Nivolumab Bms Inf Konz 40 Mg/4ml Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nivolumab.

Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml Konzentrat enthält 0,1 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die wenige helle Partikel enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von ungefähr 340 mOsm/kg.

Jeder ml Konzentrat enthält 10 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 4 ml enthält 40 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 10 ml enthält 100 mg Nivolumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

NIVOLUMAB BMS ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

NIVOLUMAB BMS als Monotherapie

Die empfohlene Dosierung von NIVOLUMAB BMS ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen.

NIVOLUMAB BMS in Kombination mit Ipilimumab

Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von NIVOLUMAB BMS während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 3 mg/kg, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.

Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von NIVOLUMAB BMS während der Monotherapie-Phase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen.

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst NIVOLUMAB BMS und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.

Anwendung

NIVOLUMAB BMS ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2‑1,2 µm verabreicht werden.

NIVOLUMAB BMS darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.

Die erforderliche Gesamtdosis NIVOLUMAB BMS kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion auf eine Konzentration von nicht weniger als 1 mg/ml verdünnt werden.

Anweisungen zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung» zu finden.

Dosisanpassungen und weitere Hinweise für die sichere Anwendung

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Wenn NIVOLUMAB BMS in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Wenn die Dosierung nach einer Verzögerung wieder aufgenommen wird, sollte die Verabreichung aller Arzneimittel wieder aufgenommen werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die YERVOY Fachinformation konsultiert werden.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für NIVOLUMAB BMS oder NIVOLUMAB BMS in Kombination mit Ipilimumab

Immunvermittelte unerwünschte Wirkung

Schweregrad

Behandlungsumstellung

Immunvermittelte Pneumonitis

Pneumonitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Pneumonitis Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Kolitis

Diarrhö oder Kolitis Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 3

NIVOLUMAB BMS Monotherapie

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Diarrhö oder Kolitis Grad 3

Nivolumab BMS + Ipilimumab

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Diarrhö oder Kolitis Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Hepatitis

Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2

Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist

Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3

Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Kreatinin-Erhöhung Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Endokrinopathien

Symptomatische Endokrinopathien Grad 2 oder 3 (einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis, Nebennierenrindeninsuffizienz und Diabetes)

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. NIVOLUMAB BMS sollte während einer Hormonersatztherapiea weiter verabreicht werden, sofern keine Symptome auftreten

Hypophysitis Grad 4, Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Immunvermittelter Hautausschlag

Hautausschlag Grad 3

Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist

Hautausschlag Grad 4

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Andere unerwünschte Wirkungen

Grad 3 unerwünschte Wirkungen

Die Verabreichung aufschieben

Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3 unerwünschte Wirkungen; andauernde Grad 2 oder 3 unerwünschte Wirkungen trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann

Die Behandlung dauerhaft absetzen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

a Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NIVOLUMAB BMS bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NIVOLUMAB BMS wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NIVOLUMAB BMS wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. NIVOLUMAB BMS muss bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >1,5× bis 3× die Obergrenze des Normalwerts [ULN] und jegliche AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Ipilimumab. Beide Arzneimittel sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Im Rahmen klinischer Studien sind einige immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach dem Absetzen einer Therapie auftreten kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien zusätzlich verabreicht werden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf

Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebungen (focal ground glass opacities), unregelmässige Infiltrate (patchy infiltrates)), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Kolitis

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden.

Die Nivolumab Monotherapie sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab Monotherapie nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden.

Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hepatitis

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids falls erforderlich wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird.

Bei einer symptomatischen Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.

Immunvermittelter Hautausschlag

Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollten bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grade 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalenten behandelt werden.

Sonstige schwere Hautreaktionen

Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (einschliesslich letaler Verläufe) wurden unter Nivolumab beobachtet. Sobald Haut- bzw. Schleimhautreaktionen auftreten, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen geben, muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt und angemessene unterstützende Massnahmen unverzüglich eingeleitet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden bei der Behandlung mit Nivolumab Monotherapie beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei allen Dosen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain‑Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom und Enzephalitis.

Bei klinischen Studien von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden die folgenden weiteren klinisch signifikanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen bei weniger als 1% der Patienten berichtet: Gastritis, Sarkoidose und Duodenititis.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Infusionsreaktionen

In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschiger überwacht und erhalten eine Prophylaxe zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen gemäss lokalen Behandlungsrichtlinien.

Besondere Patientengruppen

Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und solche mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC und Melanom ausgeschlossen. Aus Mangel an Daten sollte Nivolumab bei diesen Populationen nach sorgfältiger individueller Abwägung potenzieller Risiken und Vorteile mit Vorsicht verwendet werden.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 0,1 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.

Sonstige Interaktionen

Systemische Immunsuppression

Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interaktionen mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf NIVOLUMAB BMS nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von NIVOLUMAB BMS wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wird am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten).

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n=1322) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (33%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (14%) und Übelkeit (13%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%), Kopfschmerzen (11%).

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, hatten 151/313 (48%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 37 (25%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, und Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

Nivolumab Monotherapie

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

HäufigPneumonie, Infekt der oberen Atemwege
GelegentlichPneumonie, Infekt der oberen Atemwege, BronchitisEnzephalitis, Bronchitis
SeltenEnzephalitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

SeltenHistiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

HäufigEosinophilie
GelegentlichEosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufiganaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensitivitätanaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensitivität
GelegentlichSarkoidose

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufigHypothyreose (15%)
HäufigHypothyreose, HyperthyreoseNebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämie
GelegentlichNebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, Hyperglykämiediabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus
Seltendiabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufigVerminderter Appetit (15%)
HäufigVerminderter AppetitDehydratation
GelegentlichDehydratation

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufigKopfschmerzen (11%)
Häufigperiphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindelperiphere Neuropathie, Schwindel
Gelegentlichautoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)Guillain‑Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)
SeltenGuillain‑Barré syndrome, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Polyneuropathie

Augenerkrankungen

HäufigVerschwommenes SehenUveitis, verschwommenes Sehen
GelegentlichUveitis

Herzerkrankungen

HäufigTachykardie
GelegentlichTachykardieArrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern

Selten

Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern

Gefässerkrankungen

HäufigHypertonieHypertonie
GelegentlichVaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

HäufigPneumonitis, Atemnot, HustenPneumonitis, Atemnot, Husten
GelegentlichPleuraergussPleuraerguss
SeltenLungeninfiltration

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufigDiarrhö (14%), Übelkeit (13%)Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%)
HäufigStomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, MundtrockenheitStomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit
GelegentlichKolitis, PankreatitisPankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
SeltenGastritis, Zwölffingerdarmgeschwür

Erkrankungen der Leber und Galle

HäufigHepatitis
GelegentlichHepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufigRashb (19%), Pruritus (14%)Rashb (51%), Pruritus (35%)
HäufigVitiligo, trockene Haut, Erythem, AlopezieVitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie. Urtikaria
GelegentlichPsoriasis, Rosazea, UrtikariaPsoriasis
SeltenToxische epidermale Nekrolysec, Erythema multiformeToxische epidermale Nekrolysec

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufigArthralgie (11%)
HäufigSchmerzen im Bewegungsapparatd, ArthralgieSchmerzen im Bewegungsapparatd
GelegentlichPolymyalgia rheumatica, ArthritisSpondylarthropathie, Sjogren's Syndrom, Arthritis, Myopathie
SeltenMyopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

HäufigNierenversagen
GelegentlichTubuläre interstitielle Nephritis, NierenversagenTubuläre interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufigMüdigkeit (33%)Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
HäufigPyrexie, Ödeme (inkl. periphere Ödeme)Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen
GelegentlichSchmerzen, ThoraxschmerzenThoraxschmerzen

Untersuchungen

Sehr häufigerhöhte AST (26%), erhöhte ALT (21%), erhöhte alkalische Phosphatase (24%), erhöhte Lipasewerte (28%), erhöhte Amylase (15%), erhöhtes Kreatinin (17%), Lymphozytopenie (43%), Leukopenie (13%), Thrombozytopenie (11%), Anämie (37%), Hyperkalzämie (10%), Hypokalzämie (18%), Hyperkaliämie (19%), Hypokaliämie (12%), Hypomagnesiämie (16%), Hyponatriämie (30%)erhöhte AST (46%), erhöhte ALT (52%), erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), erhöhte Lipasewerte (39%), erhöhte Amylase (25%), erhöhtes Kreatinin (23%), Lymphozytopenie (38%), Leukopenie (13%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (11%), Anämie (49%), Hypokalzämie (30%), Hyperkaliämie (14%), Hypokaliämie (17%), Hypomagnesiämie (14%), Hyponatriämie (42%)
Häufigerhöhtes Gesamt-Bilirubin, Neutropenie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, GewichtsverlustHyperkalziämie, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsverlust

a Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.

b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, Dermatitis, allgemeinen Ausschlag, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

c Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.

d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

e Die Häufigkeiten von Laborbegriffen entsprechen dem Anteil der Patienten, bei denen sich die Laborwerte im Vergleich mit den Ausgangswerten verschlechtert haben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 2,9% (38/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322) und 0,7% (9/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,0 Monate (Bereich: 0,6-19,6). Bei 13 Patienten (1,0%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 32 Patienten (84,2%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 4,6 Wochen (Bereich: 0,6-32,3+); + steht für eine zensierte Beobachtung.

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 13,9% (184/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 2,9% (38/1322) und 1,4% (19/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,8 Monate (Bereich: 0,0‑20,9). Bei 11 Patienten (0,8%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 24 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 163 Patienten (90,1%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1‑86,4+).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 5,7% (75/1322). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,9% (12/1322), 1,1% (14/1322) und 0,5% (6/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-14,3). Bei 14 Patienten musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 14 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 1,0-8,9). Bei 58 Patienten (77,3%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1‑68,6+).

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 2,0% (27/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 0,5% (7/1322) und 0,4% (5/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0‑11,7). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 2 akutem Nierenversagen musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 17 Patienten (65,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-65,3+).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 8,7% (115/1322). Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5.1% (67/1322) und <0.1% (1/1322) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils <0,1% (1/1322) und 0,2% (2/1322) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat jeweils mit einer Häufigkeit von 0,2% (2/1322) auf. Diabetes mellitus (Grad 2) und diabetische Ketoazidose (Grad 3) wurden bei <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,4-13,4). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Nebenniereninsuffizienz Grad 3 musste Nivolumab abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,5-1,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,6-4,9). Bei 60 Patienten (48,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 26,1 Wochen (Bereich: 0,4-94,1+).

Immunvermittelter Hautausschlag

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 29,0% (383/1322). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,1% (68/1322) und 1,0% (13/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0‑15,3). Bei 4 Patienten (0,3%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 220 Patienten (58%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 18,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,3+).

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, welche mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 3,8% (50/1322). Fälle von Grad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322), 0,2% (3/1322) und <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,4% (33/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Eine Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,7-6,7). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,3 Wochen (Bereich 0,7-51,1). Bei 29 Patienten (87,9%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-46,9+).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 45,5% (204/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,0‑10,4). Bei 71 Patienten (15,8%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,6 Wochen (Bereich: 0,1-50,7). Bei 184 Patienten (90,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1‑78,7+).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 27,9% (125/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-11,0). Bei 41 Patienten musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 58 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-57,6). Bei 116 Patienten (92,8%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,0 Wochen (Bereich: 0,1‑53,1).

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 4,2% (19/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5‑14,7). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-4,1). Bei 17 Patienten (89,5%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,4-42,6+).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 23,7% (106/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,4% (60/448) und 1,6% (7/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 6,0% (27/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 1,1% (5/448) und Nebenniereninsuffizienz Grad 4 bei 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus Grad 1 und Grad 2 und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden jeweils bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-10,1). Bei 11 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 36 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 59 Patienten (45%) verschwanden die Symptome nach einer Zeit von 0,4 und 74,4+ Wochen.

Immunvermittelter Hautausschlag

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 63,4% (284/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 19,2% (86/448) und 7,4% (33/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,0‑9,7). Bei 3 Patienten (0,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-15,6). Bei 192 Patienten (67,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Bereich: 0,1-74,0+).

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,8% (17/448); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,2% (10/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollte eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC17

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.

Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.

Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen beim metastasierten Melanom. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1037 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti‑Produkt‑Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 128 (12,3%) Patienten positiv. Neun (0.9%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.

Von 394 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 149 Patienten (37,8%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti‑Nivolumab-Antikörper. Neutralisierende Antikörper wurden bei 18 Patienten (4,6%) festgestellt. Von 391 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 33 Patienten (8,4%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti-Ipilimumab-Antikörper. Bei einem Patienten (0,3%) wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.

Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Produkt-Antikörpern. Die neutralisierenden Antikörper standen nicht in Verbindung mit einem Wirksamkeitsverlust.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.

Klinische Wirksamkeit

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.

Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).

Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).

Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Zum Zeitpunkt dieser Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei der Interims-OS Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es ist anzumerken, dass die Analyse nicht für die potenziell verzerrenden Auswirkungen einer nachfolgenden Therapie adjustiert wurde und dass 42 (31,6%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten.

Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder ausschliesslich Ipilimumab (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.

Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.

Die mittlere Dauer des Follow-ups betrug etwa 12 Monate. Das Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht auswertbar. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die geschätzten PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine statistisch signifikante Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds ratio betrug 6,1 (95% KI: 3,6; 10,4; p-Wert p<0,0001) bzw. 3,4 (95% KI: 2,02; 5,72; p-Wert p<0,0001). Das ORR betrug 58% (181/314; 95% KI: 52,0; 63,2) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 44% (138/316; 95% KI: 38,1; 49,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 15; 24) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 36 (11%) Patienten, 28 (9%) Patienten, bzw. 7 (2%) Patienten beobachtet.

Zum Zeitpunkt dieser Analyse verzeichneten 76% (138/181) der auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisierten Patienten und 78% (107/131) der auf Nivolumab-Monotherapie randomisierten Patienten fortwährendes Ansprechen, einschliesslich jeweils 123 Patienten und 93 Patienten mit dauerhaftem Ansprechen von 6 Monaten oder länger. Die beobachteten PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und PD-L1-Expressionslevel basierten.

Bei den 120 Patienten, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug das mediane PFS 11,7 Monate (95% KI: 9,92, 16,72) und die ORR betrug 68% (81/120). 15% (18/120) erreichten ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).

Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp‑Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom. Der minimale Follow-up betrug 11 Monate.

44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Zudem zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4, 4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39).

Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse an.

Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten. .

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab ist linear in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg.

Elimination

Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient [CV %]) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Das geometrische Mittel der Talspiegelkonzentration im Steady State (Cminss), die maximale Konzentration im Steady State (Cmaxss) und die zeitlich gemittelte Konzentration im Steady State (Cavgss) nach 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen betrugen respektive 57, 116 und 75,3 µg/ml.

Die Nivolumab-CL erhöhte sich mit steigendem Körpergewicht. Die nach dem Körpergewicht normalisierte Dosierung ergab etwa einheitliche Steady‑State-Talspiegelkonzentrationen über eine grosse Bandbreite von Körpergewichten (34‑162 kg).

NIVOLUMAB BMS in Kombination mit Ipilimumab: Die geometrisch mittlere Clearance (CL), Vss und Eliminations-Halbwertszeit von Nivolumab betrugen jeweils 9,83 ml/h, 7,62 l und 24,1 Tage. Bei der kombinierten Verabreichung erhöhte sich die CL von Nivolumab um 35%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab.

Bei kombinierter Verabreichung erhöhte sich die Clearance von Nivolumab um 25% bei Vorhandensein von Anti-Nivolumab-Antikörpern. Es gab keine Auswirkung von Anti-Ipilimumab-Antikörper auf die Clearance von Ipilimumab.

Metabolismus

Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Besondere Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, Tumorart und Tumorgrösse.

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter (GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m2; n = 379), mässiger (GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m2; n = 179), oder schwerer (GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m2; n = 2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min/1,73 m2; n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST >ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Eine zentrale Funktion des PD‑1/PD‑L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD‑L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen, die Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen von entweder dem 8- oder 35-fachen der beobachteten Exposition bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf AUC) beurteilt. Mit Beginn des dritten Trimesters wurden Dosis‑abhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.

Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6‑monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. NIVOLUMAB BMS darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem Öffnen: Aus mikrobiologischer Perspektive muss das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort infundiert oder verdünnt und infundiert werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der NIVOLUMAB BMS-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 4 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15‑25 °C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 4 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).

Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung

Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.

Zubereitung und Verabreichung

Berechnung der Dosis

Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis. Es kann mehr als eine Durchstechflasche NIVOLUMAB BMS-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.

Die gesamte Nivolumab-Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.

Das Volumen des NIVOLUMAB BMS-Konzentrats zur Vorbereitung der Dosis (ml) = die Gesamtdosis in mg geteilt durch 10 (die Konzentration des NIVOLUMAB BMS-Konzentrats beträgt 10 mg/ml).

Zubereitung der Infusion

Achten Sie bei der Vorbereitung der Infusion auf aseptische Bedingungen. Die Infusionslösung sollte in einer Werkbank mit Laminarströmungsabzug oder einer Sicherheitswerkbank unter Anwendung der Standardvorsichtsmassnahmen für den sicheren Umgang mit Parenteralia vorbereitet werden.

NIVOLUMAB BMS kann zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, entweder:

  • unverdünnt nach Umfüllen in einen Infusionsbehälter mit einer geeigneten sterilen Spritze oder
  • nach Verdünnung auf Konzentrationen von mindestens 1 mg/ml. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen. NIVOLUMAB BMS-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
    • Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder
    • Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

SCHRITT 1

  • Untersuchen Sie das NIVOLUMAB BMS-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. NIVOLUMAB BMS-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebestoffteilchen enthalten kann.
  • Ziehen Sie die erforderliche Menge NIVOLUMAB BMS-Konzentrat mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf.

SCHRITT 2

  • Füllen Sie das Konzentrat in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Polyolefin).
  • Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.

Verabreichung

Die NIVOLUMAB BMS-Infusionslösung darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Verabreichen Sie die NIVOLUMAB BMS-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten.

Die NIVOLUMAB BMS-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst NIVOLUMAB BMS und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.

Verwenden Sie ein Infusionsset und einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm).

Die NIVOLUMAB BMS-Infusionslösung ist kompatibel mit:

  • PVC-Beuteln
  • Polyolefin-Beuteln
  • Glasflaschen
  • PVC-Infusionssets
  • In-Line-Filter mit Polyethersulfonmembranen mit Porengrössen von 0,2 µm bis 1,2 µm.

Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.

Entsorgung

Verbliebene Restmengen der Infusionslösung dürfen nicht zur weiteren Verwendung gelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65955 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

April 2016.

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