Farydak Kaps 10 Mg 6 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Panobinostat (als Panobinostat-Laktat wasserfrei).

Hilfsstoffe: Brillantblau FCF (E133, CI 42090) in der Kapselhülle der 10 mg Kapsel, Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartgelatinekapseln.

10 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 10 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 12.576 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (hellgrüne Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 10 mg»).

15 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 15 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 18.864 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (orange Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 15 mg»).

20 mg Kapsel: Jede Kapsel enthält 20 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 25.152 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (rote Hartgelatinekapsel mit der Aufschrift «LBH 20 mg»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Farydak ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens zwei vorhergehende Therapien erhalten haben, inklusive Bortezomib und einen immunmodulatorischen Wirkstoff und nicht refraktär auf Bortezomib sind.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).

Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.

Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 1-8)

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Tabelle 2: Empfohlener Dosierungsplan von Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Zyklus 9-16)

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Art der Anwendung

Farydak sollte nur an den festgelegten Tagen einmal täglich, jeweils zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz mit Wasser, mit oder ohne Nahrung und ohne geöffnet, zerkleinert oder gekaut zu werden, geschluckt werden. Wurde eine Dosis vergessen, kann die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem vorgesehenen Zeitpunkt nachgeholt werden. Bei Erbrechen soll der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern bis zur nächsten planmässigen Einnahme warten.

Empfehlungen zur Überwachung

Blutzellzahlen: Vor Beginn der Behandlung mit Farydak ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Zu Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l und der Neutrophilenwert (ANC) ≥1.5× 109/l betragen. Das grosse Blutbild sollte während der Behandlung häufig kontrolliert werden, insbesondere im Hinblick auf eine Thrombozytopenie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus mit Farydak in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason sollte der Thrombozytenwert bei mindestens ≥100× 109/l liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blutelektrolyte: Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphor, sind zu Beginn der Therapie zu bestimmen und regelmässig zu kontrollieren. Auffällige Werte sollten je nach klinischer Indikation korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen

Je nach der individuellen Verträglichkeit sind gegebenenfalls Anpassungen der Behandlungsdosis bzw. des Behandlungsplans notwendig. Bei Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine klinische Abwägung erfolgen, wie die Therapie fortgeführt wird.

Falls eine Reduzierung der Farydak-Dosis erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils 5 mg erfolgen (d.h. von 20 mg auf 15 mg bzw. von 15 mg auf 10 mg). Die Dosis sollte nicht bis auf unter 10 mg pro Tag reduziert werden. Der Behandlungsplan sollte beibehalten werden (dreiwöchiger Behandlungszyklus).

Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason verabreicht.

Thrombozytopenie

Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden (d.h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 und an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16, s. Tabellen 1 und 2).

Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50× 109/l-25× 109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25× 109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50× 109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).

Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie

Thrombozytopenie-Grad am Tag der BehandlungModifizierung der Pano­binostat AnfangsdosisPano­binostat Dosis bei Erholung der Thrombo­zytopenie ≥50× 109/l (Grad 2)Modifizierung der Bortezomib AnfangsdosisBortezomib Dosis bei Erholung der Thrombozytopenie ≥50× 109/l (Grad 2)
1 Dosis ausgelassenMehr als 1 Dosis aus­gelassen
Grad 3 mit Blutung Thrombozyten <50× 109/l-25× 109/lDosis auslassenIn reduzierter Dosis fortsetzenDosis auslassenIn der selben Dosis fortsetzenIn reduzierter Dosis fortsetzen
Grad 4 Thrombozyten <25× 109/lDosis auslassenIn reduzierter Dosis fortsetzenDosis auslassenIn der selben Dosis fortsetzenIn reduzierter Dosis fortsetzen

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität ist bei Patienten unter Behandlung mit Farydak sehr häufig. Bei Patienten mit Diarrhö kann eine vorübergehende Aussetzung der Dosisgabe oder eine Reduzierung der Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 4 erforderlich sein.

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen bei Diarrhö

Unerwünschte Arzneimittel­wirkungGrad am Tag der Be­handlungModifizierung der Pano­binostat AnfangsdosisPanobinostat Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1Modifizierung der Bortezomib AnfangsdosisBortezomib Dosis nach Erholung auf ≤Grad 1
DiarrhöGrad 2 trotz AntidiarrhoikaDosis auslassenIn der selben Dosis fortsetzenDosis auslassenWiederaufnahme mit reduzierter Dosis oder Anpassung auf einmal wöchentlich
Grad 3 trotz AntidiarrhoikaDosis auslassenIn reduzierter Dosis fortsetzenDosis auslassenWiederaufnahme mit reduzierter Dosis, oder mit gleicher Dosis bei einmal wöchentlicher Verabreichung
Grad 4 trotz AntidiarrhoikaDauerhaft absetzenDauerhaft absetzen

Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö wird eine Behandlung des Patienten mit einem Antidiarrhoikum empfohlen.

Bei Grad 3 Übelkeit oder Grad 3 oder 4 Erbrechen trotz Verabreichung eines Antiemetikums sollte Panobinostat vorübergehend abgesetzt und bei Erholung auf Grad 1 mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden.

Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktisch Antiemetika verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutropenie

Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduzierung notwendig machen. Anweisungen für Unterbrechungen und Reduzierungen der Farydak-Dosis sind in Tabelle 5 ausgeführt.

Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie

Neutropenie-Grad am Tag der BehandlungModifizierung der Pano­binostat AnfangsdosisPanobinostat Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2)Modifizierung der Bortezomib AnfangsdosisBortezomib Dosis bei Erholung bis auf ANC >1.0× 109/l (Grad 2)
1 Dosis ausgelassenMehr als 1 Dosis ausgelassen

Grad 3 Neutropenie (0.75–1.0× 109/l)

Dosis beibehalten

NA

Dosis beibehalten

NA

NA

Grad 3 Neutropenie (0.5–0.75× 109/l)

Dosis auslassen

Mit gleicher Dosis fortsetzen

Dosis beibehalten

NA

NA

Grad 4 Neutropenie (<0.5× 109/l) oder febrile Neutropenie(<1.0× 109/l und Fieber ≥38.5 °C)

Dosis auslassen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Dosis auslassen

In der selben Dosis fortsetzen

In reduzierter Dosis fortsetzen

Bei einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) nach den vor Ort geltenden Leitlinien in Betracht ziehen. Sollte sich die Neutropenie trotz der Dosisanpassungen bzw. trotz zusätzlicher Gabe einer Therapie mit koloniestimulierendem Faktor nach der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis und den Behandlungsleitlinien nicht verbessern, und/oder im Falle schwerer sekundärer Infektionen kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

QTc Verlängerung

Ist das QT-Intervall vor Beginn der Dosierung mit Farydak verlängert (QTcF ≥480 ms zum Baseline-Zeitpunkt), sollte der Behandlungsbeginn aufgeschoben werden, bis der QTcF-Durchschnittswert vor Dosisgabe wieder bei <480 ms liegt. Darüber hinaus sollten anomale Elektrolyt-Serumwerte vor Beginn der Farydak-Therapie korrigiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten einer QT-Verlängerung während der Behandlung:

  • Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn der QTcF-Wert ≥480 ms beträgt oder sich gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms erhöht hat.
  • Wenn sich das verlängerte QT-Intervall innerhalb von 7 Tagen normalisiert, kann die Behandlung anschliessend in der vorgängigen Dosierung (bei erstmaligem Auftreten der QT-Verlängerung) bzw. in einer reduzierten Dosierung (bei wiederholtem Auftreten von QT-Verlängerungen) fortgesetzt werden.
  • Tritt innerhalb von 7 Tagen keine Normalisierung des QT-Intervalls ein, sollte die Behandlung beendet werden.
  • Bei einem QTcF-Wert über 500 ms sollte die Farydak-Therapie dauerhaft beendet werden.

Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Bei Patienten mit gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen ausser Thrombozytopenie, Neutropenie, QTc-Verlängerung oder gastrointestinaler Toxizität wird die folgende Vorgehensweise empfohlen:

  • Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 2 oder bei CTC-Schweregrad 3 und 4 sollte bis zum Abklingen auf CTC-Schweregrad ≤1 auf eine Dosisgabe verzichtet und die Behandlung anschliessend in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden.
  • Bei wiederholtem Auftreten einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 oder 4 sollte nach Abklingen der unerwünschten Ereignisse auf CTC-Schweregrad ≤1 eine weitere Dosisreduktion erwogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Krebspatienten mit leichter bis starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Plasmaexposition von Panobinostat nicht verändert. Daher sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Panobinostat wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (s. «Pharmakokinetik» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz

In einer klinischen Studie erhöhte sich die Panobinostat-Plasmaexposition bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Leberfunktion um 43% (1.4-fach) bzw. um 105% (2-fach). Die Anfangsdosis von Farydak sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 15 mg und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung auf 10 mg reduziert werden (s. Tabelle 6). Auch eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund mangelnder Erfahrungen und dem Fehlen von Sicherheitsdaten in Bezug auf diese Patientengruppe kein Panobinostat erhalten.

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Grad der Leberfunktionsstörung*Bilirubin-spiegelSGOT (AST)- SpiegelAnpassung der Panobinostat-AnfangsdosisAnpassung der Bortezomib-Anfangsdosis
Leicht≤1.0× ULN>ULNPanobinostat-Dosis im ersten Behandlungs­zyklus auf 15 mg reduzieren.
>1.0× ULN und ≤1.5× ULNbeliebig
Mittelschwer>1.5× ULN und ≤3.0× ULNbeliebigPanobinostat-Dosis im ersten Behandlungs­zyklus auf 10 mg reduzieren.Bortezomib-Dosis im ersten Be­handlungs­zyklus auf 0.7 mg/m² reduzieren.

SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

AST = Aspartat-Aminotransferase

ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of the normal range)

* Basierend auf NCI‑CTEP-Klassifikation

Kinder und Jugendliche

Es sind keine einschlägigen Studien durchgeführt worden, und es gibt keine relevante Anwendung von Farydak bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren in der Indikation multiples Myelom (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

In der klinischen Phase-III-Studie waren mehr als 40% der Patienten ≥65 Jahre alt. Es wurde ein einheitlicher Nutzen festgestellt, jedoch traten bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf und es kam häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, insbesondere auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizitäten (für weitere Einzelheiten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung mit Panobinostat kann mit einer Dosis von 15 mg dreimal wöchentlich begonnen werden und, falls diese im ersten Zyklus vertragen wird, im zweiten Zyklus auf 20 mg erhöht werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1.3 mg/m² einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden, und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1 und 8.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Farydak wird als Kombinationsbehandlung angewendet, daher sollten vor Beginn der Behandlung mit Farydak auch die Verschreibungsinformationen für Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden.

Abnahme der Blutzellzahlen

Es wurde über hämatologische unerwünschte Arzneimittelreaktionen, einschliesslich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (CTC-Schweregrad 3 bis 4), bei Patienten unter Behandlung mit Farydak berichtet. Vor Beginn der Therapie mit Farydak sollte daher ein grosses Blutbild erstellt und während der Behandlung häufig kontrolliert werden.

Vor Beginn der Behandlung sollte der Thrombozytenwert bei ≥100× 109/l und der absolute Neutrophilenwert bei ≥1.5× 109/l liegen. Auch vor Beginn eines Behandlungszyklus sollte der Thrombozytenwert ≥100× 109/l betragen (s. «Dosierung/Anwendung»).

In der Phase-III-Studie klang die Thrombozytopenie bis zum Beginn des nächsten 21-Tage-Zyklus normalerweise wieder bis auf den Ausgangswert ab. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug einen Monat und die mediane Dauer bis zur Normalisierung 12 Tage. Bei Patienten mit Thrombozytopenie vom CTC-Schweregrad 3 (Thrombozytenwert <50× 109/l-25× 109/l mit Blutung) muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen und/oder die Anschlussdosierung reduziert werden. Je nach klinischer Indikation können auch Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämorrhagie

Unter Behandlung mit Panobinostat sind Hämorrhagien aufgetreten. Bei 4.2% der Patienten traten Hämorrhagien vom CTC-Schweregrad 3-4 einschliesslich Fällen von gastrointestinalen und pulmonalen Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang auf. Ärzte und Patienten sollten daher über das erhöhte Thrombozytopenie-Risiko und die Möglichkeit von Blutungen informiert sein, vor allem bei Patienten mit Gerinnungsstörungen, die eine antikoagulative Langzeittherapie erhalten.

Infektion

Bei Patienten, die Farydak eingenommen haben, sind lokalisierte und systemische Infektionen wie Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose oder Candidiasis und virale Infektionen einschliesslich mit dem Hepatitis-B-Virus und dem Herpes-simplex-Virus, beschrieben worden. In einigen Fällen waren diese Infektionen (z.B. Pneumonie) gravierend (z.B. führten sie zu Sepsis, respiratorischem Versagen oder Multiorganversagen) und verliefen tödlich (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 28% bzw. 7% der Patienten auftraten, entwickelte 1% der Patienten eine febrile Neutropenie (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Farydak informiert sein.

Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte keine Behandlung mit Farydak eingeleitet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Farydak sind bestehende Infektionen zu behandeln. Die Patienten sind während der Behandlung mit Farydak auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen. Wird eine Infektion diagnostiziert, sollte umgehend eine angemessene antiinfektive Behandlung erfolgen und eine Unterbrechung oder der Abbruch der Gabe von Farydak erwogen werden.

Bei Diagnosestellung einer invasiven systemischen Mykose ist Farydak abzusetzen und eine angemessene antimykotische Therapie einzuleiten.

Gastrointestinale Störungen

Bei mit Farydak behandelten Patienten wurde über schwere Übelkeit, Diarrhö, Obstipation und Erbrechen berichtet, die gelegentlich die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlich machten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Therapie sollten regelmässige Kontrollen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts (insbesondere von Kalium, Magnesium und Phosphat) durchgeführt und die Werte gegebenenfalls je nach klinischer Indikation korrigiert werden, um eine mögliche Dehydrierung und Elektrolytstörungen zu verhindern (s. «Dosierung/Anwendung»).

Nach Ermessen des Arztes und entsprechend der vor Ort üblichen ärztlichen Praxis sollten prophylaktische Antiemetika verabreicht werden. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten.

Beim ersten Anzeichen von Bauchkrämpfen, weichem Stuhl oder einsetzender Diarrhö sollte der Patient mit Antidiarrhoika oder einer zusätzlichen Therapie entsprechend den vor Ort üblichen Leitlinien behandelt werden. Falls erforderlich, können Flüssigkeit und Elektrolyte intravenös zugeführt werden. Arzneimittel mit abführenden Eigenschaften sollten aufgrund der Möglichkeit einer Verstärkung der Diarrhö mit Vorsicht angewendet werden. Den Patienten ist anzuraten, über die etwaige Anwendung von Laxativa mit ihrem Arzt zu sprechen.

Elektrokardiographische Veränderungen

Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern (s. «Präklinische Daten»).

Unter Anwendung von Farydak in der Dosis zu 20 mg in der klinischen Phase-III-Studie in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden bei 39.6% der Patienten unter Farydak und bei 18.3% der Patienten der Kontrollgruppe unter Bortezomib und Dexamethason Veränderungen der T-Wellen berichtet. ST-Segment Senkungen wurden bei 21.8% der Patienten unter Farydak und bei 3.4% der Patienten der Kontrollgruppe berichtet. In dieser Phase-III-Studie sind keine Episoden einer QTcF-Verlängerung >500 ms beschrieben worden. Die gepoolten klinischen Daten von mehr als 500 Patienten mit verschiedenen Indikationen, die Panobinostat als Monotherapie in verschiedenen Dosisstufen erhielten, zeigen, dass die Häufigkeit von QTc-Verlängerungen des CTC-Schweregrads 3 (QTcF >500 ms) insgesamt ca. 1% und bei einer Dosis von 60 mg oder höher mindestens 5% betrug; es wurden keine Episoden von Torsades-de-Pointes-Tachykardien beobachtet.

Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko einer QTc-Verlängerung mit fortlaufender Zeit nicht zunimmt.

Die QTcF-Zeit sollte vor Behandlungsbeginn mit Farydak <480 ms betragen.

Eine angemessene Überwachung der Elektrolyte (z.B. Kalium, Magnesium, Phosphor) sowie des EKG sollte zu Beginn und periodisch während der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit gravierenden gastrointestinalen Nebenwirkungen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Farydak sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung oder mit signifikantem Risiko für die Entwicklung einer solchen mit Vorsicht angewendet werden. Dies sind unter anderem Patienten:

  • Mit einem Long-QT-Syndrom.
  • Mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, inklusive kürzlich erlittenem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QTc-Verlängerung verursachen, wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).

Hepatotoxizität

Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat sind Leberfunktionsstörungen aufgetreten, in erster Linie leichte vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins.

Vor und regelmässig während der Behandlung sollte die Leberfunktion überwacht werden. Bei auffälligen Leberfunktionswerten sollte gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen und der Patient kontrolliert werden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben bzw. auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurückgegangen sind (s. «Dosierung/Anwendung»).

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, Patienten im Alter von >65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem in Bezug auf Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (s. «Dosierung/Anwendung»).

Für Patienten im Alter von >75 Jahren kann je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen eine Anpassung der Anfangsdosis oder des Verabreichungsplans der Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Der Metabolismus von Farydak verläuft sowohl über CYP-vermittelte als auch über nicht durch CYP vermittelte Wege. Ca. 40% von Panobinostat wird über CYP3A4 metabolisiert. Der Metabolismus über CYP2D6 und 2C19 war in vitro minimal. Arzneistoffe, die die Aktivität des CYP3A4-Enzyms beeinflussen, können daher die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein Pgp-Substrat.

In vitro ist Panobinostat ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat erhöhen können

Die gemeinsame Verabreichung einer 20-mg-Einzeldosis Panobinostat und Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Cmax und den AUC-Wert von Panobinostat um das 1.6- bzw. das 1.8-Fache verglichen mit der alleinigen Gabe von Panobinostat.

Bei Patienten, die Begleitmedikamente nehmen, die starke CYP3A-Inhibitoren sind, beispielsweise unter anderem Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mg reduziert werden. Starke CYP3A-Hemmer sollten nicht bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Panobinostat-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen bereits reduziert wurde. Falls dies unvermeidbar ist, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden. Falls klinisch indiziert, sollte eine weitere Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die als Begleitmedikation starke CYP3A4-Hemmer erhalten, sollte die Behandlung mit Panobinostat aufgrund fehlender Sicherheitsdaten in dieser Patientengruppe vermieden werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Sternfrüchten, Granatäpfeln bzw. Granatapfelsaft, Grapefruits bzw. Grapefruitsaft zu meiden, da diese bekanntlich Cytochrom-CYP450-3A-Enzyme hemmen und die Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.

Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Panobinostat verringern können

Der über CYP3A4 verstoffwechselte Anteil von Panobinostat beträgt ca. 40%. In klinischen Studien bei multiplem Myelom war die Panobinostat-Exposition bei gemeinsamer Anwendung mit Dexamethason, einem dosisabhängigen leichten/moderaten CYP3A4-Induktor, um ungefähr 20% verringert. Es wird angenommen, dass sich starke Induktoren stärker auswirken und die Wirksamkeit von Panobinostat reduzieren. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von starken Induktoren von CYP3A4 wie u.a. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden.

Stoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Panobinostat steigen können

Panobinostat hat die Cmax und AUC von Dextromethorphan (einem empfindlichen Substrat von CYP2D6) um das 1.8- bzw. 1.6-Fache ansteigen lassen und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirkung auf ein empfindlicheres CYP2D6-Substrat grösser ist. Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten, die CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Farydak mit sensitiven CYP2D6-Substraten (z.B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol, Tolterodin und Venlafaxin) sollten die einzelnen CYP2D6-Substrate entsprechend der Verträglichkeit mittels Dosistitration verabreicht und die Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse überwacht werden.

Erwartete Interaktionen

Verlängerung des QT Intervalls

Basierend auf präklinischen und klinischen Daten besitzt Panobinostat das Potential zur Verlängerung des QT Intervalls. Die gleichzeitige Verabreichung mit Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT Intervall verlängern (z.B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Antiemetika mit bekannter etwaiger QT-verlängernder Wirkung, z.B. Dolasetron, Ondansetron und Tropisetron, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütungsmethoden

Frauen im gebärfähigen Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Farydak und während 3 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden.

Sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung und während 6 Monaten nach der letzten Farydak-Dosis Kondome benutzen. Auch die Partnerinnen sexuell aktiver Männer sollten während der Behandlung und 6 Monate lang, nachdem ihr Partner die Anwendung von Farydak beendet hat, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, welche die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen, sollte eine andere hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität

Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fruchtbarkeit bei einer Behandlung mit Farydak vermindert sein (s. «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Anomalien der Skelettentwicklung erhöht, als erheblich bezeichnet werden.

In Anbetracht seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkungsmechanismus und des tödlichen Ausgangs nach Exposition bei trächtigen Tieren, die niedriger war als die in klinischen Studien beobachteten Expositionen, liegt für den sich entwickelnden Fötus ein Risiko vor.

Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fanden sich Reproduktionstoxizität und embryo-fetale Toxizität (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt.

Farydak ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Farydak auf Wachstum und Entwicklung gestillter Neugeborene/Säuglinge darf während der Behandlung mit Farydak nicht gestillt werden (s. «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Farydak hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Daten zur Beurteilung der Sicherheit von Panobinostat stammen aus einem Kollektiv von 1106 Patienten, die in 9 klinischen Studien behandelt worden sind.

Die nachstehend angegebenen Sicherheitsdaten stammen aus der klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit multiplem Myelom, die dreimal wöchentlich im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off») einmal täglich mit 20 mg Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt worden waren.

Die mediane Expositionsdauer gegenüber dem Arzneimittel betrug 5.0 Monate. 15.7% der Patienten erhielten die Studienbehandlung >48 Wochen.

Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö, Ermüdung, Übelkeit und Erbrechen.

Unter der Behandlung aufgetretene hämatologische Toxizitäten umfassten Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und Lymphopenie (s. Tabelle 7).

Eine QTcF-Zeit >480<500 ms wurde bei 1.3% und eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms wurde bei 0.8% der Patienten beobachtet. Bei keinem Patienten trat eine absolute QTcF-Zeit >500 ms auf.

Es kam bei 33.2% der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (unabhängig von der Kausalität). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Diarrhö (4.5%), Asthenie, Ermüdung (jeweils 2.9%) und Pneumonie (1.3%).

Während der Behandlung mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason (PAN+BTZ+Dex) verstarben 7.9% der Patienten und während der Behandlung mit Placebo + Bortezomib + Dexamethason (PBO+BTZ+Dex) 4.8% der Patienten. Die häufigsten behandlungsbedingten Todesursachen waren Infektionen und Hämorrhagie.

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom in der Phase-III-Studie auftraten, sind in Tabelle 7 wiedergegeben.

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre ErkrankungenSehr häufigInfektion der oberen Atemwege, Pneumonie
HäufigSeptischer Schock, Harnwegsinfektion, Virusinfektion, orale Herpesinfektion, Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media, Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Candidiasis
GelegentlichPneumonie durch Pilze, Hepatitis B, Aspergillose
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsaSehr häufigPanzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie
Endokrine ErkrankungenHäufigHypothyreose
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufigVerminderter Appetit, Hypophosphatämiea, Hyponatriämiea, Hypokaliämiea
HäufigHyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische ErkrankungenSehr häufigInsomnie
Erkrankungen des NervensystemsSehr häufigSchwindel, Kopfschmerzen
HäufigIntrakranielle Blutung, Synkope, Tremor, Geschmacksstörung
AugenerkrankungenHäufigBindehautblutung
HerzerkrankungenHäufigBradykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation
GelegentlichMyokardinfarkt
GefässerkrankungenSehr häufigHypotonie
HäufigHypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie
GelegentlichHämorrhagischer Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsSehr häufigHusten, Dyspnoe
HäufigRespiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln, Giemen, Epistaxis
GelegentlichLungenblutung, Hämoptyse
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufigDiarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie
HäufigGastrointestinalblutung, Hämatochezie, Gastritis, Cheilitis, aufgeblähter Bauch, Mundtrockenheit, Flatulenz
GelegentlichKolitis, Hämatemesis, gastrointestinale Schmerzen
Leber- und GallenerkrankungenHäufigAnomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämiea
Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufigHautläsionen, Ausschlag, Erythem
GelegentlichPetechien
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenHäufigGelenkschwellung
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufigNierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufigErmüdung, peripheres Ödem, Fieber, Asthenie
HäufigSchüttelfrost, Unwohlsein
UntersuchungenSehr häufigGewichtsverlust, erhöhte SGPT Alanin-Transaminase (ALT)a, erhöhte SGOT Aspartat-Transaminase (AST)a
HäufigErhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, QT-Verlängerung im Elektro­kardiogramm, erhöhtes Kreatinin im Bluta

a Häufigkeit basiert auf Laborwerten

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Gastrointestinaltrakt

Zu den am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen zählen gastrointestinale Toxizitäten, hauptsächlich Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund dieser Ereignisse kam es jedoch nur bei einem relativ kleinen Anteil der Patienten, d.h. bei 4.5% wegen Diarrhö und bei jeweils 0.5% wegen Übelkeit bzw. Erbrechen. Den Patienten ist anzuraten, sich bei Auftreten starker gastrointestinaler Toxizität mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen. Gegebenenfalls sind Dosisanpassungen oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Thrombozytopenie

Aufgrund des Wesens des multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat und des begleitend dazu verabreichten Wirkstoffes Bortezomib war Thrombozytopenie, häufig mit schwerer Ausprägung, ein häufiges Ereignis. Bei 256 Patienten wurde nach einem medianen Zeitraum von 1 Monat eine Thrombozytopenie des CTC-Schweregrades 3-4 festgestellt. Die Thrombozytopenie ist jedoch reversibel (mediane Zeit bis zum Abklingen: 12 Tage) und kann in der Regel durch Dosisanpassungen und Behandlungspausen mit oder ohne Thromboyzteninfusion wirksam kontrolliert werden. Selten führt Thrombozytopenie zum Abbruch der Behandlung (bei 1.6% der Patienten). Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenie trat keine Hämorrhagie auf. Der Anteil der Patienten mit Hämorrhagie betrug 20.7%, wobei es sich dabei meistens um Epistaxis (4.7%), Hämatom (2.6%) und Bindehauthämorrhagie (2.1%) handelte. Bei 4.2% der Patienten trat eine Hämorrhagie vom CTC-Schweregrad 3-4 auf, meistens mit Auftreten einer gastrointestinalen Hämorrhagie.

Neutropenie

Während der Studie wurde anhand der Laboruntersuchungen der Blutwerte häufig eine Neutropenie festgestellt (alle Grade: 75%). Die meisten der neu aufgetretenen Fälle von schwerer Neutropenie waren vom Schweregrad 3 (28%) und viel seltener vom Grad 4 (6.6%). Zwar entwickelten zahlreiche Patienten Neutropenie, aber nur ein Bruchteil der behandelten Patienten eine febrile Neutropenie (jeweils 1.0%, sowohl alle CTC-Grade als auch Grad 3-4). Patienten mit Neutropenie sind anfällig für Infektionen, wobei Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonien am häufigsten vorkommen. Lediglich 0.3% der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Neutropenie ab.

Ermüdung und Asthenie

Bei 41.2% bzw. 22.0% der Patienten wurde Ermüdung und Asthenie beschrieben. Bei 15.7% der Patienten wurde Ermüdung mit CTC v.3.0-Schweregrad 3 berichtet und bei 1.3% der Patienten mit CTC-Schweregrad 4. Asthenie vom Grad 3 wurde bei 9.4% der Patienten festgestellt. Keiner der Patienten entwickelte eine Asthenie vom CTC v.3.0-Schweregrad 4. Bei jeweils 2.9% der Patienten kam es aufgrund von Ermüdung oder Asthenie zu einem Abbruch der Behandlung.

Infektionen

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom haben ein erhöhtes Infektionsrisiko. Mögliche beteiligte Faktoren können Chemotherapie und Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte, die Natur der Erkrankung sowie unter der Behandlung mit Farydak auftretende Neutropenien oder Lymphopenien sein. Zu den am häufigsten berichteten Infektionen zählen Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis. Es wurden Todesfälle infolge von Pneumonie und Sepsis erfasst. Bei 5% der Patienten wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Infektionen gemeldet.

QT-Verlängerung und EKG-Auffälligkeiten

Es wurden QT-Verlängerungen festgestellt, die meistens von leichter Ausprägung waren: bei 10.8% der Patienten wurde eine QTcF-Zeit >450 ms und ≤480 ms berichtet, bei 14.5% der Patienten lag der höchste Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei >30 ms und ≤60 ms. Bei keinem Patienten war die QTcF-Zeit >500 ms. Bei 39.6% bzw. 21.7% der Patienten wurden im EKG-Monitoring Veränderungen der T-Wellen bzw. eine ST-Senkung berichtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen nicht mit klinischen Symptomen assoziiert und ihre klinische Signifikanz ist daher nicht bekannt.

Bei Patienten, die mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason behandelt wurden, wurden Auffälligkeiten im EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet, die vor allem ST-T-Senkungen (21.7%) und Veränderungen der T-Welle (39.6%) beinhalteten. Unabhängig von der Abfolge der Ereignisse traten Synkopen bei 9% der Patienten mit ST-T-Senkung, 7.2% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und 4.9% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten auf. Ebenso wurden ischämische Herzkrankheiten (einschliesslich Myokardinfarkt und Ischämie) bei 4.5% der Patienten mit ST-T-Senkung, bei 4.8% der Patienten mit Veränderungen der T-Welle und bei 2.7% der Patienten ohne eine dieser EKG-Auffälligkeiten beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten ≥65 Jahre

Die Inzidenz der Todesfälle ohne Zusammenhang mit der Studienindikation betrug bei Patienten ab 65 Jahren 8.8% und bei Patienten unter 65 Jahren 5.4%.

Unerwünschte Wirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, kamen bei jeweils 30%, 44% und 47% der Patienten im Alter von <65 Jahren, 65‑75 Jahren und ≥75 Jahren vor. Häufiger beobachtete Grad 3-4 Ereignisse umfassten die Folgenden (Anteile jeweils dargestellt für Patienten im Alter von <65 Jahren, 65-75 Jahren und ≥75 Jahren): Thrombozytopenie (60%, 74% und 91%), Anämie (16%, 17% und 29%), Diarrhö (21%, 27% und 47%) und Müdigkeit (18%, 28% und 47%).

Überdosierung

Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX42

Wirkungsmechanismus

Panobinostat, ein Derivat der Hydroxamsäure, ist ein potenter Klasse I/II Pan-Deacetylase-Inhibitor (DACi) mit antitumoraler Aktivität. DACi sind eine neue Klasse von antineoplastischen Wirkstoffen, die auf epigenetische Veränderungen via Modulation der Genexpression zielen. Panobinostat inhibiert bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen die Proliferation einer Reihe von Tumorzelllinien in vitro. Zusätzlich wird unter Exposition von Panobinostat eine Aktivierung des p21-Promotors, eines entscheidenden Mediators des G1-Arrests und der Differenzierung, ausgelöst. Die Behandlung von Tumorzellen mit Panobinostat führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der Acetylierung der Histone H3 und H4, auch bei Konzentrationen im unteren Nanomolbereich, was auf eine Zielhemmung hindeutet. In vitro-Versuche legen den Schluss nahe, dass Panobinostat selektiv auf Tumorzellen wirkt, was die Möglichkeit eines günstigen therapeutischen Fensters bei der Antikrebstherapie eröffnet. Ferner wurden in In vivo-Wirksamkeitsstudien, in denen eine Verringerung der Tumorlast nach Behandlung mit Panobinostat festgestellt wurde, in resektiertem Tumorgewebe aus Maus-Xenotransplantaten erhöhte Mengen an acetylierten Histonen gefunden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die antitumorale Aktivität von Panobinostat von einer Inhibition der Histon-Deacetylasen in vivo begleitet wird.

Pharmakodynamik

Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.

Die Downstreameffekte der DAC-Inhibition durch Panobinostat auf verschiedene Schlüsselproteine können zu einer vermehrten Aktivität von Tumorsuppressorgenen (p21, p27) führen. Ebenso kann es zu einer vermehrten Polymerisation der Mikrotubuli kommen, was mit gestörter Mitose sowie vermindertem Überleben, Motilität und Invasion von Zellen einhergeht. Darüber hinaus inhibiert DACi die HSP90-Deacetylase, was zu einer vermehrten Acetylierung von HSP90, einer Inhibition der Chaperon-Aktivität und einem vermehrten Abbau assoziierter Onkoproteine führt. Zusammengefasst handelt es sich bei Panobinostat um einen pan-DAC-Inhibitor, der auf verschiedene wesentliche Krebscharakteristika zielt (z.B. p53, HIF-1alpha, HSP90, Alpha-Tubulin und Histone). Die DAC-Inhibition könnte letztendlich zu einem Arrest des Zellzyklus, Apoptose sowie verminderter Zellmotilität und ‑invasion, Angiogenese sowie Zellproliferation und -überleben führen.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (Studie D2308)

Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom untersucht, die bereits 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten.

Die Patienten erhielten Panobinostat (dreimal wöchentlich 20 mg einmal pro Tag oral im Rahmen eines Dosierungsplans mit Dosierung über 2 Wochen und anschliessender 1-wöchiger Behandlungspause («2 weeks on, 1 week off»)) in Kombination mit Bortezomib (1.3 mg/m2 durch intravenöse Injektion) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung erfolgte über maximal 16 Zyklen (s. Tabellen 1 und 2).

Insgesamt 768 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (n=387) oder in einen mit einem Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (n=381) randomisiert, stratifiziert nach Vorbehandlung mit Bortezomib [Ja (n=336 (43.8%)), Nein (n=432 (56.3%))] und Anzahl der vorangegangenen Therapielinien gegen multiples Myelom [1 vorangegangene Therapielinie (n=352 (45.8%)), 2 bis 3 vorangegangene Therapielinien (n=416 (54.2%))].

Sowohl Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom als auch Bortezomib-refraktäre Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Studienergebnisse von D2308

Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3–12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6–9.2).

Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) in der Gesamtpopulation der Studie ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (Hazard-Ratio: 0.94, 95% CI 0.78-1.14).

In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.

Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Ansprechraten bei Patienten mit multiplem Myelom bei vorheriger Behandlung mit Bortezomib und einem immunmodulatorischen Wirkstoff

FarydakBortezomib und DexamethasonN = 73PlaceboBortezomib und DexamethasonN = 74
Gesamtansprechen43 (59%)29 (39%)
[95% CI](46.8, 70.3)(28, 51.2)
Vollständiges Ansprechen6 (8.2%)0
Nahezu vollständiges Ansprechen10 (13.7%)6 (8.1%)
Teilweises Ansprechen27 (37.0%)23 (31.1%)

Pharmakokinetik

Absorption

Panobinostat wird rasch absorbiert; bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung wurde die Tmax innert 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Panobinostat betrug ungefähr 21%. Nach der oralen Verabreichung erscheint die Pharmakokinetik von Panobinostat in einem Dosisbereich von 10-30 mg linear. Die Fläche unter der Kurve steigt jedoch bei höheren Dosen unterproportional zur Dosis an.

Insgesamt blieben die Exposition gegenüber Panobinostat und die Variabilität zwischen Patienten von der Einnahme mit oder ohne Nahrung unbeeinflusst, wohingegen Cmax um <45% reduziert und Tmax um 1.5 bis 2.5 Stunden verlängert waren, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit (sowohl normales als auch fettreiches Frühstück) eingenommen wurde. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) insgesamt nicht veränderte, kann Panobinostat von Krebspatienten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Panobinostat weist beim Menschen eine mässige Plasmaeiweissbindung auf (ungefähr 89%). Seine Fraktion in den Erythrozyten beträgt 0.60 in vitro und ist von der Konzentration unabhängig. Basierend auf finalen Parameterschätzungen in der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das Verteilungsvolumen von Panobinostat zum Zeitpunkt des Fliessgleichgewichts (Vss) ca. 1000 Liter.

Metabolismus

Panobinostat wird umfangreich metabolisiert und ein Grossteil der Dosis wird noch vor Erreichen des Körperkreislaufs metabolisiert. Die wesentlichen an der Biotransformation von Panobinostat beteiligten metabolischen Schritte sind Reduktion, Hydrolyse, Oxidation und Glukuronidierung. Der oxidative Metabolismus von Panobinostat spielt eine kleinere Rolle; ungefähr 40% der Dosis werden auf diesem Wege eliminiert. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das hauptsächliche Oxidationsenzym; CYP2D6 und 2C19 sind weniger beteiligt.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Panobinostat in Patienten wurden 29 bis 51% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 44 bis 77% in den Fäzes ausgeschieden. Unverändertes Panobinostat stellte <2.5% der Dosis im Urin und <3.5% der Dosis in den Fäzes dar. Metaboliten machen den restlichen Anteil aus. Die apparente renale Clearance von Panobinostat (CLR/F) betrug zwischen 2.4 und 5.5 l/h. Panobinostat hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 37 Stunden, basierend auf finalen Schätzungen von Parametern der pharmakokinetischen Populationsanalyse.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Panobinostat wurde bei Patienten unter 18 Jahren mit multiplem Myelom nicht untersucht.

Ältere Patienten

In der klinischen Phase-III-Studie waren 162 von 387 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Bei der Analyse gepoolter Daten aus den Studien mit Panobinostat als Einzelwirkstoff im Dosisbereich zwischen 10 und 80 mg war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat bei Patienten in der Altersgruppe von 65 Jahren oder jünger ähnlich wie bei Patienten über 65 Jahren.

Leberinsuffizienz

Die Auswirkungen einer Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 24 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leicht und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion nach NCI-CTEP-Klassifizierung war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat um 43% bzw. 105% erhöht. Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen werden empfohlen und der Patient sollte beobachtet werden, bis die Werte auf ein normales Niveau oder ein Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor. Panobinostat sollte Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht verabreicht werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Auswirkungen einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde in einer Phase-I-Studie bei 37 Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nierenfunktion unterschiedlichen Grades untersucht. Bei leichter, mittelstarker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (entsprechend der Kreatininclearance im Urin zum Studienbeginn) war die Plasmaexposition gegenüber Panobinostat nicht erhöht. Bei Behandlung solcher Patienten mit Farydak wird keine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Studien weisen darauf hin, dass eine Interaktion von Panobinostat mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist. Elektrophysiologische In-vitro-Daten und In-vivo-Telemetriestudien an Hunden zeigten übereinstimmend Signale für eine QT Verlängerung.

Mutagenität und Karzinogenität

Panobinostat wies im Ames-Test ein mutagenes Potential auf; in Lymphozyten des menschlichen peripheren Blutes kam es in vitro zu endo-reduplikativen Wirkungen, und in einer COMET-Studie mit L5178Y-Mauslymphomzellen traten in vivo DNS-Schäden auf. Alle diese Effekte werden auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückgeführt.

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Panobinostat durchgeführt. Allerdings, basierend auf den positiven Signalen für Genotoxizität/Mutagenität ist für Panobinostat mit einem karzinogenen Potenzial zu rechnen.

Reproduktionstoxizität

Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).

Die Wirkungen von Panobinostat auf die Geburt sowie auf postnatales Wachstum und Reifung wurden nicht in Tierstudien untersucht.

Fertilität

In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe

Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.

In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T3) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T4) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.

In tierexperimentellen Studien beobachtete histopathologische Veränderungen

Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.

Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Massnahmen erforderlich.

Zulassungsnummer

61878 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Dezember 2015.

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