Repatha Inj Loes 140 Mg/ml Pen 2 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Fertigspritze:

Wirkstoff: Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.

Hilfsstoffe: Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH‑Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Vorgefüllter Pen:

Wirkstoff: Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.

Hilfsstoffe: Prolin, Eisessig, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH‑Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Injektion). Zur subkutanen Anwendung.

Jede Fertigspritze enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung (140 mg/ml).

Jeder vorgefüllte Pen enthält 140 mg Evolocumab in 1 ml Lösung (140 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Repatha ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierbaren Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien zur Behandlung von:

  • Erwachsenen mit einer schweren heterozygoten familiären Hypercholesterinämie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», oder
  • Erwachsenen mit klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, oder
  • Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie,

welche eine zusätzliche Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL‑C) Senkung benötigen.

Die Wirkung von Repatha auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Klinische atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD) bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat; beide Dosierungen sind klinisch gleichwertig.

Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen oder homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat. Die Dosis kann auf 420 mg alle zwei Wochen erhöht werden, falls kein genügendes klinisches Ansprechen erreicht wird. Apherese-Patienten können die Behandlung mit 420 mg alle zwei Wochen beginnen, um ihrem Apherese-Plan zu entsprechen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leicht bis mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Leberfunktion wurde eine verminderte Evolocumab-Exposition, die zur Wirkungsabnahme bei der LDL-C Senkung führen kann, festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion.

Ältere Patienten (65 Jahren)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten unter 18 Jahren ist für die Indikation schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei Kindern unter 12 Jahren ist für die Indikation homozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Anweisungen zur Anwendung finden sich im Abschnitt «Sonstige Hinweise» und in der dem Karton beiliegenden Gebrauchsanweisung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen lipidsenkenden Therapien

Wenn Repatha mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Ezetimib) gleichzeitig verabreicht wird, sollte der verschreibende Arzt die Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» der Fachinformationen der jeweiligen anderen Arzneimittel berücksichtigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (definiert als eGFR <30 ml/min/1.73 m2) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child‑Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Trockener Naturkautschuk

Die Nadelkappe der Glasfertigspritze/des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (Latex-Derivat). Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen von Repatha mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Statinen und Evolocumab wurden in den klinischen Studien mit Repatha untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig Statine erhielten, wurde eine Erhöhung der Evolocumab-Clearance um rund 20% beobachtet. Diese erhöhte Clearance wurde teilweise durch Statine vermittelt, welche die Konzentration der Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) erhöhen. Dies beeinträchtigte nicht die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide. Es ist keine Dosisanpassung für Statine erforderlich, wenn diese in Kombination mit Repatha angewendet werden.

Ausser mit Statinen und Ezetimib wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Evolocumab und lipidsenkenden Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Daten zur Anwendung von Repatha bei Schwangeren liegen nicht vor.

Der Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» in der Fachinformation eines anderen Arzneimittels, inklusive anderer lipidsenkender Therapien, sollte berücksichtigt werden vor einer gleichzeitigen Verabreichung mit Repatha bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Repatha sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Repatha erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Repatha in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko beim Stillen von Neugeborenen/Säuglingen kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Repatha abgesetzt resp. auf die Behandlung mit Repatha verzichtet werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Evolocumab auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie entsprach demjenigen bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie (u.a. Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, ASCVD). Die häufigsten Nebenwirkungen, welche unter Berücksichtigung der empfohlenen Dosierungen in Pivotalstudien mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie berichtet wurden, waren: Nasopharyngitis (4.8%), Infektionen der oberen Atemwege (3.2%), Rückenschmerzen (3.1%), Gelenkschmerzen (2.2%), Influenza (2.3%) und Übelkeit (2.1%). Andere Nebenwirkungen, welche aufgrund einer medizinischen Überprüfung festgestellt wurden, beinhalteten: Hautausschlag, Urtikaria, Reaktionen an der Injektionsstelle (Hautrötungen, Schmerzen, Blutergüsse).

Die aufgetretenen Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet und entsprechend folgender Klassifizierung dargestellt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Influenza, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hautausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Bluthochdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen am Bewegungsapparat.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Hautrötungen, Blutergüsse), Müdigkeit.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Prellungen.

Neurokognitive Ereignisse

Neurokognitive Ereignisse traten gelegentlich auf. Während den initialen kontrollierten Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0.1% der Patienten berichtet, die mit Evolocumab behandelt wurden, resp. bei 0.3% der Patienten der Kontrollgruppen. Während der offenen 1‑Jahres‑Kontrollperiode war die Häufigkeit bei 0.6% für Evolocumab plus eine Standardbehandlung vs. 0.2% für die Standardbehandlung allein.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden 0.1% der Patienten (7 von 4'846 der Patienten), die mindestens eine Dosis Repatha erhalten hatten, positiv auf die Entwicklung bindender Antikörper getestet (bei 4 dieser Patienten waren die Antikörper transient). Die Patienten, deren Seren positiv auf bindende Antikörper getestet wurden, wurden weiter auf neutralisierende Antikörper untersucht, wobei bei keinem der Patienten der Test auf neutralisierende Antikörper positiv ausfiel. Das Vorliegen bindender Antikörper gegen Evolocumab hatte keine Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil, das klinische Ansprechen oder die Sicherheit von Repatha.

Ältere Patienten

Es wurden zwar keine Sicherheitsprobleme bei Patienten über 75 Jahren beobachtet, die Daten in dieser Altersgruppe sind aber limitiert.

Von den total 6'026 Patienten, die in klinischen Studien mit Repatha untersucht wurden, waren 1'779 (30%) ≥65 Jahre alt, während 223 (4%) ≥75 Jahre alt waren. Gesamthaft wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.

Pädiatrische Patienten

Die Erfahrungen mit Repatha bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. 14 Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in klinische Studien eingeschlossen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde hinsichtlich der Sicherheit kein Unterschied festgestellt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei pädiatrischen Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist nicht belegt. Keine Daten sind vorhanden.

Überdosierung

Bei Tierstudien mit Expositionen, die bis zu 300‑fach höher waren als die der Patienten, die mit einer Repatha-Dosis von 420 mg einmal pro Monat behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Repatha. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AX13

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe.

Wirkungsmechanismus

Evolocumab bindet selektiv und mit hoher Affinität an PCSK9 und verhindert, dass sich zirkulierende PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Oberfläche der Leberzellen bindet. Dadurch wird der PCSK9‑vermittelte Abbau des LDLR verhindert. Die Erhöhung der LDLR-Werte in der Leber führt zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Serum.

Pharmakodynamische Wirkung

Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin (TC), Non-HDL-C, LDL-C und Apolipoprotein B (ApoB), dem wichtigsten Proteinbestandteil von LDL, beim Menschen Arteriosklerose fördern. Zudem sind verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Arteriosklerose assoziiert. In epidemiologischen Studien wurde nachgewiesen, dass sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im direkten Verhältnis zu den Werten von TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB und Lipoprotein a (Lp(a)) verändern und sich umgekehrt proportional zum HDL-C-Wert verhalten. Ebenso wie LDL können auch cholesterinangereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine Arteriosklerose fördern, einschliesslich Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-Density-Lipoproteinen (IDL) und Reststoffe. Die unabhängige Wirkung einer Erhöhung von HDL-C oder einer Senkung von Triglyzeriden oder Lp(a) auf das kardiovaskuläre Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko wurde nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).

TAUSSIG ist eine derzeit laufende multizentrische, unverblindete, 5‑jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Insgesamt wurden 102 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 96 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Apherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 1).

Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 1: Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 36 der OLV-Studie

Patientenpopulation(N)OLV-Woche 12(n=16)OLV-Woche 24(n=8)OLV-Woche 36(n=5)
Schwere FH(N=102)-47-45-48

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie.

Klinische Wirksamkeit bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie

TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte 12‑wöchige Studie mit 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Statine, Gallensäurebinder) senkte LDL-C und ApoB in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p<0.001) (Tabelle 2). Veränderungen bei anderen Lipidparametern (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Repatha-Verabreichung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 2: Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95% KI)

StudieDosis­schemaLDL-C(%)Non-HDL-C(%)Apo B(%)TC(%)Lp(a)(%)VLDL-C(%)HDL-C(%)TG(%)TC/HDL-C-Ver­hältnis%ApoB/­ApoA1-Verhältnis%
TESLA(HoFH)420 mg QM(N=33)-32b(-45, -19)-30a(-42, -18)-23b(-35, -11)-27a(-38, -16)-12(-25, 2)-44(-128, 40)-0.1(-9, 9)0,3(-15, -16)-26a(-38, -14)-28a(-39, -17)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie; QM = einmal monatlich; a nominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo; bp-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo

In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20‑30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15‑25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 3). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Tabelle 3: Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 36 der OLV-Studie

Patientenpopulation(N)OLV-Woche 12OLV-Woche 24OLV-Woche 36
HoFH(N=96)-20(N=70)-23(N=46)-24(N=30)
Keine Apherese(N=65)-22(N=46)-24(N=33)-24(N=27)
Apherese(N=31)-17(N=24)-20(N=13)-21(N=3)

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung; N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im Zwischenanalyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)

LAPLACE‑2 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie. Die Patienten wurden zuerst während einer 4‑wöchigen Lipidstabilisierungsphase einer spezifischen open-label Statin-Behandlung zugeteilt. Danach folgte eine zufällige Zuordnung zu entweder subkutanen Injektionen von Repatha 140 mg alle 2 Wochen, Repatha 420 mg einmal monatlich, oder Placebo während 12 Wochen. In die Studie miteingeschlossen waren 296 Patienten mit ASCVD, welche Repatha oder Placebo als Zusatztherapie zu den täglichen Dosen von Atorvastatin 80 mg, Rosuvastatin 40 mg oder Simvastatin 40 mg erhielten. Diese Patienten zeigten einen durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 108 mg/dl nach der 4‑wöchigen Statin-Behandlung.

Unter den Patienten mit ASCVD, welche mit einer maximalen Dosis Statin behandelt wurden, war die Differenz zwischen Repatha und Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung vom LDL-C-Ausgangswert zu Woche 12 -71% (95% CI: -81%, -61%; p<0.0001) bei 140 mg alle 2 Wochen, beziehungsweise -63% (95% CI: -76%, -50%; p<0.0001) bei 420 mg einmal monatlich (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ASCVD mit Atorvastatin 80 mg, Rosuvastatin 40 mg oder Simvastatin 40 mg – mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 12 (%, 95% KI)

StudieDosierungs­schemaLDL‑C(%)Non-HDL‑C(%)Apo B(%)Gesamt­cholesterin(%)
LAPLACE-2(kombiniert Rosuvastatin, Simvastatin & Atorvastatin Gruppen)140 mg Q2W(n=105)-71(-81, -61)-58(-67, -49)-55(-62, -47)-42(-48, -36)
420 mg QM(n=105)-63(-76, -50)-52(-63, -41)-49(-58, -39)-36(-43, -28)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich

Annahme basierend auf einem multiplen Imputationsmodell, welches die Therapieeinhaltung berücksichtigt.

140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich ergaben vergleichbare Reduktionen des LDL-C

DESCARTES war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte, 52‑wöchige Studie, welche 139 Patienten mit ASCVD einschloss. Diese Patienten erhielten eine per Protokoll definierte lipidsenkende Hintergrundtherapie mit Atorvastatin 80 mg täglich mit oder ohne Ezetimib 10 mg täglich. Nach einer Stabilisierungsphase mit der Hintergrundtherapie, wurden die Patienten zufällig ausgewählt, zusätzlich entweder subkutan verabreichtes Placebo oder Repatha 420 mg monatlich zu erhalten. Nach Stabilisierung der Hintergrundtherapie war der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert 105 mg/dl.

Unter diesen Patienten mit ASCVD, welche mit einer maximalen Dosis Atorvastatin mit oder ohne Ezetimib behandelt wurden, war die Differenz zwischen Repatha 420 mg monatlich und Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung vom LDL-C-Ausgangswert zu Woche 52 -54% (95% CI: -65%, -42%; p<0.0001) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit ASCVD mit Atorvastatin 80 mg mit oder ohne Ezetimib 10 mg täglich - mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 52 (%, 95% KI)

StudieDosierungs­schemaLDL‑C(%)Non-HDL‑C(%)Apo B(%)Gesamt­cholesterin(%)
DESCARTES420 mg QM(n=95)-54(-65, -42)-44(-56, -32)-40(-50, -30)-31(-39, -24)

Legende: QM = einmal monatlich

Annahme basierend auf einem multiplen Imputationsmodell, welches die Therapieeinhaltung berücksichtigt.

Pädiatrische Population

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Repatha bei der pädiatrischen Population vor. 14 jugendliche Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Alter von ≥12 bis <18 Jahren sind in klinische Studien eingeschlossen worden. Hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit wurden gesamthaft keine Unterschiede beobachtet zwischen jugendlichen und erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».

Die Wirkung von Repatha in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg oder 420 mg Repatha bei gesunden Erwachsenen wurden die medianen Serum-Spitzenkonzentrationen innert 3 bis 7 Tagen erreicht und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 72%. Die Verabreichung der 140‑mg‑Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 18.6 (7.3) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 188 (98.6) Tag • µg/ml. Die Verabreichung der 420‑mg‑Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 59.0 (17.2) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 924 (346) Tag • µg/ml.

Distribution

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde das mittlere Verteilungsvolumen (SD) im Steady-State auf 3.3 (0.5) l geschätzt, was auf eine eingeschränkte Gewebeverteilung von Evolocumab hindeutet.

Metabolismus und Elimination

Als vollständig humaner IgG2-Antikörper wird die Clearance von Evolocumab vermutlich durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden PCSK9 sowie durch typische IgG-Clearance-Prozesse im retikuloendothelialen System (RES) vermittelt. Es ist zu erwarten, dass Evolocumab über diese Abbauwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.

Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine nahmen.

Linearität/Nichtlinearität

In klinischen Studien mit wiederholter subkutaner Anwendung über einen Zeitraum von 12 Wochen zeigte sich ein ungefähr dosisproportionaler Anstieg der Exposition unter Dosierungen zwischen 140‑420 mg. Eine rund 2- bis 3‑fache Akkumulierung zeigte sich beim Serum-Talspiegel nach Verabreichung von 140 mg Dosierungen alle 2 Wochen (Cmin [SD] 7.21 [6.6]) oder von 420 mg einmal monatlich (Cmin [SD] 11.2 [10.8]). Serum-Talspiegel erreichten den Steady-State nach einer Dosierung über 12 Wochen.

Über einen Zeitraum von 124 Wochen wurden keine zeitabhängigen Veränderungen der Serumkonzentrationen beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Evolocumab bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht in einer speziellen pharmakokinetischen Studie untersucht. Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Repatha ergab keinen Unterschied hinsichtlich der Pharmakokinetik von Evolocumab zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist daher vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) wurde Repatha nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40‑50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.

Sonstige besondere Patientengruppen

Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität nach wiederholter Gabe

Bei Hamstern (bis zu 3 Monaten) und Javaneraffen (bis zu 6 Monaten) kam es bei viel höheren Expositionen (46- resp. 300‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen unerwünschten Wirkungen. Der beabsichtigte pharmakologische Effekt einer Senkung von LDL-C und Gesamtcholesterin im Serum war in diesen Studien zu beobachten und war bei Absetzen der Behandlung reversibel.

In Kombination mit Rosuvastatin während 3 Monaten wurden bei Javaneraffen bei viel höheren Expositionen (21‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Serumkonzentrationen von LDL-C und Gesamtcholesterin wurden stärker gesenkt als zuvor mit Evolocumab allein und der Effekt war bei Absetzen der Behandlung reversibel.

Mutagenität und Karzinogenität

Evolocumab war nicht kanzerogen bei Hamstern bei Expositionen, welche viel höher (15‑fach) waren als jene, die bei Patienten erreicht werden, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten. Das mutagene Potenzial von Evolocumab wurde nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Bei Hamstern und Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (15- resp. 300‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Bei der Behandlung von trächtigen Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (12‑fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die embryofetale und postnatale Entwicklung der Nachkommen (bis zum Alter von 6 Monaten).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 °C).

Nicht einfrieren.

Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Repatha bei Raumtemperatur (bis 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Woche verwendet werden.

Repatha Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Den vorgefüllten Repatha Pen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbliche Lösung, praktisch frei von Partikeln.

1 ml Lösung in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch aus Typ I‑Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.

1 ml Lösung in einem vorgefüllten Pen zum Einmalgebrauch mit einer Spritze aus Typ I‑Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.

Die Nadelkappe der Fertigspritze besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latexderivat). Die Nadelkappe kann zusätzlich mit einer starren Harzhülle ausgestattet sein. Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latexderivat).

Art der Anwendung

Repatha ist zur subkutanen Injektion in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm bestimmt. Die Injektionen sollten an wechselnden Stellen verabreicht werden. Hierbei sollten Stellen vermieden werden, an denen die Haut schmerzempfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist. Repatha darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die 420 mg Dosis einmal monatlich oder alle 2 Wochen sollte mittels drei Fertigspritzen/vorgefüllten Pens nacheinander innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.

Repatha ist zur Verabreichung durch den Patienten selbst bestimmt.

Repatha darf nur durch Personen verabreicht werden, die darin geschult wurden.

Jeder vorgefüllte Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Vor der Verabreichung ist die Repatha-Lösung optisch zu prüfen. Wenn die Lösung verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder gefärbte Partikel enthält, darf sie nicht injiziert werden. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, ist vor der Injektion abzuwarten, bis die Fertigspritze bzw. der vorgefüllte Pen Raumtemperatur erreicht hat (bis zu 25 °C). Der Inhalt der Fertigspritze bzw. des vorgefüllten Pens ist vollständig zu injizieren. Der vorgefüllte Pen ist darauf ausgelegt, die gesamte festgelegte Dosis abzugeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65260, 65622 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juni 2015.

Version#181115

Verwendung dieser Informationen

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