziehen.

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Zepatier bei Schwangeren. Tierstudien zeigten keine schädigenden Effekte hinsichtlich reproduktiver Toxizität. So wurden bei Ratten und Kaninchen bei Elbasvir- oder Grazoprevir-Expositionen höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis keine Effekte auf die Embryonal- bzw. Fetalentwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Da Tierstudien zur Reproduktion nicht immer Vorhersagen zu Reaktionen beim Menschen erlauben, sollte Zepatier nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen einer Therapie das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Elbasvir oder Grazoprevir und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Verfügbare Pharmakokinetik-Daten bei Tieren zeigen, dass Elbasvir und Grazoprevir in die Muttermilch übertreten (siehe «Präklinische Daten»). Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des gestillten Kindes sollte gegen den klinischen Bedarf der Mutter für eine Behandlung mit Zepatier und alle potenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Zepatier oder durch die Grunderkrankung der Mutter abgewogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon keine Studien zu den Auswirkungen von Zepatier auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt wurden, gibt es keine Anhaltspunkte dafür, dass Zepatier die Fahrtüchtigkeit von Personen sowie deren Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte. Die individuellen Reaktionen auf Zepatier können jedoch unterschiedlich ausfallen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Ribavirin ist die Fachinformationen zu Ribavirin zu diesem Thema zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zepatier mit Ribavirin ist die Liste der unerwünschten Wirkungen in der Fachinformation zu Ribavirin zu beachten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Zepatier wurde anhand von 2 placebokontrollierten Studien und 8 nicht kontrollierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien an ca. 2000 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion und kompensierter Leberinsuffizienz (mit oder ohne Zirrhose) beurteilt.

Zepatier während 12 Wochen

Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen einer gepoolten Analyse von klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien an behandlungsnaiven Patienten, die während 12 Wochen mit Zepatier alleine behandelt wurden, berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 10% der Patienten) waren Müdigkeit und Kopfschmerzen. Die unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichten Schweregrades. Bei keinem der mit Zepatier behandelten Patienten kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Der Anteil der Patienten, die die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen dauerhaft abgebrochen haben, lag bei <1%. Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit Zirrhose waren mit denen bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar.

Bei der C-EDGE TN-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Phase-3-Studie an behandlungsnaiven (treatment-naïve, TN) Patienten. Unerwünschte Wirkungen verglichen mit Placebo bei Patienten, die während 12 Wochen mit Zepatier alleine behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei Patienten unter Behandlung mit Zepatier und Placebo während 12 Wochen vergleichbar.

Zepatier in Kombination mit Ribavirin während 16 Wochen

Bei der C-EDGE TE-Studie handelte es sich um eine offene Phase-3-Studie an vorbehandelten (treatment-experienced, TE) Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten beobachtet wurden, die während 16 Wochen mit Zepatier und Ribavirin behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 10% der Patienten) waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Anämie und Übelkeit. Die unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichten Schweregrades. Der Anteil der mit Zepatier und Ribavirin behandelten Patienten, bei denen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftraten, lag bei <1%. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen dauerhaft abgebrochen haben, lag bei 2%. Art und Schweregrad der bei Patienten mit Zirrhose beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit denen bei Patienten ohne Zirrhose vergleichbar.

Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden mit Zepatier identifiziert (Tabelle 3). Die unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden nach System-Organ-Klasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit CHC Infektion behandelt mit Zepatier oder Placebo während 12 Wochen in C-EDGE TN, mit Zepatier während 12 Wochen in den gepoolten Phase 2 und 3 klinischen Studien und mit Zepatier und Ribavirin während 16 Wochen in C-EDGE TE

System-Organ-Klasse nach MedDRA

C-EDGE TNZepatierN=316(12 Wochen)N (%)

C-EDGE TNPlaceboN=105(12 Wochen)N (%)

Gepoolt*ZepatierN=834(12 Wochen)N (%)

C-EDGE TEZepatier + RibavirinN=106(16 Wochen)N (%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem

Sehr häufig

Anämie

-

-

0

17 (16,0)

Häufig

Hämoglobin erniedrigt

-

-

0

7 (6,6)

Hämatokrit erniedrigt

-

-

0

2 (1,9)

Hämolytische Anämie

-

-

0

2 (1,9)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

verminderter Appetit

6 (1,9)

0

16 (1,9)

5 (4,7)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit

1 (0,3)

3 (2,9)

22 (2,6)

6 (5,7)

Angstgefühl

5 (1,6)

2 (1,9)

9 (1,1)

2 (1,9)

Schlafstörung

4 (1,3)

1 (1,0)

7 (0,8)

3 (2,8)

Depression

3 (0,9)

1 (1,0)

8 (1,0)

3 (2.8)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

31 (9,8)

9 (8,6)

86 (10,3)

18 (17,0)

Häufig

Schwindelgefühl

2 (0,6)

4 (3,8)

17 (2,0)

3 (2,8)

Erinnerungsvermögen eingeschränkt

1 (0,3)

0

3 (0,4)

2 (1,9)

Präsynkope

-

-

0

2 (1,9)

Augenerkrankungen

Häufig

okulärer Ikterus

-

-

0

2 (1,9)

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen

1 (0,3)

0

2 (0,2)

2 (1,9)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig

Dyspnoe

2 (0,6)

1 (1,0)

3 (0,4)

9 (8,5)

Belastungsdyspnoe

1 (0,3)

0

2 (0,2)

6 (5,7)

Husten

1 (0,3)

1 (1,0)

6 (0,7)

5 (4,7)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit

14 (4,4)

5 (4,8)

43 (5,2)

13 (12,3)

Häufig

Diarrhö

9 (2,8)

2 (1,9)

27 (3,2)

4 (3,8)

Dyspepsie

2 (0,6)

1 (1,0)

6 (0,7)

6 (5,7)

Obstipation

8 (2,5)

3 (2,9)

20 (2,4)

3 (2,8)

Abdominalschmerz

9 (2,8)

1 (1,0)

13 (1,6)

2 (1,9)

Schmerzen Oberbauch

3 (0,9)

2 (1,9)

14 (1,7)

0

Mundtrockenheit

2 (0,6)

2 (1,9)

9 (1,1)

1 (0,9)

Erbrechen

2 (0,6)

0

9 (1,1)

6 (5,7)

Dysgeusie

1 (0,3)

3 (2,9)

3 (0,4)

3 (2,8)

Flatulenz

1 (0,3)

0

5 (0,6)

2 (1,9)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Hyperbilirubinämie

-

0

0

2 (1,9)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Pruritus

3 (0,9)

7 (6,7)

9 (1,1)

10 (9,4)

Pruritus generalisiert

-

0

0

2 (1,9)

Alopezie

3 (0,9)

1 (1,0)

9 (1,1)

3 (2,8)

Ausschlag

4 (1,3)

0

6 (0,7)

5 (4,7)

Ausschlag makulo-papulös

-

0

0

2 (1,9)

trockene Haut

-

0

3 (0,4)

4 (3,8)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Arthralgie

8 (2,5)

2 (1,9)

20 (2,4)

2 (1,9)

Myalgie

3 (0,9)

0

14 (1,7)

6 (5,7)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Ermüdung

35 (11,1)

10 (9,5)

94 (11,3)

27 (25,6)

Häufig

Asthenie

7 (2,2)

2 (1,9)

31 (3,7)

9 (8,5)

Reizbarkeit

7 (2,2)

2 (1,9)

15 (1,8)

5 (4,7)

Lethargie

-

0

4 (0,5)

2 (1,9)

* einschliesslich C-WORTHY, C-SCAPE, C-SALT, C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE und P058

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Abnorme Laborwerte

Späte Erhöhung der ALT-Spiegel im Serum

Im Rahmen klinischer Studien mit Zepatier mit oder ohne Ribavirin kam es unabhängig von der Therapiedauer bei 1% (36/2405) der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten auf mehr als das 5-Fache des oberen Normbereichs. Im Allgemeinen ereignete sich dies in der 8. Behandlungswoche oder später (mittlere Eintrittszeit 10. Woche, Bereich 6 bis 12 Wochen). Diese späte Erhöhung des ALT-Spiegels verlief in der Regel asymptomatisch. In den meisten Fällen bildete sich die späte Erhöhung des ALT-Spiegels unter der laufenden Therapie mit Zepatier oder nach Abschluss der Therapie wieder zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine späte Erhöhung des ALT-Spiegels war bei Patienten mit höherer Grazoprevir Plasmakonzentration häufiger (siehe «Kontraindikationen»). Fünf dieser Patienten zeigten eine gleichzeitige Erhöhung von ALT/AST und Bilirubin bei Verabreichung von 400 mg und 800 mg Grazoprevir in Kombination mit peg-IFN und Ribavirin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Die Therapiedauer hatte keinen Einfluss auf die Häufigkeit später Erhöhungen des ALT-Spiegels. Zirrhose war kein Risikofaktor für späte Erhöhungen des ALT-Spiegels.

Erhöhter Bilirubinspiegel im Serum

Im Rahmen klinischer Studien zu Zepatier mit oder ohne Ribavirin wurde unabhängig von der Behandlungsdauer bei 6% der Patienten, die Zepatier und Ribavirin erhielten, eine Erhöhung des Bilirubinspiegels auf mehr als das 2,5-Fache des oberen Normbereichs beobachtet, verglichen mit <1% der Patienten, die Zepatier alleine erhielten. Diese Erhöhung des Bilirubinspiegels war überwiegend indirekter Natur und wurde im Allgemeinen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ribavirin beobachtet. Die Erhöhung des Bilirubinspiegels ging in der Regel nicht mit einer Erhöhung des ALT-Spiegels im Serum einher.

Erniedrigter Hämoglobinspiegel

Im Rahmen klinischer Studien zu Zepatier mit oder ohne Ribavirin lag die mittlere Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die während 12 Wochen mit Zepatier behandelt wurden, bei -0,3 g/dl, bei Patienten, die während 16 Wochen mit Zepatier und Ribavirin behandelt wurden, bei ungefähr -2,2 g/dl. Der Hämoglobinspiegel sank in den ersten 8 Wochen der Therapie ab, blieb während der restlichen Therapiedauer niedrig und normalisierte sich in der Nachbeobachtungsphase wieder auf die Ausgangswerte. Bei weniger als 1% der mit Zepatier und Ribavirin behandelten Patienten sank der Hämoglobinspiegel im Laufe der Therapie auf unter 8,5 g/dl ab. Keiner der mit Zepatier alleine behandelten Patienten wies einen Hämoglobinspiegel von weniger als 8,5 g/dl auf.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit HCV-/HIV-1-Koinfektion

Die Verabreichung von Zepatier und von Zepatier mit Ribavirin wurden an 298 Patienten mit HCV-/HIV-1-Koinfektion untersucht. Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit HCV-/HIV-1-Koinfektion entsprachen denen bei Patienten ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion. Am Ende einer 12-wöchigen Therapie mit Zepatier alleine wurde ein medianer Anstieg der CD4+-T-Zellzahl von 32 Zellen/mm3 beobachtet. Am Ende einer 16-wöchigen Therapie mit Zepatier und Ribavirin wurde ein medianer Abfall der CD4+-T-Zellzahl von 135 Zellen/mm3 beobachtet. Bei keinem der Patienten kam es zur Ausbildung einer AIDS-bezogenen opportunistischen Infektion.

Patienten mit chronischer Nierenkrankheit

Die Sicherheit von Elbasvir und Grazoprevir im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit (schwer eingeschränkte Nierenfunktion oder terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten) und chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde an 235 Patienten untersucht. Unerwünschte Wirkungen bei mit Zepatier alleine während 12 Wochen behandelten Patienten verglichen mit Placebo sind in Tabelle 4 dargestellt. Die unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichten Schweregrades. Der Anteil der Patienten, bei denen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftraten, lag unter den mit Zepatier bzw. Placebo behandelten Patienten bei 0% bzw. <1%, und 0% bzw. 3% der Patienten in jedem Behandlungsarm brachen die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen dauerhaft ab.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit und chronischer Hepatitis C Infektion behandelt mit Zepatier oder Placebo in C-SURFER

System-Organ-Klasse nach MedDRA

C-SURFERZepatierN=122(12 Wochen)N (%)

C-SURFERPlaceboN=113(12 Wochen)N (%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

verminderter Appetit

3 (2,5)

1 (0,9)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit

5 (4,1)

6 (5,3)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

14 (11,5)

6 (5,3)

Häufig

Schwindelgefühl

4 (3,3)

4 (3,5)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Tinnitus

2 (1,6)

0

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig

Übelkeit

14 (11,5)

9 (8,0)

Common

Dyspepsie

3 (2,5)

1 (0,9)

Erbrechen

3 (2,5)

4 (3,5)

Diarrhö

2 (1,6)

6 (5,3)

Mundtrockenheit

2 (1,6)

2 (1,8)

Flatulenz

2 (1,6)

0

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Pruritus

2 (1,6)

3 (2,7)

nächtliche Schweissausbrüche

2 (1,6)

0

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig

Ermüdung

6 (4,9)

9 (8,0)

Häufig

Asthenie

5 (4,1)

2 (1,8)

Untersuchungen

Häufig

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

2 (1,6)

1 (0,9)

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen diesbezüglich keine Daten vor.

Überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Zepatier beim Menschen sind begrenzt. Es steht kein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung von Zepatier zur Verfügung. Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den betroffenen Patienten engmaschig auf die Symptomatik unerwünschter Wirkungen hin zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Bei Verabreichung von Grazoprevir Dosen >100 mg/Tag mit peg-IFN+Ribavirin während mehr als 4 Wochen war die Häufigkeit von ALT Erhöhungen höher als die mit der empfohlenen Dosis von Zepatier beobachtete Häufigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Elbasvir und Grazoprevir können nicht per Hämodialyse entfernt werden, da Elbasvir und Grazoprevir stark an Plasmaproteine gebunden sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05A

Wirkungsmechanismus

Zepatier kombiniert zwei direkt wirkende antivirale Wirkstoffe mit jeweils eigenen Wirkungsmechanismen und nicht überlappenden Resistenzprofilen, um das Hepatitis-C-Virus in verschieden Phasen des viralen Lebenszyklus anzugreifen.

Elbasvir ist ein Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, welches für die virale RNA-Replikation und den Zusammenbau des Virions essentiell ist. Der Wirkungsmechanismus von Elbasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkultur und anhand von Mapping-Studien zur Wirkstoffresistenz charakterisiert.

Grazoprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Aufspaltung des HCV-codierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Grazoprevir die proteolytische Aktivität der rekombinanten NS3/4A-Proteasen der HCV-Genotypen 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 und 6, wobei sich die IC50-Werte zwischen 4 und 690 pM bewegten.

Antivirale Aktivität

In HCV-Replikon Assays lagen die EC50-Werte von Elbasvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a, 4 und 5 und gegen chimäre Replikons des Genotyps 6 bei jeweils 0,004 nM, 0,003 nM, 0,003 nM, 0,14 nM, 0,0003 nM, 0,001 nM bzw. 0,009 nM.

Die medianen EC50-Werte von Elbasvir im Vergleich zu denen chimärer Replikons, die NS5A-Sequenzen aus klinischen Isolaten codierten, lagen bei 0,005 nM für Genotyp 1a (Bereich 0,003-0,009 nM; n=5), bei 0,009 nM für Genotyp 1b (Bereich 0,005-0,010 nM; n=4), bei 1,85 nM für Genotyp 2 (Bereich 0,003-20 nM; n=6), bei 0,02 nM für Genotyp 3a (Bereich 0,01-0,33 nM; n=9), bei 0,0007 nM für Genotyp 4 (Bereich 0,0002-34 nM; n=14), bei 0,0007 nM für Genotyp 5 (Bereich 0,0004-43 nM; n=11) und bei 0,016 nM für Genotyp 6 (Bereich 0,002-2,7 nM; n=11).

In HCV-Replikon Assays lagen die EC50-Werte von Grazoprevir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2, 3, 4 und 5, und gegen chimäre Replikons des Genotyps 6 bei jeweils 0,4 nM, 0,5 nM, 2,3 nM, 35 nM, 0,3 nM, 1,5 nM und 0,9 nM.

Die medianen EC50-Werte von Grazoprevir gegen chimäre Replikons, die NS3/4A-Sequenzen aus klinischen Isolaten codierten, lagen bei 0,8 nM für Genotyp 1a (Bereich 0,4-5,1 nM; n=10), bei 0,3 nM für Genotyp 1b (Bereich 0,2-5,9 nM; n=9), bei 2,9 nM für Genotyp 2 (Bereich 2,3-3,7 nM; n=3), bei 5,85 nM für Genotyp 3 (Bereich 2,1-7,6 nM; n=6), bei 0,2 nM für Genotyp 4 (Bereich 0,11-0,33 nM; n=5), bei 1,5 nM für Genotyp 5 (Bereich 0,4-6,6 nM; n=5) und bei 0,2 nM für Genotyp 6 (Bereich 0,1-0,9 nM; n=9).

Untersuchungen zu Elbasvir in Kombination mit Grazoprevir oder Ribavirin zeigten hinsichtlich der Absenkung des HCV-RNA-Spiegels in Replikon-Zellen keine Hinweise auf eine antagonistische Wirkung. Untersuchungen zu Grazoprevir in Kombination mit Ribavirin zeigten hinsichtlich der Absenkung des HCV-RNA-Spiegels in Replikon-Zellen keine antagonistische Wirkung.

Resistenz

In Zellkultur

In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b und 4 mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Grazoprevir und Elbasvir selektiert.

Bei Elbasvir führten bei HCV-Replikons des Genotyps 1a die primären NS5A-Substitutionen Q30D/E/H/R, L31M/V und Y93C/H/N zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 6- bis 2000-Fache. Bei Replikons des Genotyps 1b führten die primären NS5A-Substitutionen L31F und Y93H zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 17-Fache. Bei Replikons des Genotyps 4 führten die primären NS5A-Substitutionen L30S, M31V und Y93H zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um das 3- bis 23-Fache. Allgemein führten bei HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b oder 4 Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Elbasvir assoziiert waren, zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir.

Bei Grazoprevir führten bei den HCV-Replikons des Genotyps 1a die primären NS3-Substitutionen D168A/E/G/S/V zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir um das 2- bis 81-Fache. Bei Replikons des Genotyps 1b führten die primären NS3-Substitutionen F43S, A156S/T/V und D168A/G/V zu einer Verringerung der antiviralen Wirkung von Grazoprevir um das 3- bis 375-Fache. Bei Replikons des Genotyps 4 führte die primäre NS3-Substitution D168A/V zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir um das 110- bis 320-Fache. Allgemein führten bei HCV-Replikons der Genotypen 1a, 1b oder 4 Kombinationen von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Grazoprevir assoziiert waren, zu einer weiteren Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir.

In klinischen Studien

In einer gepoolten Analyse von Patienten mit den Genotypen 1 oder 4, die im Rahmen von klinischen Phase-2 und Phase-3-Studien mit Behandlungsregimen mit Zepatier oder Elbasvir+Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, wurden Resistenz-Analysen für 50 Patienten durchgeführt, bei denen es zu einem virologischen Versagen gekommen war und für die Sequenzdaten zur Verfügung standen (6 mit virologischem Versagen während der Therapie, 44 mit Rezidiv nach der Therapie).

Behandlungsbedingte Substitutionen, die in den Viruspopulationen dieser Patienten beobachtet wurden, sind nach ihrem jeweiligen Genotyp in Tabelle 5 aufgeführt. Behandlungsbedingte Substitutionen wurden bei beiden Zielmolekülen, gegen welche die Wirkstoffe gegen HCV gerichtet sind, festgestellt und zwar bei 23/37 (62%) der Patienten mit Genotyp 1a, bei 1/8 (13%) Patienten mit Genotyp 1b und bei 2/5 (40%) Patienten mit Genotyp 4.

Tabelle 5: Behandlungsbedingte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse klinischer Phase-2- und Phase-3-Studien mit Behandlungsregimen mit Zepatier mit oder ohne Ribavirin

Wirkstoffziel

Festgestellte Aminosäuresubstitutionen

Genotyp 1an=37% (n)

Genotyp 1bn=8% (n)

Genotyp 4n=5% (n)

NS3

Eine der folgenden NS3-Substitutionen: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I

78% (29)

25% (2)

40% (2)

V36L/M

11% (4)

--

--

Y56F/H

14% (5)

13% (1)

--

V107I

3% (1)

13% (1)

--

R155I/K

5% (2)

--

--

A156T

27% (10)

13% (1)

20% (1)

A156G/V/M

8% (3)

--

60% (3)

V158A

5% (2)

--

--

D168A

35% (13)

--

20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y

14% (5)

--

20% (1)

V170I

--

--

20% (1)

NS5A

Eine der folgenden NS5A-Substitutionen: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

81% (30)

88% (7)

100% (5)

M/L28A/G/T/S

19% (7)

13% (1)

60% (3)

Q30H/K/Y

14% (5)

--

--

Q30R

46% (17)

--

--

L/M31M/F/I/V

11% (4)

25% (2)

40% (2)

H/P58D

5% (3)

--

20% (1)

Y93H/N/S

14% (5)

63% (5)

20% (1)

* Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 28 sind M (Genotyp 1a) und L (Genotyp 1b, Genotypen 4a und 4d).

Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 31 sind L (Genotyp 1a und Genotyp 1b) und M (Genotypen 4a und 4d).

Die Referenzsequenzen für NS5A bei Aminosäure 58 sind H (Genotyp 1a) und P (Genotyp 1b und Genotypen 4a und 4d).

Kreuzresistenz in vitro

Elbasvir ist in vitro wirksam gegen Genotyp 1a NS5A-Substitutionen, M28V und Q30L, -Genotyp 1b Substitutionen, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C und Genotyp 4 Substitution, M31V, die eine Resistenz gegen andere NS5A-Inhibitoren verleihen. Im Allgemeinen können andere NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegen NS5A-Inhibitoren bewirken, potenziell auch eine Resistenz gegen Elbasvir bewirken. NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegen Elbasvir bewirken, können die antivirale Aktivität weiterer NS5A-Inhibitoren verringern. Elbasvir ist uneingeschränkt wirksam gegen Substitutionen, die eine Resistenz gegen NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken.

Grazoprevir ist in vitro wirksam gegen die folgenden Genotyp 1a NS3-Substitutionen, welche eine Resistenz gegen andere NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir ist in vitro wirksam gegen die folgenden Genotyp 1b NS3-Substitutionen, welche eine Resistenz gegen andere NS3/4A-Protease-Inhibitoren bewirken: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Einige NS3-Substitutionen an den Positionen A156 und D168 bewirken eine Verringerung der antiviralen Aktivität von Grazoprevir sowie von weiteren NS3/4A-Protease-Inhibitoren. Grazoprevir ist uneingeschränkt wirksam gegen Resistenz-assoziierte Varianten, die durch NS5A-Inhibitoren selektiert wurden.

Die mit einer Resistenz gegen NS5B-Inhibitoren assoziierten Substitutionen sind empfindlich gegenüber Elbasvir oder Grazoprevir.

Persistenz der Resistenz-assoziierten Substitutionen

Die Persistenz von durch Elbasvir und Grazoprevir behandlungsbedingten Aminosäuresubstitutionen in NS3 bzw. NS5A, wurde im Rahmen klinischer Phase-2- und Phase-3-Studien an Patienten mit HCV-Genotyp 1 Infektion untersucht, deren Virus eine behandlungsbedingte, mit einer Resistenz assoziierte Substitution am anvisierten Wirkstoffziel aufwies, und für die Daten bis mindestens zur 24. Woche nach Ende der Behandlung zur Verfügung standen.

Bei Genotyp 1-infizierten Patienten mit behandlungsbedingten, Resistenz-assoziierten NS3-Substitutionen waren diese Substitutionen bei 67% (10/15) der Patienten basierend auf Populationssequenzierungen in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase nicht mehr nachweisbar.

Behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS5A-Substitutionen waren allgemein persistenter als Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen. Bei Genotyp 1-infizierten Patienten, die eine oder mehrere behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS5A-Substitutionen aufwiesen, waren diese Substitutionen in Woche 12 der Nachbeobachtungsphase bei lediglich 5% (2/44) der Patienten und in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase bei 0% (0/12) der Patienten nachweisbar.

Aufgrund der begrenzten Anzahl der Genotyp 3- und 4-infizierten Patienten, die behandlungsbedingte, Resistenz-assoziierte NS3- und NS5A-Substitutionen aufwiesen, konnten keine Tendenzen bezüglich der Persistenz behandlungsbedingter Substitutionen bei diesen Genotypen bestimmt werden.

Auswirkungen von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Therapieansprechen

Im Rahmen von klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien zu Zepatier bzw. zu Elbasvir+Grazoprevir mit oder ohne Ribavirin wurden Analysen durchgeführt zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Vorliegen von NS3- und/oder NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn und dem Therapieansprechen bei Patienten, die anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virologic response, SVR) erreichten oder virologisches Versagen erfuhren (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und bei denen die Sequenzen zu Studienbeginn vorlagen. Das Vorliegen von NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn an den Positionen 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 und 175 wurde untersucht. Das Vorliegen von NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn an den Positionen 28, 30, 31, 58 und 93 wurde untersucht. Im Vergleich zum HCV-Genotyp 1a Referenz-Replikon führten die folgenden NS5A-Substitutionen zu einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N.

Genotyp 1a

Gepoolte Analysen zeigten, dass NS3-Polymorphismen, einschliesslich Q80K, vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 1a-infizierten Patienten auswirkten.

Aus gepoolten Analysen von Genotyp 1a-infizierten Patienten ging hervor, dass zu Studienbeginn bei 6% (29/491) der behandlungsnaiven Patienten und bei 8% (26/334) der vorbehandelten Patienten die durch Population Sequencing (Deep Sequencing mit einer Sensitivitätsschwelle ≥10% kann als ähnlich zur Population Sequencing Methode erachtet werden) nachgewiesenen NS5A-Polymorphismen M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N vorlagen, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen. Unter den behandlungsnaiven Patienten wurde SVR bei 98% (432/439) derjenigen Patienten erzielt, bei denen keine dieser spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen, und bei 55% (16/29) der Patienten mit diesen spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N). Unter den vorbehandelten Patienten wurde SVR bei 99% (291/295) derjenigen Patienten erzielt, bei denen keine dieser spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen, und bei 50% (13/26) der Patienten, bei denen diese spezifischen NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn vorlagen.

Genotyp 1b

Gepoolte Analysen zeigten, dass NS3-Polymorphismen vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 1b-infizierten Patienten auswirkten.

Gepoolte Analysen zeigten, dass das Vorliegen von NS5A-Polymorphismen vor Beginn der Therapie bei behandlungsnaiven Genotyp 1b-infizierten Patienten sich nicht auf das Therapieansprechen auswirkte. NS5A-Polymorphismen, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen, wurden bei 14% (36/259) der vorbehandelten Patienten nachgewiesen. SVR wurde erreicht bei 100% (223/223) der Patienten ohne NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn und bei 86% (31/36) der Patienten mit NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn, die in vitro mit einer Verringerung der antiviralen Aktivität von Elbasvir um mehr als das 5-Fache einhergehen.

Genotyp 4

Gepoolte Analysen zeigten, dass das Vorliegen von NS3-Polymorphismen vor Beginn der Therapie bei behandlungsnaiven Genotyp 4-infizierten Patienten sich nicht das Therapieansprechen auswirkte. NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn wurden durch Populationssequenzierung bei 19% (7/36) der vorbehandelten Genotyp 4-infizierten Patienten nachgewiesen. Unter diesen Patienten wurde bei 100% (7/7) der Patienten mit NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn SVR erzielt, verglichen mit 86% (25/29) der Patienten ohne NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn.

Gepoolte Analysen zeigten, dass NS5A-Polymorphismen vor Beginn der Therapie sich nicht auf das Therapieansprechen von Genotyp 4-infizierten Patienten auswirkten.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zepatier oder Elbasvir+Grazoprevir wurden in 8 klinischen Studien an ungefähr 1800 Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion der HCV-Genotypen 1, 3, 4, oder 6 und mit kompensierter Leberinsuffizienz (mit oder ohne Zirrhose) beurteilt. Einen Überblick über diese Studien bietet Tabelle 6.

Tabelle 6: Studien zu Zepatier

Studie

Population

Studienarme und Studiendauer (Anzahl der behandelten Patienten)

C-EDGE TN

(doppelblind, Phase 3)

GT 1, 4, 6

TN mit oder ohne Zirrhose

  • Zepatier während 12 Wochen (n=316)
  • Placebo während 12 Wochen (n=105)

C-EDGE COINFECTION

(offen, Phase 3)

GT 1, 4, 6

TN mit oder ohne Zirrhose

HCV-/HIV-1-Koinfektion

  • Zepatier während 12 Wochen (n=218)

C-SURFER

(doppelblind, Phase 2/3)

GT 1

TN oder TE mit oder ohne Zirrhose

Chronische Nierenkrankheit

  • GZR*+EBR* während 12 Wochen (n=122)
  • Placebo während 12 Wochen (n=113)

C-WORTHY

(offen, Phase 2)

GT 1, 3

TN mit oder ohne Zirrhose

TE mit Nichtansprechen (Null Responder) mit oder ohne Zirrhose

TN mit HCV-/HIV-1-Koinfektion ohne Zirrhose

  • GZR*+EBR* während 8, 12 oder 18 Wochen (n=31, n=136 bzw. n=63)
  • GZR*+EBR*+RBV während 8, 12 oder 18 Wochen (n=60, n=152 bzw. n=65)

C-SCAPE

(offen, Phase 2)

GT 4, 6

TN ohne Zirrhose

  • GZR*+EBR* während 12 Wochen (n=14)
  • GZR*+EBR*+RBV während 12 Wochen (n=14)

C-EDGE TE

(offen, Phase 3)

GT 1, 4, 6

TE mit oder ohne Zirrhose

HCV-/HIV-1-Koinfektion

  • Zepatier während 12 oder 16 Wochen (n=105 bzw. n=105)
  • Zepatier+RBV während 12 oder 16 Wochen (n=104 bzw. n=106)

C-SALVAGE

(offen, Phase 2)

GT 1

TE mit Behandlungsregime mit HCV-Proteasehemmer-Inhibitoren mit oder ohne Zirrhose

  • GZR*+EBR*+RBV während 12 Wochen (n=79)

GT=Genotyp

TN=Behandlungsnaiv (TN=Treatment-Naïve)

TE=Vorbehandelt (TE=Treatment-Experienced) (Versagen einer früheren Therapie mit Interferon (IFN) oder Peginterferon alfa (peg-IFN) mit oder ohne Ribavirin (RBV) oder Unverträglichkeit einer früheren Therapie)

* EBR=Elbasvir 50 mg; GZR=Grazoprevir 100 mg; GZR+EBR=gleichzeitige Verabreichung als Einzelwirkstoffe

RBV wurde in Abhängigkeit vom jeweiligen Körpergewicht in einer Gesamttagesdosis von 800 mg bis 1400 mg verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Versagen einer früheren Therapie mit Boceprevir, Telaprevir oder Simeprevir in Kombination mit peg-IFN+RBV

  • Bei der C-EDGE TN-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Phase 3 Doppelblindstudie an behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion mit oder ohne Zirrhose. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert zu: Zepatier während 12 Wochen (Gruppe «Sofortige Behandlung») oder Placebo während 12 Wochen, gefolgt von einer offenen Behandlung mit Zepatier während 12 Wochen (Gruppe «Verzögerte Behandlung»).
  • Bei der C-EDGE COINFECTION-Studie handelte es sich um eine offene Phase 3 Studie an behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion und HCV-/HIV-1-Koinfektion mit oder ohne Zirrhose. Die Patienten erhielten Zepatier während 12 Wochen.
  • Bei der C-SURFER-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Phase 2/3 Doppelblindstudie an Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, mit chronischer Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD) im Stadium 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oder im Stadium 5 (eGFR <15 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Hämodialysepatienten, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit Interferon (IFN) oder eine Therapie mit peg-IFN ± RBV versagt hatte. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu: GZR+EBR während 12 Wochen (Gruppe «Sofortige Behandlung») oder Placebo während 12 Wochen, gefolgt von einer offenen Behandlung mit GZR+EBR während 12 Wochen (Gruppe «Verzögerte Behandlung»). Darüber hinaus erhielten 11 Patienten während 12 Wochen offen GZR+EBR (Studienarm «Intensive PK»).
  • Bei der C-WORTHY-Studie handelte es sich um eine randomisierte mehrarmige und mehrphasige offene Phase 2 Studie an Patienten mit Genotyp 1- oder 3-Infektion, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN ± RBV versagt hatte. In der Studienphase, in der eine kürzere Therapiedauer bei Patienten mit einer Genotyp 1b-Infektion ohne Zirrhose untersucht wurde, wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu GZR+EBR mit oder ohne RBV während 8 Wochen. In der Studienphase, in der behandlungsnaive Patienten mit einer Genotyp 3-Infektion ohne Zirrhose untersucht wurden, wurden die Patienten randomisiert zu GZR+EBR mit RBV während 12 oder 18 Wochen. In den anderen Studienphasen wurden Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, die behandlungsnaiv waren (mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion) oder auf eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV nicht angesprochen hatten (Null Responder), randomisiert zu GZR+EBR mit oder ohne RBV während 8, 12 oder 18 Wochen.
  • Bei der C-SCAPE-Studie handelte es sich um eine randomisierte offene Phase 2 Studie mit behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp 4- oder 6-Infektion ohne Zirrhose. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert zu GZR+EBR während 12 Wochen oder GZR+EBR+RBV während 12 Wochen.
  • Bei der C-EDGE TE-Studie handelte es sich um eine randomisierte offene Phase 3 Studie an Patienten mit Genotyp 1-, 4- oder 6-Infektion mit oder ohne Zirrhose und mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV versagt hatte. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1:1 randomisiert zu einer der folgenden Behandlungsgruppen: Zepatier während 12 Wochen, Zepatier+RBV während 12 Wochen, Zepatier während 16 Wochen oder Zepatier+RBV während 16 Wochen.
  • Bei der C-SALVAGE-Studie handelte es sich um eine offene Phase 2 Studie an Patienten mit einer Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir in Kombination mit peg-IFN+RBV versagt hatte. Die Patienten erhielten GZR+EBR+RBV während 12 Wochen.

In allen Studien war der primäre Endpunkt das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR), definiert als die Absenkung des HCV-RNA-Spiegels unter die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) 12 Wochen nach Abschluss der Behandlung. Im Rahmen dieser klinischen Studien wurden die Serum-HCV-RNA-Werte mittels COBAS AmpliPrep-Test bzw. COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer LLOQ von 15 HCV-RNA-Kopien I.E./ml gemessen; Ausnahmen bildeten die C-WORTHY-Studie und die C-SCAPE-Studie, bei denen der Test eine LLOQ von 25 HCV-RNA-Kopien I.E./ml aufwies.

Klinische Studien an behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion mit den Genotypen 1 oder 4

Die behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion mit Genotyp 1, 4 oder 6, die im Rahmen der C-EDGE TN-Studie, der C-EDGE COINFECTION-Studie, der C-SURFER-Studie, der C-WORTHY-Studie und der C-SCAPE-Studie während 12 Wochen mit Zepatier behandelt wurden, wiesen ein medianes Alter von 53 Jahren auf (Bereich: 20 bis 82); 67% der Patienten waren männlich; 67% der Patienten waren weiss; 21% waren schwarz oder afroamerikanisch; 8% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere Körpermasseindex (BMI) betrug 26 kg/m2; 66% der Patienten wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 I.E./ml auf; 18% der Patienten litten unter einer Zirrhose; bei 68% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); bei 33% lag eine HCV-/HIV-1-Koinfektion vor; und 91% hatten eine chronische Hepatitis-C-Infektion mit dem Genotyp 1, 7% hatten Genotyp 4 und 2% hatten Genotyp 6.

In Tabelle 7 sind die Behandlungsergebnisse für eine Anwendung von Zepatier aufgeführt, die in C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SURFER, C-WORTHY und C-SCAPE bei behandlungsnaiven Patienten erzielt wurden, sowie die gepoolten Daten aus diesen Studien. Für C-EDGE TN und C-SURFER sind die Behandlungsergebnisse für Patienten der Behandlungsgruppen «Sofortige Behandlung» und des Studienarms «Intensive PK» aufgeführt, die mit Zepatier behandelt wurden. In den Studien C-WORTHY und in der C-SCAPE konnte keine Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch die zusätzliche Verabreichung von RBV gezeigt werden. Aus diesem Grund sind lediglich die 12-wöchigen Studienarme ohne RBV in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Behandlungsergebnisse nach 12-wöchiger Anwendung von Zepatier bei behandlungsnaiven Patienten mit oder ohne Zirrhose

Studie

C-EDGE TN

C-EDGECOINFEKTION(HCV-/HIV-1-Koinfektion)

C-SURFER(Nierenversagen Stadien 4-5, einschliesslich Dialysepflicht)

C-WORTHY

C-SCAPE

Alle Studien

Behandlungs­regime

Zepatier12 Wochenn=306

Zepatier12 Wochenn=217

GZR+EBR12 Wochenn=101

GZR+EBR12 Wochenn=103

GZR+EBR12 Wochenn=10

n=737

Gesamt-SVR

95% (291/306)

95% (206/217)

95% (96/101)

94% (97/103)

90% (9/10)

95% (699/737)

Ergebnisse für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Therapie*

<1% (1/306)

0% (0/217)

0% (0/101)

2% (2/103)

0% (0/10)

<1% (3/737)

Rezidiv

3% (10/306)

3% (7/217)

0% (0/101)

2% (2/103)

0% (0/10)

3% (19/737)

Sonstige

1% (4/306)

2% (4/217)

5% (5/101)

2% (2/103)

10% (1/10)

2% (16/737)

SVR nach Genotyp

GT 1a

92% (144/157)

94% (136/144)

98% (52/53)

93% (67/72)

--

94% (399/426)

GT 1b

98% (129/131)

96% (43/45)

92% (44/48)

97% (30/31)

--

96% (246/255)

GT 4

100% (18/18)

96% (27/28)

--

--

90% (9/10)

96% (54/56)

SVR nach Zirrhosestatus

Nicht zirrhotisch§

94% (223/236)

94% (171/182)

95% (92/97)

93% (69/74)

90% (9/10)

94% (564/599)

Zirrhotisch

97% (68/70)

100% (35/35)

100% (4/4)

97% (28/29)

--

98% (135/138)

SVR nach HIV-Status

HCV-Monoinfektion

95% (291/306)

--

95% (96/101)

97% (71/73)

90% (9/10)

95% (467/490)

94% (232/247)

HCV-/HIV-1-Koinfektion

--

95% (206/217)

--

87% (26/30)

--

* Schliesst Patienten mit virologischem Durchbruch ein.

† «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben, nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.

Schliesst Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.

§ Schliesst 1 Patienten mit Zirrhosestatus = «unbekannt» der C-SCAPE-Studie ein.

Keiner der mit HIV-1 infizierten Patienten stellte das antiretrovirale Behandlungsregime infolge einer mangelnden Unterdrückung der HIV-1 RNA-Viruslast im Plasma um. Bei behandlungsnaiven Patienten waren die Behandlungsergebnisse der Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose und in Patienten mit oder ohne HCV-/HIV-1-Koinfektion konsistent. Die Behandlungsergebnisse der Patienten mit oder ohne chronische Nierenkrankheit, einschliesslich Hämodialysepatienten, waren konsistent.

Klinische Studie zur 8-wöchigen Behandlung mit Zepatier bei behandlungsnaiven Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion des Genotyps 1b ohne Zirrhose

In der C-WORTHY-Studie wurden behandlungsnaive Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion des Genotyps 1b ohne Zirrhose während 8 Wochen mit GZR+EBR mit oder ohne RBV behandelt. Die mit GZR+EBR ohne RBV behandelten Patienten wiesen ein medianes Alter von 56 Jahren auf (Bereich: 28 bis 71); 42% der Patienten waren männlich; 81% waren weiss; 19% waren schwarz oder afroamerikanisch; 3% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 28 kg/m2; 87% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 I.E./ml auf; und bei 90% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT). Bei keinem der Patienten ergaben Leberbiopsien und nicht-invasive Labortests Hinweise auf eine Zirrhose; 94% (29/31) wiesen einen METAVIR-Score von F0-F2 auf; die weiteren 2 Patienten wiesen einen METAVIR-Score von F3 auf.

Insgesamt wurde bei 94% der behandlungsnaiven Patienten (29/31) mit HCV-Genotyp 1b ohne Zirrhose, die während 8 Wochen GZR+EBR erhielten, SVR erzielt. Bei 2 der 31 Patienten wurde infolge eines Rezidivs kein SVR erzielt. Bei 97% (28/29) der Patienten mit einem METAVIR-Score von F0-F2 und bei 50% (1/2) der Patienten mit einem METAVIR-Score von F3 konnte SVR erzielt werden. Die zusätzliche Verabreichung von RBV führte zu keiner Verbesserung der Behandlungsergebnisse, die mit GZR+EBR beobachtet wurden.

Klinische Studien an vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion der Genotypen 1 oder 4

C-EDGE TE-Studie – Vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN mit RBV versagt hatte

In der C-EDGE TE-Studie wiesen die vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion der HCV-Genotypen 1, 4 oder 6, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN in Kombination mit RBV versagt hatte, ein medianes Lebensalter von 56 Jahren auf (Bereich: 19 bis 77); 65% der Patienten waren männlich; 68% waren weiss; 17% waren schwarz oder afroamerikanisch; 9% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 27 kg/m2; 75% der Patienten wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 I.E./ml auf; 35% litten unter einer Zirrhose; bei 79% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); bei 5% lag eine HCV-/HIV-1-Koinfektion vor; und 90% hatten eine chronische Hepatitis-C-Infektion mit dem Genotyp 1, 9% hatten Genotyp 4 und 1% hatten Genotyp 6.

Die Behandlungsergebnisse der Patienten, die während 12 oder 16 Wochen mit Zepatier mit oder ohne RBV behandelt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: C-EDGE TE-Studie: Behandlungsergebnisse nach 12- oder 16-wöchiger Behandlung vorbehandelter Patienten mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN mit RBV versagt hatte

Behandlungsregime

Zepatier12 Wochenn=105

Zepatier+RBV12 Wochenn=104

Zepatier16 Wochenn=101

Zepatier+RBV16 Wochenn=104

Gesamt-SVR

92% (97/105)

94% (98/104)

93% (94/101)

97% (101/104)

Ergebnisse für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Therapie*

0% (0/105)

0% (0/104)

2% (2/101)

0% (0/104)

Rezidiv

6% (6/105)

6% (6/104)

4% (4/101)

0% (0/104)

Sonstige

2% (2/105)

0% (0/104)

1% (1/101)

3% (3/104)

SVR nach Genotyp

GT 1a

90% (55/61)

93% (56/60)

94% (45/48)

95% (55/58)

GT 1b

100% (35/35)

97% (28/29)

96% (46/48)

100% (38/38)

GT 4

78% (7/9)

93% (14/15)

60% (3/5)

100% (8/8)

SVR nach Zirrhosestatus

Nicht zirrhotisch

94% (64/68)

97% (67/69)

92% (60/65)

96% (65/68)

Zirrhotisch

89% (33/37)

89% (31/35)

94% (34/36)

100% (36/36)

SVR nach Ansprechen auf frühere HCV-Therapien

Virologisches Versagen unter der Therapie

89% (62/70)

91% (60/66)

92% (60/65)

95% (63/66)

Rezidiv (Relapser)

100% (35/35)

100% (38/38)

94% (34/36)

100% (38/38)

SVR nach HIV-Status

HCV-Monoinfektion

92% (91/99)

94% (93/99)

94% (89/95)

97% (97/100)

HCV-/HIV-Koinfektion

100% (6/6)

100% (5/5)

83% (5/6)

100% (4/4)

SVR bei GT 1a-infizierten Patienten nach Vorhandensein von NS5A Polymorphismen zu Studienbeginn (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D und Y93C/H/N)

Polymorphismus vorhanden

33% (2/6)

50% (3/6)

40% (2/5)

100% (4/4)

Kein Polymorphismus

98% (53/54)§

98% (53/54)

100% (43/43)

100% (51/51)ll

* Schliesst Patienten mit virologischem Durchbruch oder Wiederanstieg der Viruslast (Rebound) ein.

† «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgebrochen haben, nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.

Schliesst Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.

Schliesst Patienten mit Nichtansprechen oder Teilansprechen ein.

§ Schliesst einen Patienten ohne Polymorphismus aus, der wegen Rückzugs aus der Studie SVR nicht erreichte.

ll Schliesst drei Patienten ohne Polymorphismus aus, die wegen fehlender Nachuntersuchung, unerwünschten Ereignissen und einer Arztentscheidung SVR nicht erreichten.

Die Behandlungsergebnisse der Genotyp 4 Patienten, die während 12 oder 16 Wochen mit Zepatier mit oder ohne RBV behandelt wurden, sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: C-EDGE TE-Studie: Behandlungsergebnisse nach 12- oder 16-wöchiger Behandlung GT 4-infizierter vorbehandelter Patienten mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN mit RBV versagt hatte

Behandlungsregime

Zepatier12 Wochenn=9

Zepatier+RBV12 Wochenn=15

Zepatier16 Wochenn=5

Zepatier+RBV16 Wochenn=8

Insgesamtn=37

Gesamt-SVR

78% (7/9)

93% (14/15)

60% (3/5)

100% (8/8)

86% (32/37)

SVR nach Ansprechen auf frühere HCV Therapien

Rezidiv (Relapser)

100% (2/2)

100% (4/4)

-

100% (3/3)

100% (9/9)

Teilansprechen

0% (0/1)

100% (3/3)

100% (2/2)

100% (1/1)

86% (6/7)

Nichtansprechen

83% (5/6)

88% (7/8)

50% (1/2)

100% (4/4)

81% (17/21)

SVR nach Zirrhosestatus

Nicht zirrhotisch

100% (3/3)

100% (10/10)

67% (2/3)

100% (4/4)

95% (19/20)

Zirrhotisch

67% (4/6)

80% (4/5)

50% (1/2)

100% (4/4)

76% (13/17)

SVR nach Viruslast zu Studienbeginn

≤2'000'000 UI/ml

80% (4/5)

100% (8/8)

67% (2/3)

100% (6/6)

91% (20/22)

>2'000'000 UI/ml

75% (3/4)

86% (6/7)

50% (1/2)

100% (2/2)

80% (12/15)

C-SALVAGE-Studie – Vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit PEG-IFN+RBV+HCV-Protease-Inhibitoren (Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir) versagt hatte

In der C-SALVAGE-Studie wiesen die Patienten mit Genotyp 1-Infektion mit oder ohne Zirrhose, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV mit einem HCV-Protease-Inhibitor versagt hatte und die während 12 Wochen mit GZR+EBR+RBV behandelt wurden, ein medianes Alter von 55 Jahren auf (Bereich: 23 bis 75); 58% der Patienten waren männlich; 97% waren weiss; 3% waren schwarz oder afroamerikanisch; 15% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; der mittlere BMI betrug 28 kg/m2; 63% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 I.E./ml auf; 43% litten unter einer Zirrhose; bei 97% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT); und 46% wiesen zu Studienbeginn Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen auf.

Insgesamt wurde bei 96% (76/79) der Patienten, die während 12 Wochen GZR+EBR+RBV erhielten, SVR erzielt. Bei 4% (3/79) der Patienten wurde infolge eines Rezidivs kein SVR erzielt. Die Behandlungsergebnisse waren bei Patienten mit HCV-Genotyp 1a oder HCV-Genotyp 1b, bei Patienten mit unterschiedlichem Ansprechens auf eine frühere HCV-Therapie und bei Patienten mit oder ohne Zirrhose konsistent. Die Behandlungsergebnisse waren bei Patienten mit oder ohne Resistenz-assoziierte NS3-Substitutionen zu Studienbeginn konsistent.

Aufgrund des Fehlens einer Auswirkung von Resistenz-assoziierten NS3-Substitutionen zu Studienbeginn auf die Behandlungsergebnisse und basierend auf Wirksamkeitsanalysen bei vorbehandelten Patienten der C-SALVAGE- und der C-EDGE TE-Studie gelten für vorbehandelte Patienten, bei denen eine frühere Therapie mit peg-IFN+RBV mit Boceprevir, Simeprevir oder Telaprevir versagt hat, die Therapieempfehlungen, welche im Kapitel «Dosierung/Anwendung» stehen.

Klinische Studie an Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenkrankheit und mit chronischer Hepatitis-C-Infektion des HCV-Genotyps 1

In der C-SURFER-Studie wiesen die mit dem HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten mit oder ohne Zirrhose und mit fortgeschrittener Nierenkrankheit des Stadiums 4 (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oder des Stadiums 5 (eGFR <15 ml/min/1,73 m2), einschliesslich Hämodialysepatienten, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit IFN oder mit peg-IFN ± RBV versagt hatte, ein medianes Lebensalter von 58 Jahren auf (Bereich: 31 bis 76); 75% der Patienten waren männlich; 50% waren weiss; 45% waren schwarz oder afroamerikanisch; 11% waren hispanisch oder lateinamerikanisch; 57% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Spiegel von über 800'000 I.E./ml auf; 75% waren dialysepflichtig; 6% hatten eine Zirrhose und bei 72% fanden sich Non-C-/C-IL28B-Allele (CT oder TT).

Die Behandlungsergebnisse der Patienten, die in der Gruppe «Sofortige Behandlung» und im Studienarm «Intensive PK» während 12 Wochen behandelt wurden, sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10: C-SURFER-Studie: Behandlungsergebnisse für Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion des HCV-Genotyps 1 mit oder ohne Zirrhose und mit fortgeschrittener Nierenkrankheit, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine frühere Therapie mit IFN oder Peg-IFN±RBV versagt hatte

Behandlungsregime

GZR+EBR12 Wochenn=122*

Gesamt-SVR

94% (115/122)

Ergebnisse für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen unter der Therapie

0% (0/122)

Rezidiv

<1% (1/122)

Sonstige

5% (6/122)

SVR nach Genotyp

GT 1a

97% (61/63)

GT 1b§

92% (54/59)

SVR nach Zirrhosestatus

Nicht zirrhotisch

95% (109/115)

Zirrhotisch

86% (6/7)

SVR nach früherem HCV-Behandlungsstatus

Behandlungsnaiv

95% (96/101)

Vorbehandelt

90% (19/21)

SVR nach Dialysestatus

Nein

97% (29/30)

Ja

93% (86/92)

SVR nach dem Stadium des chronischen Nierenversagens

Stadium 4

100% (22/22)

Stadium 5

93% (93/100)

* Schliesst Patienten im Studienarm «Intensive PK» ein.

SVR wurde bei 99% (115/116) der Patienten in der zuvor bestimmten primären Analysenpopulation erzielt, aus der Patienten ausgeschlossen wurden, die nicht mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten, sowie solche mit fehlenden Daten, da die Patienten verstorben waren oder vorzeitig aus der Studie ausgeschieden waren aus Gründen, die nicht mit dem Ansprechen auf die Therapie zusammenhingen.

‡ «Sonstige» schliesst Patienten ein, die die Therapie infolge unerwünschter Wirkungen abbrachen, die nicht weiter nachbeobachtet werden konnten oder die von sich aus vorzeitig aus der Studie ausschieden.

§ Schliesst Genotyp-1-Subtypen ein, bei denen es sich nicht um die Subtypen 1a oder 1b handelt.

Kardiale Elektrophysiologie

Für Elbasvir und Grazoprevir sind ausführliche QT-Studien durchgeführt worden.

Die Auswirkung von 700 mg Elbasvir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg), dreiphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 42 gesunden Probanden untersucht. Bei Plasmakonzentrationen, die das 3- bis 4-Fache der therapeutischen Plasmakonzentration erreichen, verlängert Elbasvir die QTc-Zeit nicht in klinisch relevanter Weise.

Die Auswirkungen von 1600 mg Grazoprevir auf das QTc-Intervall wurden in einer randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) dreiphasigen Einzeldosis-Crossover-Studie zur QT-Zeit an 41 gesunden Probanden untersucht. Bei Plasmakonzentrationen, die das 40-Fache der therapeutischen Plasmakonzentration erreichen, verlängert Grazoprevir die QTc-Zeit nicht in klinisch relevanter Weise.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Elbasvir und Grazoprevir auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen von Elbasvir oder Grazoprevir auf die Fertilität bei Elbasvir- und Grazoprevir-Expositionen, die höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis liegen (siehe «Präklinische Daten»).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elbasvir und Grazoprevir wurden an nicht-HCV-infizierten erwachsenen Probanden, sowie an erwachsenen HCV-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Elbasvir ist bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Patienten ähnlich. Die orale Grazoprevir-Exposition liegt bei HCV-infizierten Patienten um etwa das 2-Fache höher als bei gesunden Probanden. Populationspharmakokinetische Modelle zu HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose ergaben für 50 mg Elbasvir geometrische Mittelwerte für Steady-State-AUC0-24 von 2180 nM•h und Cmax von 137 nM und für 100 mg Grazoprevir geometrische Mittelwerte für Steady-State-AUC0-24 von 1860 nM•h und Cmax von 220 nM. Nach Verabreichung von Zepatier 1× täglich an HCV-infizierte Patienten wurde der Steady-State für Elbasvir und Grazoprevir innerhalb von ungefähr 6 Tagen erreicht.

Absorption

Nach Verabreichung von Zepatier an HCV-infizierte Patienten tritt die Spitzen-Plasmakonzentration von Elbasvir bei einer medianen Tmax von 3 Stunden ein (Bereich: 3-6 Stunden); die Spitzen-Plasmakonzentration von Grazoprevir tritt bei einer medianen Tmax von 2 Stunden ein (Bereich: 0,5 bis 3 Stunden).

Die absolute Bioverfügbarkeit von 50 mg Elbasvir bei gesunden Probanden lag bei 32%. Die absolute Bioverfügbarkeit von Grazoprevir bei gesunden Probanden ist dosisabhängig und lag nach einer Einzeldosis von 25 mg im Mittel bei 10-17% und nach Mehrfachdosen von 200 mg im Mittel bei 21-38%.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme führte die Verabreichung einer Einzeldosis Zepatier zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900 kcal, 500 kcal aus Fett) im Mittel zu einer Verringerung von AUC0-inf bzw. Cmax von Elbasvir um 11% bzw. 15%, sowie zu einem Anstieg von AUC0-inf bzw. Cmax von Grazoprevir auf das 1,5-Fache bzw. 2,8-Fache.

Distribution

Elbasvir und Grazoprevir sind beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (98,8% bzw. >99,9%). Sowohl Elbasvir als auch Grazoprevir binden an humanes Serum-Albumin und an das saure α1-Glykoprotein.

In präklinischen Studien zur Wirkstoffverteilung bei Ratten zeigte sich, dass Elbasvir sich in die meisten Gewebe, einschliesslich der Leber, verteilt; wohingegen Grazoprevir sich überwiegend in der Leber verteilt, wahrscheinlich begünstigt durch die aktive Aufnahme via den OATP1B-Leber-Uptake-Transporter.

Metabolismus

Ungefähr die Hälfte der bioverfügbaren Menge von Elbasvir und Grazoprevir werden durch überwiegend CYP3A-vermittelten oxidativen Metabolismus eliminiert. In humanem Plasma wurden keine zirkulierenden Metaboliten von Elbasvir oder Grazoprevir nachgewiesen.

Elimination

Der geometrische Mittelwert der scheinbaren terminalen Halbwertszeit (% Variationskoeffizient) liegt bei HCV-infizierten Patienten für 50 mg Elbasvir bei ca. 24 (24%) Stunden und für 100 mg Grazoprevir bei ca. 31 (34%) Stunden.

Exkretion

Elbasvir und Grazoprevir werden primär über den Stuhl ausgeschieden; dabei wurde die radioaktiv markierte Dosis beinahe vollständig (>90%) im Stuhl nachgewiesen, verglichen mit <1% im Urin. Ungefähr die Hälfte der bioverfügbaren Wirkstoffe (Elbasvir und Grazoprevir) wird als oxidative Metaboliten und die andere Hälfte als unveränderte Muttersubstanzen ausgeschieden.

Linearität/Nichtlinearität

Bei Dosierungen von 5-100 mg 1× täglich war die Plasmaexposition von Elbasvir ungefähr proportional zur Dosis. Bei Dosierungen von 10-800 mg, verabreicht 1× täglich an HCV-infizierte Patienten, erhöhte sich die Plasmaexposition von Grazoprevir überproportional zur Dosis.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A [CP-A], Score von 5-6) war die AUC0-inf von Elbasvir um 40% vermindert und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir um 70% erhöht gegenüber den entsprechenden Werten gesunder Probanden. Populationspharmakokinetische Analysen von HCV-infizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien ergaben, dass sich die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu HCV-infizierten, nicht-zirrhotischen Patienten um ungefähr 65% erhöhte, während die Steady-State-AUC von Elbasvir vergleichbar war.

Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B [CP-B], Score von 7-9) war die AUC von Elbasvir um 28% verringert und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir um das 5-Fache erhöht im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden. Bei HCV-infizierten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion war die Steady-State-AUC von Elbasvir vergleichbar mit Patienten ohne eingeschränkte Leberfunktion.

Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C [CP-C], Score von 10-15) verringerte sich die AUC0-inf von Elbasvir um 12% und die Steady-State-AUC0-24 von Grazoprevir war um das 12-Fache erhöht im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ohne Dialysepflicht erhöhten sich die AUC-Werte von Elbasvir bzw. von Grazoprevir um 86% bzw. um 65% im Vergleich zu nicht-HCV-infizierten Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2).

Bei nicht-HCV-infizierten Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion mit Dialysepflicht veränderten sich die AUC-Werte von Elbasvir bzw. von Grazoprevir nicht im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Elbasvir und Grazoprevir sind stark an Plasmaproteine gebunden. Elbasvir und Grazoprevir werden per Hämodialyse nicht entfernt. In den Dialysatproben war die Elbasvir-Konzentration nicht nachweisbar. Während einer 4-stündigen Dialysesitzung wurde weniger als 0,5% Grazoprevir im Dialysat nachgewiesen. Es ist nicht zu erwarten, dass Elbasvir und Grazoprevir per Peritonealdialyse entfernt werden.

In populationspharmakokinetischen Analysen lag die AUC von Elbasvir bei Patienten mit Dialysepflicht um 25% höher und bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dialysepflicht um 46% höher als die AUC von Elbasvir bei Patienten ohne schwer eingeschränkte Nierenfunktion. In populationspharmakokinetischen Analysen an HCV-infizierten Patienten lag die AUC von Grazoprevir bei Patienten mit Dialysepflicht um 10% höher und bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dialysepflicht um 40% höher als die AUC von Grazoprevir bei Patienten ohne schwer eingeschränkte Nierenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Zepatier bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren schätzungsweise um 16% bzw. 45% erhöht.

Geschlecht

Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir bei Frauen schätzungsweise um 50% bzw. 30% höher als bei Männern.

Körpergewicht/BMI

Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen hatte das Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Elbasvir keine Auswirkungen. Die AUC von Grazoprevir bei einem 53 kg schweren Patienten ist verglichen mit einem 77 kg schweren Patienten schätzungsweise um 15% erhöht.

Rasse/Ethnische Zugehörigkeit

Gemäss populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Asiaten die AUC von Elbasvir bzw. Grazoprevir verglichen mit Weissen um 15% bzw. 50% erhöht. Populationspharmakokinetische Schätzungen der Elbasvir- und Grazoprevir-Exposition waren bei Weissen und Schwarzen/Afroamerikanern vergleichbar.

Präklinische Daten

Elbasvir

Karzinogese und Mutagenese

Elbasvir zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenabberation in CHO-Zellen sowie in in-vivo-Mikronukleustests an Ratten.

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität von Elbasvir durchgeführt.

Embryonal- und Fetalentwicklung

Es wurden keine Auswirkungen bei Ratten und Kaninchen auf die Embryonal- und Fetalentwicklung oder die mütterliche Toxizität beobachtet, wenn den Muttertieren während der frühen Embryonalentwicklung (Ratten), der Organogenese (Ratten und Kaninchen) oder der Perinatalphase (Ratten) Elbasvir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Bei Ratten und Kaninchen lag die AUC für die Elbasvir-Exposition beim ca. 9-Fachen bzw. 17-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Für beide Spezies wurde ein Übertritt von Elbasvir in die Plazenta nachgewiesen.

Fertilität

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, auf die Fertilität der Weibchen oder Männchen oder auf die frühe Embryonalentwicklung beobachtet, wenn Elbasvir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Die AUC für die Elbasvir-Exposition lag beim ca. 7-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis.

Ausscheidung in die Muttermilch

Bei laktierenden Ratten wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung und keine mütterliche Toxizität beobachtet, wenn den laktierenden Muttertieren Elbasvir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Die AUC für die Elbasvir-Exposition lag beim ca. 9-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Bei laktierenden Ratten wurde Elbasvir in Konzentrationen des 4-Fachen der mütterlichen Plasmakonzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden.

Grazoprevir

Karzinogese und Mutagenese

Grazoprevir zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenabberation in CHO-Zellen sowie in in-vivo-Mikronukleustests an Ratten.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Grazoprevir durchgeführt.

Embryonal- und Fetalentwicklung

Es wurden keine Auswirkungen bei Ratten und Kaninchen auf die Embryonal- und Fetalentwicklung oder die mütterliche Toxizität beobachtet, wenn den Muttertieren während der frühen Embryonalentwicklung (Ratten), der Organogenese (Ratten und Kaninchen) oder der Perinatalphase (Ratten) Grazoprevir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Bei Ratten und Kaninchen lag die AUC für die Grazoprevir-Exposition beim ca. 79-Fachen bzw. 39-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Für beide Spezies wurde ein Übertritt von Grazoprevir in die Plazenta nachgewiesen.

Fertilität

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, auf die Fertilität der Weibchen oder Männchen oder auf die frühe Embryonalentwicklung beobachtet, wenn Grazoprevir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Die AUC für die Grazoprevir-Exposition lag beim ca. 108-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis.

Ausscheidung in die Muttermilch

Bei laktierenden Ratten wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung und keine mütterliche Toxizität beobachtet, wenn den laktierenden Muttertieren Grazoprevir bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Die AUC für die Grazoprevir-Exposition lag beim ca. 79-Fachen der AUC für die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Bei laktierenden Ratten wurde Grazoprevir in Konzentrationen von <1-Fachen der mütterlichen Plasmakonzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Bis zur Verwendung in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65861 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.

Stand der Information

Januar 2016.

S-CCDS-MK5172A-T-022016/5172A-CHE-2016-012299

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