Ciqorin Kaps 10 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ciclosporinum.

Hilfsstoffe: Antiox.: E 307, Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 10 mg, 25 mg, 50 mg und 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Transplantation

Organtransplantation

Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen- und Pankreas-Transplantate.

Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.

Knochenmarktransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.

Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).

Indikationen ausserhalb der Transplantation

Endogene Uveitis

Aktive Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Genese mit Erblindungsgefahr, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Behçet-Uveitis mit rezidivierendem entzündlichem Retinabefall, bei Patienten von 7–70 Jahren mit normaler Nierenfunktion.

Psoriasis

Bei Patienten mit schwerer Psoriasis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Atopische Dermatitis

Bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Chronische Polyarthritis (cP) – rheumatoide Arthritis (RA)

Bei Patienten mit schwerer, chronischer Polyarthritis, wenn klassische Basistherapeutika ungeeignet oder unwirksam sind.

Nephrotisches Syndrom

Idiopathisches Nephrotisches Syndrom (bioptisch meist minimal change nephritis oder fokale und segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) bei Erwachsenen und Kindern mit Steroidabhängigkeit oder Steroidresistenz, nach Versagen der zytostatischen Standardtherapie und falls die Nierenfunktion nicht mehr als 50% unter der Norm liegt.

Induktion oder Aufrechterhaltung von Remissionen

Aufrechterhaltung von steroidinduzierten Remissionen, um das Absetzen der Kortikosteroide zu ermöglichen.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Ciqorin ist immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und abends).

A) Transplantation

Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit Hilfe einer auf monoklonalen Antikörpern basierenden RIA-Methode bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als Richtlinie für die Bestimmung der individuell erforderlichen Dosis zur Erzielung der gewünschten Zielkonzentration.

1. Organtransplantation

Die Initialdosis beträgt 10–15 mg/kg, verabreicht innerhalb von 12 h vor der Transplantation und verteilt auf 2 Einzeldosen. Diese Dosierung ist während 1 bis 2 Wochen nach der Operation beizubehalten. Anschliessend kann die Dosis entsprechend den Blutspiegeln nach und nach bis zu einer Erhaltungsdosis von 2–6 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, gesenkt werden.

Bei Patienten mit Nierentransplantation wurde festgestellt, dass Dosen unter 3–4 mg/kg/d, die minimale Blutspiegel von unter 50–100 ng/ml zur Folge haben, mit einem erhöhten Risiko von Abstossungsepisoden verbunden sind.

Wird Ciqorin zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden (z.B. 3–6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung).

Nierentransplantation in Kombination mit Everolimus

Wird Ciclosporin über längere Zeit zusammen mit Everolimus verabreicht, sollte eine reduzierte Exposition mit Ciclosporin angestrebt werden. Die Reduktion der Ciclosporin-Exposition sollte 1 Monat nach der Transplantation angefangen werden. Es werden folgende Zielbereiche für die Ciclosporin-Exposition empfohlen:

(Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung [C2]): Wochen 0–4: 1000–1400 ng/ml; Wochen 5–8: 700–900 ng/ml; Wochen 9–12: 550–650 ng/ml; Wochen 13–52: 350–450 ng/ml.

Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

Sollte eine Reduktion der Ciclosporin-Exposition zu Zeichen einer Abstossung führen, muss eine Weiterführung der Behandlung mit Everolimus überprüft werden. Um das Risiko eines Versagens der Wirksamkeit zu minimieren, ist es wichtig sicherzustellen, dass nach der Transplantation weder der Everolimus- noch der Ciclosporin-Blutspiegel unter den therapeutischen Bereich fallen.

Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter 350 ng/ml.

Herztransplantation in Kombination mit Everolimus

In der Unterhaltsphase (d.h. nach 3 Monaten) sollte bei Herztransplantationspatienten mit Nierendysfunktion die Ciclosporin-Dosis so weit wie möglich reduziert werden, um die Nierenfunktion zu verbessern. Falls die Beeinträchtigung der Nierenfunktion fortschreitet, oder die berechnete Kreatinin-Clearance auf <60 ml/min abfällt, sollte die Dosierung angepasst werden. Bei Herztransplantationspatienten kann die Ciclosporin-Dosis auf dem Ciclosporin-Minimalblutspiegel basiert werden (s. auch Fachinformation zu Everolimus).

Bei Herztransplantationen liegen limitierte Daten bezüglich Ciclosporin-Minimalspiegel ([C0] unter 175 ng/ml in den ersten 3 Monaten, unter 135 ng/ml bei 6 Monaten und unter 100 ng/ml nach 6 Monaten) in Kombination mit Everolimus vor.

Vor der Reduktion der Ciclosporin-Dosis muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalblutkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.

2. Knochenmarktransplantation

Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung wird eine Initialdosis von 12,5–15 mg/kg/d empfohlen. Die Erhaltungstherapie, mit einer Tagesdosis von ca. 12,5 mg/kg, verabreicht in 2 Einzeldosen, ist während mindestens 3–6 Monaten (vorzugsweise 6 Monate) fortzusetzen. Danach kann die Dosis über einen Zeitraum von 1 Jahr nach der Transplantation schrittweise bis auf Null reduziert werden.

Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, können allenfalls höhere orale Dosen oder die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden.

Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.

B) Indikationen ausserhalb der Transplantation

Vorbemerkung: Überwachung der Nierenfunktion und des Blutdruckes

Da Ciqorin die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor der Behandlung durch mindestens 2 Messungen ein verlässlicher Serum-Kreatinin-Ausgangswert zu ermitteln. Beide Messwerte müssen auf eine normale Nierenfunktion hinweisen. Hierzu kann aus dem gemessenen Serum-Kreatinin mit einer geeigneten Formel (z.B. nach DETTLI) die Kreatinin-Clearance berechnet werden. Im ersten Behandlungsmonat sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in wöchentlichen Intervallen zu kontrollieren; anschliessend in monatlichen Abständen. Bei einer Dosiserhöhung von Ciqorin sind häufigere Kontrollen notwendig. Bei Kreatininerhöhungen von 20-30% über den Ausgangswert sind temporäre, nicht-renale Erhöhungen durch wiederholte Messungen auszuschliessen.

Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Ciqorin-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Ciqorin tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle»).

1. Endogene Uveitis

Initial wird eine Dosis von 5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, empfohlen, bis eine Remission der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt. In hartnäckigen Fällen kann die Dosis vorübergehend bis auf 7 mg/kg/d erhöht werden.

Um eine besonders rasche Remission zu erzielen und damit entzündlichen Augenattacken entgegenzuwirken und/oder wenn sich der Zustand mit Ciqorin allein nicht ausreichend behandeln lässt, kann eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie mit Prednison (0,2–0,6 mg/kg/d) oder einem entsprechenden Mittel verabreicht werden.

Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Ciqorin abzusetzen.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken, welche für die Remissionsphasen 5 mg/kg/d nicht überschreiten soll.

Die Tagesdosis muss um 25–50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Ciqorin abzusetzen.

2. Dermatologische Indikationen

Besondere Hinweise

Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Ciqorin-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrol­lierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art – ausgenommen der Haut (s. «Psoriasis: Hauttumoren» und «Kontraindikationen») – sollte Ciqorin nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen»).

a) Psoriasis

Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene Initialdosis 2,5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen. Tritt nach 1 Monat keine Besserung ein, kann die Tagesdosis schrittweise um 0,5–1 mg/kg jeden Monat bis auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.

Bei Patienten, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert, ist eine Initialdosis von 5 mg/kg/d – verabreicht in 2 Einzeldosen – gerechtfertigt.

Zur Erhaltungstherapie ist die Tagesdosis individuell, im niedrigsten wirksamen Bereich, einzustellen und sollte 5 mg/kg/d nicht überschreiten.

Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der psoriatischen Läsionen erzielt werden konnte ist die Behandlung abzubrechen.

Wenn nach 6 Monaten Behandlung kein Rezidiv auftritt, sollte Ciqorin langsam ausschleichend abgesetzt werden. Nach dem Absetzen des Präparates ist das Rezidiv-Risiko allerdings sehr hoch.

Hauttumoren

Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Ciqorin behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Ciqorin eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Ciqorin zu behandeln (s. «Kontraindikationen»).

b) Atopische Dermatitis

Für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt der empfohlene Dosisbereich 2,5–5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen.

Wenn mit einer Initialdosis von 2,5 mg/kg/d innerhalb von 2 Wochen keine befriedigende Wirkung erzielt wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.

Bei sehr schweren Fällen kann eine rasche und hinreichende Kontrolle der Erkrankung mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/d erreicht werden.

Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der atopischen Dermatitis erzielt wurde, ist die Behandlung abzubrechen.

Da die heutigen Erfahrungen mit einer Ciqorin-Langzeitbehandlung in der atopischen Dermatitis beschränkt sind, empfiehlt es sich, die Dauer eines einzelnen Behandlungszyklusses auf 8 Wochen zu beschränken.

Hautinfektionen

Manifeste Herpes simplex-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor Ciqorin verabreicht wird. Tritt ein solcher Infekt während der Behandlung auf, ist dies nicht notwendigerweise ein Grund, Ciqorin abzusetzen, sofern es sich nicht um eine schwere Infektion handelt.

Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Ciqorin dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. «Interaktionen»), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.

3. Chronische Polyarthritis (cP) – rheumatoide Arthritis (RA)

Besondere Hinweise

Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Ciqorin-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Ciqorin nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).

Für die ersten 6 Behandlungswochen wird eine Tagesdosis von 3 mg/kg/d empfohlen, verabreicht in 2 Einzeldosen. Wenn die Wirkung ungenügend ist, kann die Tagesdosis schrittweise und unter Beachtung der nachstehenden Hinweise erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/d nicht überschreiten.

Die Langzeitbehandlung ist aufgrund der Verträglichkeit individuell einzustellen.

Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Ciqorin abzusetzen.

Ciqorin kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika verabreicht werden.

Die Ciqorin-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Ciqorin abzusetzen.

Bei Neubeginn einer zusätzlichen Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder bei einer Dosiserhöhung solcher Präparate sind ebenfalls häufigere Kontrollen der Serum-Kreatininspiegel notwendig.

Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren»).

4. Nephrotisches Syndrom

Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden. Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. «Kontraindikationen»).

Die Dosen sind unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und Unbedenklichkeit (hauptsächlich Serum-Kreatininspiegel) individuell einzustellen, sollten aber 5 mg/kg/d bei Erwachsenen und 6 mg/kg/d bei Kindern nicht überschreiten.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigste wirksame Dosis zu senken.

Die Dosis ist um 25–50% zu senken, wenn das Serum-Kreatinin mehr als 30% über dem Ausgangswert liegt.

Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung ausbleibt, ist die Ciqorin-Therapie abzubrechen.

Die Kombination von Ciqorin mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist empfehlenswert, wenn die Wirkung von Ciqorin allein nicht befriedigt, insbesondere bei steroidresistenten Patienten.

Patienten deren Nierenfunktion abnormale Ausgangswerte aufweist (Serum-Kreatinin max. 200/140 µmol/l bei Erwachsenen/Kindern: Initialdosis max. 2,5 mg/kg/d), müssen sehr sorgfältig überwacht werden.

Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Ciqorin-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Ciclosporin-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Ciqorin-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Ciclosporin in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Ciclosporin in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit Ciclosporin waren 17,5% der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum-Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.

Klinische Studien mit Ciclosporin bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.

Kontraindikationen

Alle Indikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem der Hilfsstoffe.

Indikationen ausserhalb der Transplantation

Es gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen:

  • Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mässig erhöhten Serum-Kreatinin-Ausgangswerten von maximal 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern. Beim nephrotischen Syndrom ist eine vorsichtige Behandlung (maximal 2.5 mg/kg/d) erlaubt, sofern sich die krankheitsbedingt erhöhten Kreatininwerte unter Ciclosporin verbessern.
  • Ungenügend kontrollierte Hypertonie.
  • Ungenügend kontrollierte Infektionen.
  • Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder maligne Hautläsionen nach kurativer Behandlung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

1. Allgemeines

Ciqorin sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichende Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Ciqorin behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.

Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Absorption von Calcineurin-Inhibitoren beeinträchtigt sein.

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Ciqorin erhalten, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt werden.

Anwendung bei Kindern: Aufgrund unzureichender Erfahrungen kann Ciqorin bei Kindern unter 16 Jahren bei Indikationen ausserhalb der Transplantation ausser beim nephrotischen Syndrom nicht empfohlen werden.

2. Umstellung auf andere Ciclosporin-Formulierungen

Nach Beginn einer Ciqorin-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine andere Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen kann.

3. Kombination mit anderen Immunsuppressiva

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen insbesondere derjenigen der Haut.

Das erhöhte Risko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln im Zusammenhang zu stehen.

Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin) enthält, mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.

Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten proressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.

4. Nieren- und Leberfunktion

Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer Ciqorin-Behandlung zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden sind.

Ciqorin kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren. Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.

5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen

Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden.

Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.

Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).

6. Blutdruck-Kontrolle

Während einer Ciqorin-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).

7. Biochemische Veränderungen

Da im Zusammenhang mit Ciclosporin -Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion der Fettzufuhr in der Nahrung und, allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich Magnesium verabreicht werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

8. Begleitmedikation (s. «Interaktionen»)

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. «Interaktionen»).

Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»).

Auf Beta-Blocker und Diuretika soll bei Psoriasispatienten verzichtet werden.

9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren

Wie bei anderen immunsuppressiven Behandlungen (einschliesslich Ciclosporin) ist ein erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Störungen und solider Tumoren, insbesondere der Haut, in Betracht zu ziehen. Zur frühzeitigen Erkennung sind Patienten während einer Ciqorin-Langzeitbehandlung sorgfältig zu beobachten. Wird ein prämaligner oder maligner Zustand entdeckt, ist die Behandlung abzubrechen.

10. UV-Licht-Exposition

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Ciqorin erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).

11. Endogene Uveitis

Ein möglicher Zusammenhang von Ciclosporin und neurologischen Manifestationen des Morbus Behçet wurde berichtet. Ciqorin ist daher bei diesen Patienten mit Vorsicht zu verabreichen und der neurologische Status bei Patienten genau zu überwachen.

Interaktionen

Nahrungsmittelinteraktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Arzneimittelinteraktionen

Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.

Ein umfassender Überblick über Ciclosporin-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener, die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage erhältlich.

Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Hemmer des CYP3A4 und ein hochpotenter Hemmer des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen

Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin, Octreotid, Probucol Orlistat,, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen

Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin), Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nichtsteroidale Antirheumatika (inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.

Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.

Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.

Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.

In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und -schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.

In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus- und Sirolimus- signifikant erhöht.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B. Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels im Serum führen kann

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.

Empfehlungen

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit Ciclosporin berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:

Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen

Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Ciqorin-Dosierung erforderlich.

Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Ciqorin verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.

Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Ciclosporin eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciqorin erhalten.

Digoxin, Colchicin, HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciqorin ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.

Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Die Daten zur Anwendung von Ciclosporin bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen).

Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kindern erhoben). Nierenfunktion und Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.

Aufgrund der Datenlage sollte Ciqorin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Da Ciqorin bei Säuglingen zu schweren unerwünschten Wirkungen führen kann, sollen Frauen, die mit Ciqorin behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Ciclosporin auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin Behandlung stehen, sind dosisabhängig.

Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen dasselbe; allerdings sind infolge der bei der Transplantation höheren Initialdosen und längerer Erhaltungstherapie die unerwünschten Wirkungen häufiger und schwerer als bei den anderen Indikationen.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Patienten, die immunsuppressive Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltende Therapieschemen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Generalisierte wie auch lokalisierte Infektionen können auftreten, und bereits bestehende Infektionen sich verstärken. Reaktivierung von Polyomavirus-Infektionen kann zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN) oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet.

Benigne, maligne und unspezifizierte Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und Dauer der Behandlung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.

Die unerwünschten Wirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit (die häufigsten zuerst) aufgeführt, welche definiert ist als: «sehr häufig»: ≥1/10; «häufig»: ≥1/100, <1/10; «gelegentlich»: ≥1/1000, <1/100; «selten»: ≥1/10'000, <1/1000; «sehr selten»: <1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Leukopenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.

Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperglykämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Tremor (10–20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%) einschliesslich Migräne.

Häufig: Parästhesien.

Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie inkl. posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): Konvulsionen, geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese, zerebelläre Ataxie.

Selten: motorische Polyneuropathie.

Sehr selten: Sehnerven-Papillenoedem, einschliesslich Papillenoedem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intrakranialen Hypertonie.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (15–40%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.

Häufig: Magengeschwür.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Sehr häufig: Hypertrichosis.

Häufig: Akne, Rash.

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Nieren- und Leberfunktion»; Inzidenz je nach Indikation 10–50%).

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit, Fieber Oedem.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Andere unerwünschte Wirkungen aus Erfahrung nach Markteinführung

Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.

Behandlung

In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Massnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung angewendet werden. Erzwungenes Erbrechen und Magenspülung können innerhalb der 1. Stunde nach der oralen Einnahme wertvoll sein.

Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch Kohle-Hämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen – inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion – sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.

Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer (immunsuppressiver) Therapie.

Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen sind unter Anwendung von Ciclosporin zur Prophylaxe und Behandlung von Abstossungen und GvHD erfolgreich durchgeführt worden.

Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis C-positiven als auch bei Hepatitis C-negativen Transplantatempfängern erfolgreich angewendet.

Zudem hat Ciclosporin auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt ist/angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.

Ciqorin ist ein Mikroemulsions-Präkonzentrat, sobald Wasser – entweder in Form eines Getränkes oder im Magensaft – dazukommt, entsteht die eigentliche Mikroemulsion, welche die Schwankungen der pharmakokinetischen Parameter verringert und eine Dosislinearität der Ciclosporin Exposition erreicht.

Pharmakokinetik

Ciclosporin bietet eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über den gesamten klinischen Dosisbereich, geringe Abhängigkeit von der Galle, ein gleichmässiges Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder den Tagesrhythmus. Aufgrund dieser Eigenschaften ist die intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei Ciclosporin gering (bei Patienten mit Nierentransplantation zwischen 10% und 22%), die Korrelation zwischen minimalem Blutspiegel und Gesamt-Ciclosporin-Exposition (AUC) hoch und die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC0–4) eine genauere Voraussage über die Exposition von Ciclosporin ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis (C0-Messungen).

Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-Messung) mit der AUC0–4 bei Transplantationspatienten gut korreliert.

Absorption

Nach Verabreichung von Ciclosporin an organtransplantierte Patienten wird Ciclosporin schnell absorbiert (tmax = 1–2 h). Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 30–60%. Bei stabilen nierentransplantierten Patienten liegen Cmax und AUC im Steady State (Dosierung auf 100 mg/d genormt) bei durchschnittlich 793 ng/ml bzw. 2741 h × ng/ml.

Distribution

Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33–47%; Lymphozyten 4–9%; Granulozyten 5–12%; Erythrozyten 41–58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus

Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (s. «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination

Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6,3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7–16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20,4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Über die Absorption von Ciclosporin bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.

Kinder

Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.

Niereninsuffizienz

Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Nephrotisches Syndrom

Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.

Präklinische Daten

Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten), embryo- und fötotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.

In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclosporin (10 mg/kg KG/d) ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.

Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg KG/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekte.

Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.

In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0,5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht beeinträchtigt.

Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin's Lymphome und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung zurückgehen kann.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ciqorin Kapseln sollen bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Kapseln sind dem Blister erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen. Beim Öffnen der Blisterpackung ist ein typischer Geruch wahrnehmbar. Dies ist normal und bedeutet nicht, dass etwas mit den Kapseln nicht in Ordnung ist.

Die Kapseln sind unzerkaut zu schlucken.

Praktische Empfehlungen zur korrekten Einnahme der Kapseln: s. «Dosierung/Anwendung; c) Anwendung».

Zulassungsnummer

63093 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2015.

Interne Versionsnummer: 2.2

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