Cortiment Mmx Ret Tabl 9 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Budesonidum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Depot-Tabletten zu 9 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einleitung der Remission bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mässig schwerer Colitis ulcerosa, wenn die Behandlung mit 5-ASA nicht ausreicht.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Die empfohlene tägliche Dosis zur Einleitung der Remission ist eine 9 mg Depot-Tablette morgens über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen.

Wenn die Behandlung beendet wird, kann es sinnvoll sein, auszuschleichen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendungshinweis

Eine Depot-Tablette CortimentMMX wird morgens mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Depot-Tablette sollte mit einem Glas Wasser geschluckt werden und darf nicht zerbrochen, zerkleinert oder zerkaut werden, da der Filmüberzug die retardierte Freisetzung gewährleistet.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von CortimentMMX 9 mg Depot-Tabletten bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Solange keine weiteren Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die Erfahrungen zur Anwendung von CortimentMMX bei älteren Patienten sind jedoch begrenzt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Budesonid, Sojaöl, Erdnussöl oder andere Bestandteile des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Infektionen, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulkus, Glaukom, Katarakt oder bei Diabetes mellitus oder Glaukom in der Familienanamnese sowie unter anderen Bedingungen, bei denen Glukokortikoide unerwünschte Wirkungen hervorrufen könnten, sollte CortimentMMX mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von CortimentMMX bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion vor. Deshalb sollte die Gabe des Arzneimittels und die Überwachung der Therapie bei dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann die Elimination von Glukokortikoiden einschliesslich Budesonid beeinträchtigt sein. Dadurch kann es zu einer erhöhten systemischen Exposition kommen. Mögliche systemische Nebenwirkungen sollten in Betracht gezogen werden. Potenzielle systemische Wirkungen schliessen Glaukome ein.

Wenn die Behandlung beendet werden soll, kann das Ausschleichen der Dosierung sinnvoll sein. Dies liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die Behandlung mit CortimentMMX führt zu niedrigeren systemischen Steroidspiegeln als eine konventionelle orale Glukokortikoid-Therapie. Die Umstellung von einer anderen Steroid-Therapie kann zu Symptomen führen, die in Verbindung mit dem veränderten systemischen Steroidspiegel stehen. Bei einigen Patienten kann während der Ausschleichphase ein allgemeines Unwohlsein auftreten, was sich z.B. durch Schmerzen in Muskeln und Gelenken äussert. Wenn in seltenen Fällen Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten, sollte eine unzureichende Glukokortikoid-Wirkung als Ursache in Erwägung gezogen werden. In diesen Fällen ist mitunter eine vorübergehende Dosiserhöhung der systemischen Kortikosteroide erforderlich.

Da Kortikosteroide bekannterweise immunologische Effekte besitzen, wird die gleichzeitige Gabe von CortimentMMX wahrscheinlich auch die Immunantwort auf Impfstoffe verringern.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, sollte der Zeitabstand zwischen den Behandlungen so gross wie möglich sein und eine Verringerung der CortimentMMX-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt «Interaktionen»). Nach Trinken grosser Mengen Grapefruitsaft (der die CYP3A4-Aktivität vorwiegend in der Darmschleimhaut hemmt) war die systemische Exposition von oralem Budesonid nahezu verdoppelt. Wie auch bei anderen Arzneimitteln, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden, sollte bei der Einnahme von Budesonid der regelmässige Verzehr von Grapefruits oder Grapefruitsaft vermieden werden (andere Säfte wie Orangensaft oder Apfelsaft hemmen CYP3A4 nicht) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

CortimentMMX enthält Lecithin aus Sojaöl. Wenn ein Patient überempfindlich gegen Erdnüsse oder Soja ist, sollte er dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

CortimentMMX enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten CortimentMMX nicht einnehmen.

Die folgenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten allgemein für Kortikosteroide:

  • Eine Suppression der Nebennierenrinde wurde bei Patienten beobachtet, deren Behandlung von einem Glukokortikoid mit grosser systemischer Wirkung umgestellt wurde.
  • Die Suppression der Entzündungsreaktion und des Immunsystems erhöht die Anfälligkeit für Infektionen.
  • Kortikosteroide können zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse führen und die Stressantwort verringern. Deshalb wird vor Operationen und in anderen Stresssituationen eine ergänzende Behandlung mit systemisch wirksamen Kortikosteroiden empfohlen.
  • Windpocken und Masern können bei Patienten, die orale Glukokortikoide einnehmen, einen schwereren Verlauf nehmen. Bei Patienten, die diese Erkrankungen noch nicht durchgemacht haben, sollte eine Exposition vermieden werden. Der Arzt sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Glukokortikoide in Betracht ziehen, wenn sich ein Patient infiziert hat oder eine Infektion vermutet wird.
  • Systemische Steroidwirkungen können auftreten, besonders dann, wenn hohe Dosen über einen längeren Zeitraum eingenommen werden. Diese Wirkungen können auch Cushing-Syndrom, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verminderte Knochenmineraldichte, Katarakt, Glaukom und in sehr seltenen Fällen ein breites Spektrum von psychiatrischen Störungen und Verhaltensstörungen umfassen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
  • Besondere Vorsicht ist geboten beim Einsatz von systemischen Kortikosteroiden bei Patienten mit bestehenden oder früheren schweren Affektstörungen, oder wenn Verwandte ersten Grades ein solches Krankheitsbild zeigen.
  • Bei der Umstellung von einer Kortikosteroid-Therapie mit hoher systemischer Wirkung können Allergien wie z.B. Rhinitis und Ekzeme wieder auftreten, die vorher durch die systemische Wirkung unterdrückt wurden.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Budesonid wird primär über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Inhibitoren dieses Enzyms, wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren und Grapefruitsaft können deshalb die systemische Verfügbarkeit von Budesonid um ein Vielfaches erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Da es keine Daten zu Dosisempfehlungen gibt, sollte die kombinierte Anwendung vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte der Zeitabstand zwischen den Behandlungen so gross wie möglich sein und eine Verringerung der CortimentMMX-Dosis in Betracht gezogen werden. Da Budesonid nur eine geringe Affinität zum Enzym CYP3A4 besitzt, ist eine Hemmung des Metabolismus anderer Arzneimittel durch Budesonid unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren, wie z.B. Carbamazepin, kann die Verfügbarkeit von Budesonid verringern, weshalb eine Dosiserhöhung erforderlich sein kann.

Kortikosteroid-Wechselwirkungen, die eine beträchtliche Gefahr für bestimmte Patienten darstellen können, sind Wechselwirkungen mit Herzglykosiden (Wirkungsverstärkung durch Verringerung des Kaliumspiegels) und Diuretika (erhöhte Elimination von Kalium).

Bei Frauen, die auch Östrogene oder kontrazeptive Steroide erhalten haben, wurden erhöhte Plasmaspiegel und eine verstärkte Wirkung von Kortikosteroiden berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von niedrig dosierten oralen Kombinationskontrazeptiva und Budesonid wurde diese Wirkung nicht beobachtet.

Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann die gleichzeitige Gabe von Colestyramin oder Antazida, wie bei anderen Arzneimitteln auch, die Absorption von Budesonid verringern. Daher sollten diese Arzneimittel nicht gleichzeitig, sondern mindestens 2 Stunden zeitversetzt eingenommen werden.

Omeprazol in einer üblichen Dosierung führt nicht zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von oralem Budesonid; Cimetidin hat einen leichten, klinisch nicht signifikanten Effekt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Daten zum Ausgang von Schwangerschaften nach oraler Gabe von Budesonid liegen nicht vor. Tierversuche mit Budesonid haben wie andere Glukokortikoide eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Daher soll CortimentMMX während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Budesonid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Bei der Entscheidung, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Budesonid verzichtet werden soll, soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von CortimentMMX auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten zeigten sich nach Behandlung mit Budesonid keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien der Phasen II und III war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse für CortimentMMX bei der empfohlenen Dosierung von 9 mg/Tag mit Placebo vergleichbar. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer und nicht schwerwiegend.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien beobachtet wurden.

Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1'000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1'000. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach zunehmendem Schweregrad angegeben.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie.

Endokrine Störungen

Häufig: Abnahme der Cortisolspiegel im Blut.

Gelegentlich: Cushing Syndrom.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Insomnie, Stimmungsschwankungen.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Müdigkeit.

Selten: Somnolenz.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Influenza, Infektionen des oberen Respirationstraktes.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea, Oberbauchschmerzen.

Gelegentlich: Aufgeblähter Bauch, Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Akne.

Selten: Pruritus, periphere Oedeme.

Muskelskelettsystem ( Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten.

Gelegentlich können Nebenwirkungen auftreten, die typisch für systemisch wirksame Glukokortikoide sind. Diese Nebenwirkungen sind abhängig von der Dosis, der Behandlungsdauer, einer gleichzeitig oder vorher durchgeführten Therapie mit anderen Glukokortikoiden und der individuellen Empfindlichkeit. Unerwünschte Klasseneffekte der Steroide umfassen:

Immunsystem

Beeinträchtigung von Immunreaktionen (z.B. Erhöhung des Infektionsrisikos).

Endokrine Störungen

Cushing Syndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Vollmondgesicht, Stammfettsucht, verminderte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung, Inaktivität bzw. Atrophie der Nebennierenrinde, Wachstumsverzögerung bei Kindern, Störung der Sexualhormonsekretion (z.B. Amenorrhö, Hirsutismus, Impotenz).

Psychiatrische Störungen

Depressionen, Reizbarkeit, Euphorie.

Augen

Glaukom, Katarakt.

Gefässe

Hypertonie, Erhöhung des Thromboserisikos, Vaskulitis (Entzugssyndrom nach Langzeittherapie).

Gastrointestinale Störungen

Magenbeschwerden, Ulcus duodeni, Pankreatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Allergische Exantheme, rote Striae, Petechien, Ekchymosen, Steroid-Akne, verzögerte Wundheilung, Kontaktdermatitis.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Binde­gewebes und der Knochen)

Aseptische Knochennekrosen (Femur und Humeruskopf).

Überdosierung

Aufgrund der geringen systemischen Verfügbarkeit von Budesonid ist auch bei einer akuten Überdosierung mit sehr hohen Dosen keine akute klinische Krise zu erwarten. Für den Fall einer akuten Überdosierung steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung besteht aus einer unterstützenden und symptomatischen Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A07EA06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der genaue Wirkmechanismus von Budesonid bei der Behandlung von Colitis ulcerosa ist nicht vollständig geklärt. Generell hemmt Budesonid viele entzündliche Prozesse, einschliesslich der Produktion von Cytokinen, der Aktivierung von Entzündungszellen und der Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothel- und Epithelzellen. Bei einer Dosierung, die äquivalent zu Prednisolon ist, führt Budesonid zu einer signifikant geringeren Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse und hat einen geringeren Einfluss auf Entzündungsmarker.

Daten aus pharmakologischen und pharmakokinetischen Studien zeigen, dass CortimentMMX-Depot-Tabletten lokal im Darm wirken.

Die MMX-Technologie zur verzögerten Freisetzung ist gekennzeichnet durch eine Multi-Matrix-Struktur mit einem magensaftresistenten Überzug, der sich im Darm bei einem pH-Wert grösser als 7 auflöst.

Nach der Einnahme wird die Depot-Tablette bei der Passage durch Magen und Duodenum bis ins terminale Ileum durch den magensaftresistenten Überzug geschützt. Nach Auflösen dieses Überzugs kommt die Intestinalflüssigkeit mit den hydrophilen Matrix-Polymeren in Kontakt, die aufquellen und eine viskose Gel-Matrix bilden. Die Flüssigkeit, die in die Gel-Matrix eindringt, löst den Wirkstoff aus der lipophilen Matrix. Dadurch folgt die kontrollierte Freisetzung von Budesonid im gesamten Kolon.

Budesonid ist ein Glukokortikoid, das erfolgreich bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verwendet wird. Es hat eine topisch entzündungshemmende Wirkung, verringert aber den Cortisolspiegel nicht im gleichen Ausmass wie systemische Glukokortikoide.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden zwei randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien mit 1022 erwachsenen Patienten mit leichter bis mässig schwerer akuter Colitis ulcerosa durchgeführt. 255 Patienten wurden für 8 Wochen mit einer Depot-Tablette CortimentMMX 9 mg pro Tag behandelt. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren entweder unbehandelt (42% ITT), oder eine Therapie mit 5-ASA war nicht erfolgreich (58% ITT). Beide Studien hatten einen Referenzarm mit Mesalazin (Asacol®) bzw. Budesonid (Entocort®), um die Assay-Sensitivität zu zeigen. Die Remission wurde in beiden Studien definiert als UCDAI Score von ≤1 mit einem Score von 0 für rektale Blutungen und Stuhlfrequenz, normale Schleimhaut (keine Friabilität) und Reduktion von ≥1 Punkt im Endoskopie-Score.

Wirkung von CortimentMMX 9 mg Depot-Tabletten auf den primären Endpunkt:

Studie

CortimentMMX 9 mgRemission (%)

PlaceboRemission (%)

p=

Studie CB-01-02/01

17,9

7,4

0,0143

Studie CB-01-02/02

17,4

4,5

0,0047

Für CortimentMMX 9 mg fand sich in beiden Studien ein statistischer Unterschied zu Placebo. Der Unterschied zu Placebo betrug 10,4% bzw. 12,9%.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreichtes reines mikronisiertes Budesonid wird offenbar vollständig resorbiert. Nach der Einnahme des reinen Wirkstoffes wird ein grosser Teil im Ileum und im Colon ascendens resorbiert.

Die systemische Verfügbarkeit von Budesonid nach einer Einmalgabe von CortimentMMX bei gesunden Probanden wurde mit der von Entocort® verglichen. Die Ergebnisse waren vergleichbar und lagen bei etwa 10% aufgrund des First-Pass-Metabolismus in der Leber. Die maximale Plasmakonzentration von Budesonid beträgt 13 bis 14 Stunden nach der Gabe ca. 1,3 bis 1,8 ng/ml. Die gleichzeitige Einnahme von CortimentMMX zusammen mit Nahrung hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Resorption. Auch nach wiederholter Gabe fand sich kein Hinweis auf eine potenzielle Akkumulation.

Distribution

Budesonid hat ein grosses Verteilungsvolumen (etwa 3 l/kg). Die Plasmaproteinbindung beträgt im Durchschnitt 85–90%.

Metabolismus

Budesonid wird in der Leber umfassend zu Metaboliten mit geringer Glukokortikoidwirkung umgewandelt. Die Glukokortikoidaktivität der Hauptmetaboliten 6β-Hydroxybudesonid und 16α-Hydroxyprednisolon beträgt weniger als 1% der Aktivität von Budesonid. Budesonid wird überwiegend über CYP3A, einer Untergruppe des Cytochrom-P-450-Enzyms, metabolisiert.

Elimination

Die Elimination von Budesonid wird durch die Resorption begrenzt. Budesonid hat eine hohe systemische Clearance (ca. 1,2 l/min).

Präklinische Daten

Eine präklinische toxikologische und toxikokinetische Bridging-Study verglich CortimentMMX mit einer Budesonid-Formulierung mit verzögerter Freisetzung bei Cynomolgus-Affen. Es konnte gezeigt werden, dass CortimentMMX bei gleichem toxikologischem Profil zu einer verzögerten Spitzenexposition und einer reduzierten Gesamtexposition führt.

Die präklinischen Daten zeigten, dass Budesonid weniger schwere oder vergleichbare Nebenwirkungen wie andere Steroide, z.B. Gewichtszunahme, Atrophie der Nebennierenrinde und der Thymusdrüse und Auswirkungen auf die Leukozytenzahl, verursacht. Wie bei anderen Glukokortikoiden können diese Steroidwirkungen, abhängig von Dosis und Dauer sowie erkrankungsabhängig, auch beim Menschen relevant sein.

Budesonid hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde nachgewiesen, dass Budesonid, wie andere Glukokortikoide, Totgeburten oder Entwicklungsstörungen bei den Feten (kleinere Wurfgrösse, intrauterine Wachstumsretardierung der Feten und Skelettmissbildungen) verursacht. Von einigen Glukokortikoiden wurde berichtet, dass sie bei Tieren Gaumenspalten verursachen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Budesonid zeigte in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests keine Mutagenität. In chronischen Studien mit Budesonid an Ratten wurde eine leicht erhöhte Zahl an basophilen hepatischen Foci beobachtet und in Kanzerogenitätsstudien ein Anstieg der Inzidenz von primären hepatozellulären Neoplasmen, Astrozytomen (bei männlichen Ratten) und Mammatumoren (bei weiblichen Ratten). Diese Tumoren werden vermutlich durch spezifische Steroidrezeptor-Wirkungen, eine erhöhte metabolische Belastung und die anabole Wirkung auf die Leber verursacht. Dies sind alles Effekte, die auch aus Studien mit anderen Glukokortikoiden an Ratten bekannt sind, und stellen somit einen Klassen-Effekt bei dieser Spezies dar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65869 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Dezember 2015.

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