Spedra Tabl 50 Mg 12 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Avanafilum.

Hilfsstoffe: excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Spedra 50 mg: eine hellgelbe ovale Tablette mit der Einprägung «50» auf einer Seite enthält 50 mg Avanafil.

Spedra 100 mg: eine hellgelbe ovale Tablette mit der Einprägung «100» auf einer Seite enthält 100 mg Avanafil.

Spedra 200 mg: eine hellgelbe ovale Tabletten mit der Einprägung «200» auf einer Seite enthält 200 mg Avanafil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern.

Für die Wirksamkeit von Spedra ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg und wird bei Bedarf etwa 30 Minuten vor der sexuellen Aktivität eingenommen. Je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf maximal 200 mg erhöht oder auf 50 mg reduziert werden.

Die empfohlene maximale Einnahmehäufigkeit ist einmal täglich.

Für das Ansprechen auf die Behandlung ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Wenn Spedra zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann die Wirkung im Vergleich zum nüchternen Zustand verzögert eintreten (siehe «Pharmakokinetik»).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich. Für Patienten ab einem Alter von 70 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Spedra besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Spedra kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) ist Spedra kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) sollte die Behandlung mit der 50 mg-Dosis eingeleitet werden; je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis erhöht werden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei Diabetikern ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten, die weitere Arzneimittel einnehmen

Anwendung zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) ist kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir oder Verapamil) behandelt werden, sollte die Behandlung mit 50 mg begonnen und eine Maximaldosis von 100 mg Avanafil nicht überschritten werden. Zwischen den einzelnen Einnahmen sollte ein zeitlicher Abstand von mindestens 48 Stunden eingehalten werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

gleichzeitige Gabe irgendeiner Form von Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Nitraten in jeder Form, Amylnitrit, Molsidomin oder anderen Koronardilatatoren mit Nitroverbindungen) (siehe «Interaktionen»).

Die Patienten sind darüber hinaus eindringlich darauf hinzuweisen, dass sie auf keinen Fall illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit) oder andere Nitrate während der Therapie mit Spedra anwenden dürfen.

Spedra darf aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung nicht mit Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie z.B. Riociguat) kombiniert werden.

Myokardinfarkt, Schlaganfall oder lebensbedrohliche Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate;

instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die während einer sexuellen Aktivität auftrat;

Herzinsuffizienz NYHA Grad II oder höher;

unkontrollierte Hypertonie (RR >170/100 mmHg);

Hypotonie (RR <90/50 mmHg);

schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C);

schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);

bekannte hereditäre degenerative Netzhauterkrankungen (z.B. Retinitis pigmentosa).

Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) unter dem Verlust des Sehvermögens auf einem Auge leiden, unabhängig davon, ob diese Episode in Zusammenhang mit einer vorherigen Exposition gegenüber eines Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Inhibitors steht oder nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir ) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe von Spedra.

Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV), denen von sexueller Aktivität abgeraten wird, sollen PDE5-Inhibitoren nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten das Vorliegen einer erektilen Dysfunktion gesichert und mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung die möglichen zugrunde-liegenden Ursachen ermittelt werden.

Herz-Kreislauf-System

Vor Beginn einer Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte der Arzt bzw. die Ärztin den kardiovaskulären Status des Patienten überprüfen, da sexuelle Aktivität mit einem gewissen kardialen Risiko verbunden ist (siehe «Kontraindikationen»).

Avanafil hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden leichten Blutdruckabfall führen und dadurch die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärken (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es ist nicht bekannt, welcher Zeitabstand zur Einnahme von Spedra eingehalten werden muss, bevor ggf. Nitrate sicher angewendet werden können.

Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Spedra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts, z.B. einer Aortenstenose oder einer idiopathischen hypertrophen Subaortenstenose, sowie solche mit einer stark beeinträchtigten autonomen Kontrolle des Blutdrucks können auf die Wirkung von Vasodilatoren, einschliesslich PDE5-Inhibitoren, besonders empfindlich reagieren.

Der Patient sollte beraten werden, welche Massnahmen im Fall einer orthostatischen Hypotonie zu ergreifen sind.

Bei Patienten, welche PDE5-Hemmer anwendeten, wurde über schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkte, Tachykardien, ventrikuläre Arrhythmien, transitorische ischämische Attacken und Schlaganfälle sowie über Fälle von plötzlichem Herztod berichtet. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren auf. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Über einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern ist bis heute keine Aussage möglich.

Priapismus

Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde über das Auftreten eines Priapismus berichtet. Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Patienten, deren Erektion 4 Stunden oder länger andauert, sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen. Falls der Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann dies zur Schädigung des Penisgewebes und zu dauerhaftem Potenzverlust führen. Avanafil sollte bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (beispielsweise Angulation, Schwellkörperfibrose oder Morbus Peyronie) sowie bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Priapismus prädestinieren (wie z.B. Sichelzellanämie, Multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass er bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Spedra, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben muss. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurapathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zum permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern beobachtet. Ob diese Ereignisse direkt mit der Einnahme von PDE5-Hemmern oder mit Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, die bei den betreffenden Patienten bereits vorhanden waren, lässt sich nicht ermitteln. Die meisten, aber nicht alle betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION, z.B. eine geringe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Der Arzt sollte den Patienten in diesem Zusammenhang auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.

Hörvermögen

Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Fälle einer plötzlichen Reduktion bzw. eines Verlustes des Hörvermögens berichtet, die teilweise mit Tinnitus und/oder Schwindelgefühl einhergingen. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren aufweisen. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, im Falle einer plötzlichen Abnahme des Hörvermögens die Einnahme von PDE5-Inhibitoren wie Avanafil abzubrechen und umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Hämostase

In vitro-Untersuchungen an menschlichen Thrombozyten deuten darauf hin, dass PDE5-Inhibitoren selbst keine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation haben, in supratherapeutischen Dosen jedoch die aggregationshemmende Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Natriumnitroprussid verstärken. Klinische Studien mit Avanafil zu einem möglichen Einfluss auf die Blutungszeit liegen nicht vor.

Daten zur Anwendung von Avanafil bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen nicht vor. Deshalb sollte Avanafil bei solchen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.

Komedikation mit Alphablockern

Die gleichzeitige Anwendung von Alphablockern und Avanafil kann aufgrund der additiven vasodilatatorischen Effekte bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Folgendes sollte berücksichtigt werden:

  • Eine Behandlung mit Spedra sollte nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alphablocker-Therapie eingestellt ist. Bei diesen Patienten sollte die Avanafil-Einnahme mit der niedrigsten Dosis von 50 mg begonnen werden.
  • Bei Patienten, die bereits Spedra anwenden, sollte die Therapie mit einem Alphablocker mit dessen niedrigster Dosis begonnen werden. Eine schrittweise Steigerung der Alphablocker-Dosis kann bei gleichzeitiger Einnahme von Avanafil mit einer weiteren Senkung des Blutdrucks einhergehen.
  • Die Sicherheit der gleichzeitigen Einnahme von Avanafil und Alphablockern kann durch weitere Variablen (wie intravaskuläre Volumendepletion) sowie durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel beeinflusst werden.

Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit potenten CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir ist kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung mässig starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Erythromycin oder Fluconazol) sollte eine Maximaldosis von 100 mg Avanafil nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination von Spedra mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Der Patient sollte darüber informiert werden, Spedra nicht in Kombination mit solchen Arzneimitteln anzuwenden.

Alkohol

Der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil kann das Risiko einer symptomatischen Hypotonie erhöhen (siehe «Interaktionen»). Der Patient sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Hypotonie und Synkopen erhöhen kann.

Avanafil wurde bei Patienten, deren erektile Dysfunktion auf eine Rückenmarksverletzung oder andere neurologische Erkrankungen zurückzuführen ist, nicht untersucht.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Avanafil bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avanafil

Avanafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Ausserdem ist CYP2C9 am Metabolismus beteiligt. Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, können die Avanafil-Exposition steigern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4-Inhibitoren

Ketoconazol (400 mg täglich), ein potenter CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und Exposition (AUC) um den Faktor 3 bzw. 14 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Ritonavir (600 mg zweimal täglich), ebenfalls ein potenter CYP3A4-Inhibitor, der auch CYP2C9 hemmt, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und AUC etwa um den Faktor 2 bzw. 13 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Von anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Saquinavir, Voriconazol) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.

Erythromycin (500 mg zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil Cmax und AUC um etwa den Faktor 2 bzw. 3.5 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 8 Stunden. Von anderen moderat wirkenden CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir und Verapamil) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist daher eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsempfehlungen»).

Auch wenn mit anderen CYP3A4-Inhibitoren keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, ist hier mit einer ähnlichen Erhöhung der Avanafil-Exposition zu rechnen. Dies gilt auch für den gleichzeitigen Konsum von Grapefruitsaft. Den Patienten sollte daher geraten werden, auf den Konsum von Grapefruitsaft in grösseren Mengen zu verzichten und insbesondere innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme von Avanafil keinen Grapefruitsaft zu trinken.

Cytochrom-P450-Induktoren

Der Einfluss von CYP450-Induktoren, insbesondere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital oder Rifampicin), auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Avanafil wurde nicht evaluiert. Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und einem CYP450-Induktor wird nicht empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Avanafil herabsetzen kann. Dies gilt auch für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

CYP3A4-Substrate

Amlodipin (5 mg täglich) erhöhte bei einer Avanafil-Einzeldosis von 200 mg die Cmax und AUC um etwa 28% bzw. 60%. Diese Expositionsänderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Eine Avanafil-Einzeldosis hatte keine Auswirkungen auf die Amlodipin-Plasmaspiegel.

Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Cytochrom-P450-Inhibition

In vitro-Daten deuten auf mögliche Interaktionen von Avanafil mit CYP2C19, 2C8/9, 2D6 und 3A4 hin. In klinischen Studien mit Omeprazol, Rosiglitazon und Desipramin zeigten sich jedoch keine klinisch relevanten Interaktionen mit CYP2C19, 2C8/9 oder 2D6.

Mögliche Interaktionen mit Statinen wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Spedra sollte daher bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen mit 50 mg begonnen und eine Höchstdosis von 100 mg nicht überschritten werden.

In einer klinischen Studie fand sich kein Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Zu Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Daten vor.

Cytochrom-P450-Induktion

Die potenzielle Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Avanafil wurde in vitro untersucht, wobei sich jedoch bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Interaktionen zeigten.

Auch für Interaktionen an den CYP450-Enzymen CYP1A1/2, 2A6, 2B6 und 2E1 zeigte Avanafil bei in vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen nur ein vernachlässigbares Potenzial. Desweiteren zeigten auch die Metaboliten von Avanafil nur eine minimale Hemmung von CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass Avanafil einen klinisch relevanten Einfluss auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch diese Enzyme hat.

Transporter

In vitro-Studien ergaben, dass Avanafil bei Konzentrationen, die unter den für den menschlichen Darm berechneten Konzentrationen liegen, nur ein geringes Potenzial zeigt, als P-gp-Substrat oder, wenn Digoxin das Substrat ist, als P-gp-Inhibitor zu wirken. Ob Avanafil den P-gp-vermittelten Transport anderer Arzneimittel stören kann, ist nicht bekannt.

Der Einfluss von Avanafil auf andere Transporter ist unbekannt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Nitrate

Avanafil verstärkt die hypotonischen Wirkungen von Nitraten im Vergleich zu Placebo. Dies wird auf die gemeinsame Wirkung von Nitraten und Avanafil auf den NO/cGMP-Reaktionsweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Avanafil bei Patienten, die in irgendeiner Form organische Nitrate oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z.B. Amylnitrit) zu sich nehmen, kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach vorausgehender Einnahme von Avanafil sicher verabreicht werden können. Wird bei einem Patienten, der innerhalb der letzten 12 Stunden Avanafil eingenommen hat, aufgrund einer lebensbedrohlichen Situation eine Nitrat-Gabe als medizinisch notwendig erachtet, kann ein erhöhtes Risiko eines relevanten und potentiell gefährlichen Blutdruckabfalls bestehen. Unter solchen Umständen dürfen Nitrate nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und entsprechender hämodynamischer Kontrolle gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stimulatoren der Guanylcyclase

In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Avanafil ist zu erwarten. Spedra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften

Da Avanafil vasodilatatorisch wirkt, kann es den systemischen Blutdruck senken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spedra mit einem weiteren Arzneimittel, das ebenfalls den systemischen Blutdruck senkt, können die additiven Effekte zu einer symptomatischen Hypotonie mit Benommenheit, Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen führen.

Alphablocker

Mögliche hämodynamische Interaktionen wurden mit Doxazosin und Tamsulosin untersucht. Bei Patienten, die unter Doxazosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 2,5 mmHg bzw. 6,0 mmHg. Insgesamt zeigten 7 von 24 Probanden nach Avanafil-Gabe Absolutwerte des Blutdrucks oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten, die unter Tamsulosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 3,6 mmHg bzw. 3,1 mmHg. 5 von 24 Probanden zeigten nach Avanafil-Gabe absolute Blutdruckwerte oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In keiner der beiden Kohorten wurde über Synkopen oder andere mit einer Blutdrucksenkung in Zusammenhang stehende schwere unerwünschte Ereignisse berichtet.

Andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften

Es wurde eine klinische Studie zu einer möglichen Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin und Enalapril durch Avanafil durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten für Enalapril eine mittlere Maximalabnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen von 2/4 mmHg im Vergleich zu Placebo und für Amlodipin von 1/2 mmHg, wenn gleichzeitig Avanafil angewendet wurde. Die Kombination aus Avanafil und Enalapril senkte den diastolischen RR um 8 mmHg und den systolischen RR um 9 mmHg (Maximalwerte). Die Kombination aus Avanafil und Amlodipin senkte den diastolischen RR um 9 mmHg und den systolischen RR um 10 mmHg (Maximalwerte). In beiden Kohorten litt jeweils ein Proband unter einem Blutdruckabfall ohne Hypotonie-Symptome, der sich innerhalb einer Stunde nach Beginn wieder normalisierte.

Alkohol

Alkoholkonsum in Kombination mit Avanafil kann das Risiko für eine symptomatische Hypotonie erhöhen. Bei gesunden Probanden war die mittlere Maximalabnahme des diastolischen Blutdrucks nach gleichzeitiger Gabe von Avanafil und Alkohol (14,6 mmHg) signifikant höher als nach Gabe von Avanafil allein (11,4 mmHg) oder Alkohol allein (9,6 mmHg) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere Arzneimittel zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Avanafil gleichzeitig mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln zur Therapie einer erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Spedra ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert.

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Avanafil bei Schwangeren.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zu einem möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurden nicht durchgeführt. Da in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Avanafil über unerwünschte Wirkungen wie Schwindelgefühl oder Sehstörungen berichtet wurde, sollten der Patient vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen wissen, wie er auf die Einnahme von Spedra reagiert.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Spedra basiert auf den Daten von 2436 Männern, die während des klinischen Entwicklungsprogramms Avanafil einnahmen. Die am häufigsten in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzegefühl und verstopfte Nase.

In der Langzeitstudie über 1 Jahr nahm der Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, mit zunehmender Dauer der Exposition ab.

Nachfolgend sind die in 4 placebokontrollierten klinischen Studien (TA-301, TA-302, TA-303 und TA-501) beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).

Infektionen

Selten: Nasopharyngitis, Influenza.

Stoffwechsel und Ernährung

Selten: Gewichtszunahme.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit.

Selten: Schläfrigkeit.

Augen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde ausserdem über Fälle einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ohr

Selten: Tinnitus.

Unter der Anwendung von PDE5-Inhibitoren liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern stehen, ist nicht geklärt.

Herz

Gelegentlich: Palpitationen, Vorhofflattern.

Selten: Angina pectoris, Tachykardie.

Gefässe

Häufig: Flush, Hypertonie.

Aus der Marktüberwachung anderer PDE5-Inhibitoren liegen ausserdem Berichte über eine Hypotonie vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch in den klinischen Studien mit Avanafil wurde über Schwindel als möglichen Hinweis auf eine Hypotonie berichtet.

Atmungsorgane

Häufig: verstopfte Nase.

Gelegentlich: obstruktive Sinupathie, Belastungsdyspnoe, Epistaxis.

Selten: Rhinorrhoe.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen, Magenbeschwerden, Gastritis.

Selten: Mundtrockenheit.

Leber/Galle

Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme.

Selten: Bilirubinerhöhung.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich Nackenschmerzen), Muskelverspannungen, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, Muskelspasmen.

Nieren und ableitende Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Selten: Hämaturie, Kreatininanstieg, erhöhtes PSA.

Reproduktionssystem und Brust

Selten: spontane Erektion, Pruritus im Genitalbereich, Penisstörungen (Balanitis, Penisschmerzen).

Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde ausserdem selten über einen Priapismus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie, erhöhte Körpertemperatur.

Selten: Brustschmerzen.

Überdosierung

Gesunde Probanden erhielten Einzeldosen von bis zu 800 mg Avanafil, Patienten täglich mehrere Dosen bis zu 300 mg. Das Sicherheitsprofil entsprach dabei jenem unter niedrigeren Dosen, Inzidenz und Schweregrad der beobachteten unerwünschten Wirkungen waren jedoch höher.

Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen ergriffen werden. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Clearance beschleunigt, da Avanafil zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist und nicht über den Urin ausgeschieden wird.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BEXX

Wirkungsmechanismus

Avanafil ist ein selektiver und wirksamer reversibler Inhibitor der Zyklo-Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase 5. Sobald es in Folge einer sexuellen Stimulation zu einer lokalen Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) kommt, bewirkt Avanafil eine Hemmung der PDE5 und damit eine erhöhte Konzentration von cGMP im Schwellkörper des Penis. Dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskulatur und einem Bluteinstrom in das Penisgewebe, wodurch es zur Erektion kommt. Avanafil hat bei fehlender sexueller Stimulation keine Wirkung.

Die Wirkung von Avanafil auf die PDE5 ist stärker als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (z.B. >1'000‑fach gegenüber PDE4, PDE8 und PDE10; >5'000‑fach gegenüber PDE2 und PDE7; >10'000‑fach gegenüber PDE1, PDE9 und PDE11). Avanafil ist >100‑fach wirksamer gegenüber PDE5 als gegenüber PDE6, die in der Retina vorkommt und dort für die Phototransduktion verantwortlich ist. Avanafil ist ausserdem etwa 20'000‑fach wirksamer gegenüber PDE5 als gegenüber PDE3, einem in Herz- und Blutgefässen vorkommenden Enzym, das an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligt ist.

Bei einer Penis-Plethysmographie-Untersuchung (RigiScan) führte Avanafil in einer Dosierung von 200 mg bei einigen Männern bereits 20 Minuten nach der Anwendung zu Erektionen, die als hinreichend für eine Penetration (60% Rigidität) angesehen werden, und die Gesamtreaktion dieser Probanden auf Avanafil war im Vergleich zu Placebo im Zeitraum von 20 bis 40 Minuten statistisch signifikant.

Sicherheitspharmakodynamik

Bei gesunden Probanden wurden nach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg Avanafil keine Auswirkungen auf die Motilität oder Morphologie der Spermien beobachtet.

Eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie an n=181 Männern mit Einnahme von 100 mg Avanafil einmal täglich über 6 Monate ergab keine Hinweise für einen Einfluss des Arzneimittels auf Spermienkonzentration, -anzahl, -beweglichkeit oder -morphologie.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Avanafil wurde in 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 1774 Patienten im Alter von 23-88 Jahren untersucht. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten jeweils 100 mg oder 200 mg Avanafil oder Placebo bei Bedarf; die pivotale Studie (siehe unten) wies zusätzlich auch einen Arm mit 50 mg Avanafil auf. Patienten mit Rückenmarksverletzungen waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. In drei der vier Studien sollten die Patienten die Studienmedikation jeweils etwa 30 Minuten vor Beginn der sexuellen Aktivität einnehmen, in der vierten Studie etwa 15 Minuten vor der geplanten Penetration. Untersucht wurde (anhand von IIEF und SEP) die Fähigkeit der Patienten, eine für eine befriedigende sexuelle Aktivität ausreichende Erektion aufzubauen und aufrechtzuerhalten.

In allen Studien wurden für jeweils alle untersuchten Avanafil-Dosierungen in allen primären Wirksamkeitsendpunkten statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Anteil an erfolgreichen Koitusversuchen war dabei über einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu 6 Stunden nach Anwendung unter Avanafil jeweils signifikant höher als unter Placebo.

In der pivotalen Studie (n=646) waren Patienten mit Diabetes mellitus oder Z.n. Prostataresektion von der Teilnahme ausgeschlossen. In dieser Studie betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 47%, 58% bzw. 59% im Vergleich zu 28% unter Placebo.

In der zweiten Studie wurden 390 Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) eingeschlossen. Hier betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 34% bzw. 40% im Vergleich zu 21% unter Placebo.

In der dritten Studie wurden 298 Patienten mit Zustand nach bilateraler nervenerhaltender radikaler Prostatektomie eingeschlossen. Hier betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 23% bzw. 26% im Vergleich zu 9% unter Placebo.

Ausserdem wurde eine Subgruppe von 712 Patienten in eine offene Anschlussstudie aufgenommen, wobei 153 Patienten Avanafil mindestens 12 Monate lang anwendeten. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit konnte die Dosis dann auf 200 mg erhöht oder auf 50 mg reduziert werden. Dabei blieb die Wirksamkeit von Avanafil über bis zu 1 Jahr erhalten.

Pharmakokinetik

Absorption

Avanafil wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert; die mittlere Tmax beträgt nach Nüchterneinnahme 30 bis 45 Minuten. Die Pharmakokinetik ist über den empfohlenen Dosisbereich proportional zur Dosis.

Wird Avanafil gemeinsam mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen, verringert sich die Resorptionsrate mit einer mittleren Verzögerung der Tmax um 1,25 Stunden und einer mittleren Abnahme der Cmax um 39% (200 mg). Es gab keine Auswirkungen auf das Ausmass der Exposition (AUC). Die klinische Bedeutung dieser geringen Veränderungen wird als gering angesehen.

Bei Applikation von 200 mg Avanafil zweimal täglich über 7 Tage kam es nicht zu einer Akkumulation.

Distribution

Avanafil ist zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs, dem Alter sowie der Nieren- und Leberfunktion.

Avanafil tritt ins Sperma über. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit entsprach etwa 6% der Plasmakonzentration.

Metabolismus

Avanafil wird intensiv metabolisiert, vorwiegend in den Lebermikrosomen durch die Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg). Die Plasmakonzentrationen der wichtigsten zirkulierenden Metaboliten M4 und M16 betragen etwa 36% bzw. 32% der Ausgangssubstanz. Der Metabolit M4 zeigt ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil, das jenem der Muttersubstanz ähnlich ist, und in vitro ein PDE5-Hemmpotenzial, das 18% des Avanafil-Wertes beträgt. Demzufolge macht M4 etwa 4% der pharmakologischen Gesamtaktivität aus. Der Metabolit M16 ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Avanafil wird überwiegend in Form von Metaboliten über den Stuhl ausgeschieden (etwa 63% der applizierten Dosis), in geringerem Ausmass über den Urin (etwa 21%). Es weist eine terminale Halbwertszeit von etwa 6‑17 Stunden auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) zeigten eine jener bei jüngeren Patienten (18‑45 Jahre) vergleichbare Exposition. Daten zu Patienten im Alter von ≥70 Jahren sind jedoch begrenzt.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/min) bzw. moderater (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil nicht verändert. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer terminalen Niereninsuffizienz mit Hämodialyse sind keine Daten verfügbar.

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) zeigten bei Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil eine gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion vergleichbare Exposition.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde die Pharmakokinetik von Avanafil nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer Studie an Ratten zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung traten bei einer Dosierung von 1'000 mg/kg/Tag, die bei den behandelten männlichen Tieren zu einer parenteralen Toxizität führte, eine Abnahme von Fertilität und Spermienbeweglichkeit und ein erhöhter Prozentsatz an anormalen Spermien auf. Bei derselben Dosis trat bei weiblichen Tieren ein veränderter Östruszyklus (Reproduktionszyklus) auf. Bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (bei männlichen Ratten entsprechend der 9‑fachen humanen Exposition basierend auf ungebundener AUC bei einer Dosis von 200 mg) wurden keine Auswirkungen auf Fertilität oder Spermienparameter beobachtet. Es gab keine behandlungsbedingten Hodenbefunde bei Mäusen oder Ratten, die 2 Jahre lang mit Dosen von bis zu 600 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden, und keine Hodenbefunde bei Hunden, denen 9 Monate lang Avanafil gegeben wurde, und zwar in Expositionen, die 110‑fach höher lagen als die empfohlene Maximaldosis bei Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD).

Bei trächtigen Ratten zeigten sich bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (etwa die 15‑fache Menge der MRHD auf einer mg/m2-Basis bei einem Proband mit einem Gewicht von 60 kg) keine Hinweise auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer für die Mutter toxischen Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (etwa die 49‑fache MRHD auf mg/m2-Basis) war das Körpergewicht des Foeten zwar vermindert, Anzeichen für Teratogenität traten aber nicht auf. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen bis zu 240 mg/kg/Tag (etwa die 23‑fache MRHD auf mg/m2-Basis) keine Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität beobachtet. In der Kaninchenstudie wurde bei einer Dosis von 240 mg/kg/Tag eine mütterliche Toxizität beobachtet.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten zeigten die Jungen bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag und höher (etwa die 15‑fache MRHD auf mg/m2-Basis) ein dauerhaft verringertes Körpergewicht und bei 600 mg/kg/Tag (etwa die 29‑fache MRHD auf mg/m2-Basis) eine verzögerte sexuelle Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65275 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

August 2015.

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