Lynparza Kaps 50 Mg 448 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Olaparibum.

Hilfsstoffe: excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 50 mg Olaparib.

Weisse Kapseln der Grösse 0, beschriftet mit «OLAPARIB 50 mg» und AstraZeneca logo in schwarzer Schrift.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidiviertem Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lynparza muss von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Lynparza muss bestätigt sein, dass bei der Patientin eine BRCA Mutation vorliegt. Der BRCA-Mutationsstatus muss von einem erfahrenen Labor bestimmt werden.

Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosis Lynparza beträgt 400 mg (acht Kapseln mit jeweils 50 mg) zweimal täglich. Lynparza sollte mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Anschliessend sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen.

Versäumte Dosis

Hat eine Patientin vergessen, eine Dosis Lynparza einzunehmen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.

Dosisanpassungen

Zur Behandlung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden.

Empfohlen wird eine Dosisanpassung auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg pro Tag).

Sollte eine weitere endgültige Dosisanpassung erforderlich sein, kann die Reduktion auf 100 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) erwogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung

Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) verabreicht werden. Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird nicht empfohlen, da für diese Patientinnen nur wenige Daten vorliegen und die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.

Patientinnen mit Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.

Ältere Patientinnen (≥65 Jahre)

Bei älteren Patientinnen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die vorliegenden klinischen Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen, es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hämatologische Toxizität

Bei Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde einer im Allgemeinen leichten bis mittelschweren (entsprechend Grad 1 oder 2 nach CTCAE) Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie genesen ist (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen. Es wird empfohlen, die Patientinnen auf klinisch bedeutsame Veränderungen während der Behandlung zu überwachen.

Beim Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und entsprechende hämatologische Untersuchungen durchzuführen. Wenn die Blutparameter auch nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza klinisch auffällig bleiben, wird eine Knochenmarkuntersuchung und/oder zytogenetische Untersuchung des Blutes empfohlen.

Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloide Leukämie

Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Diese Fälle waren typisch für sekundäres MDS/therapiebedingte AML. Die Dauer der Therapie mit Olaparib bei Patientinnen, die ein sekundäres MDS/eine AML entwickelten, reichte von weniger als 6 Monate bis mehr als 2 Jahre. Bei allen Patientinnen lagen potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML vor, da sie zuvor extensive Chemotherapien mit platinhaltigen Substanzen erhalten hatten. Viele Patientinnen hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen erhalten. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, die Patientinnen entsprechend zu behandeln. Wird eine zusätzliche Tumortherapie empfohlen, ist Lynparza abzusetzen.

Pneumonitis

Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen und erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrunde liegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine radiologische Abnormität auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.

Nierenfunktion

Eine Erhöhung des Serumkreatinins (~20%), welche nach Absetzen der Therapie reversibel war, wurde in nahezu allen Patientinnen beobachtet.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A- Induktor oder –Inhibitor sollte vermieden werden.

Interaktionen

Effekte anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Olaparib

CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme und Olaparib ist ein Substrat für MDR1 (P-gp). In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4- und P-gp Inhibitors Itraconazol mit Olaparib zu einer Erhöhung der Cmax um 1.42-fach (90% Cl: 1.33-1.52) und der durchschnittlichen AUC um 2.70-fach (90% Cl: 2.44-2.97). Darum wird empfohlen, starke Inhibitoren von CYP3A4/5 und P-gp nicht zusammen mit Olaparib zu verabreichen.

Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP-Induktors Rifampicin führt zu einer Senkung der Olaparib Cmax um 71% (Treatment ratio: 0.29; 90% Cl: 0.24-0.33) und der durchschnittlichen AUC um 87% (Treatment ratio: 0.13; 90% Cl: 0.11-0.16) führt. Aufgrund des zu erwartenden Wirksamkeitsverlustes sind Induktoren dieser Isoenzyme zusammen mit Olaparib zu vermeiden.

Effekte von Olaparib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen

In vitro führte Olaparib zu einer zeitabhängigen Hemmung von CYP3A4, und es wurde eine Induktion von CYP 1A2, 2B6 und 3A4 durch Olaparib gezeigt. Olaparib hat daher das Potential zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4 Substraten ist Vorsicht geboten.

Olaparib bewirkte in vitro eine geringe/keine direkte Hemmung von CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1.

In vitro inhibiert Olaparib UGT1A1. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht und kann nicht ausgeschlossen werden.

In vitro ist Olaparib ein Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K, MDR1 und BCRP und evtl. von MRP2. Die Inhibition von OATP1B3 oder OAT1 durch Olaparib ist unwahrscheinlich. Es besteht das Risiko klinisch relevanter Interaktionen mit Substanzen, die Substrate eines oder mehrerer dieser Transporter sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.

Wenn eine Patientin während der Therapie mit Lynparza schwanger wird, soll sie über das potenzielle Risiko für den Fötus und das Risiko eines Aborts informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen prämenopausalen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von CYP3A-Substraten durch Enzym-Induktion reduzieren kann. Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe «Interaktionen»).

Stillzeit

Es gibt keine Daten zur Verabreichung von Lynparza an stillende Frauen. Die Ausscheidung von Olaparib in die Milch wurde weder an Tieren noch an stillenden Frauen untersucht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Mütter sollen während der Behandlung mit Lynparza und bis einen Monat nach Erhalt der letzten Dosis nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Für Patientinnen, bei denen diese Symptome auftreten, ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62,4%), Erbrechen (36,2%), Diarrhö (24,5%), Dyspepsie (16,1%), Fatigue (61,5%), Kopfschmerzen (18,0%), Dysgeusie (14,3%), verminderter Appetit (21,8%), Schwindel (13,1%), Anämie (43,1%), Neutropenie (13,6%), Lymphopenie (44,1%), eine Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens (43,9%) und eine Erhöhung des Kreatinins (97,2%).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa

Sehr häufig: Anämie (43,1%; Grad ≥3 12%), Neutropenie (13,6%; Grad ≥3 4,9%), Lymphozytopenie (44,1%; Grad ≥3 16,3%); Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens (43,9%; Grad ≥3 keine Angaben)b.

Häufig: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (21,8%; Grad 3 0,5%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (18,0%; Grad 3 0,3%), Dysgeusie (14,3%; Grad 3 keine Angaben), Schwindel (13,1%; Grad 3 0,4%).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (62,4%; Grad 3 2,7%), Erbrechen (36,2%; Grad 3 3,3%), Diarrhö (24,5%; Grad 3 1,8%), Dyspepsie (16,1%; Grad 3 keine Angaben).

Häufig: Stomatitis , Schmerzen im Oberbauch.

Erkrankungen der Nieren und Harnwegea

Sehr häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (97,2%) (Grad 3 0,7%)c.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (61,5%; Grad 3 7,6%).

a Bezieht sich auf die Inzidenz von Laborergebnissen, nicht von berichteten unerwünschten Ereignissen.

b Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens vom Ausgangswert bis über die Obergrenze des Normbereichs (ULN) hinaus.

c Die Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg um bis zu 23% gegenüber dem Ausgangswert, der im zeitlichen Verlauf konsistent blieb und sich nach Absetzen der Behandlung ohne offensichtliche klinische Folgeerscheinungen wieder normalisierte. Zu Beginn der Studie entsprachen 90% der Patientininnen Grad 0 nach CTCAE und 10% Grad 1 nach CTCAE.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX46

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Lynparza ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.

PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Lynparza an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionsfähige Gene BRCA1 und 2 erforderlich sind. Fehlt ein funktionsfähiges BRCA1 oder 2, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Signalwege aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Signalweg (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms bedingen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.

In BRCA-defizienten In-vivo-Modellen bewirkte Olaparib bei Verabreichung nach einer platinhaltigen Therapie im Vergleich zur Platintherapie alleine eine Verzögerung der Tumorprogression und eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.

Klinische Wirksamkeit

In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) -Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kiterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel einer statistisch signifikanten Verlängerung des PFS für die Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001). Überdies wurden in einer vorab geplanten Subgruppenanalyse Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom (n=136, 51,3%) als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog.

Bei BRCA-mutierten Patientinnen (n=136) zeigte sich eine statistisch signifikante Besserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; p<0,00001; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger (HR 0,33; 95%-KI 0,29–0,50; p<0,00001; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 8,6 Monate länger (HR 0,44; 95%-KI 0,29–0,67; p<0,00013; Median 23,8 Monate gegenüber 15,2 Monaten). Der Unterschied bezüglich des OS war statistisch nicht signifikant (HR 0,73; 95%-KI 0,45–1,17; p=0,19; Median 34,9 Monate gegenüber 31,9 Monaten). Innerhalb der BRCA-mutierten Population lag die Krankheitskontrollrate nach 24 Wochen für Patientinnen in der Olaparib-Gruppe bei 57% und für Patientinnen in der Placebo-Gruppe bei 24%.

Hinsichtlich der von den Patientinnen berichteten Symptome oder der HRQoL, gemessen anhand der Besserungs- und Verschlechterungsraten im FOSI (FACT/NCCN Ovarian Symptom Index), TOI (Trial Outcome Index) und FACT-O total (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian total score), wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Olaparib und Placebo festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption

Olaparib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht untersucht. Bei wiederholter Verabreichung ist keine wesentliche Akkumulation erkennbar. Steady-State-Expositionen werden innerhalb von ~3 bis 4 Tagen erreicht.

Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2 Stunden verzögert und die AUC um ca. 20% erhöht. Daher wird empfohlen, dass die Patientinnen Lynparza mindestens 1 Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst weitere 2 Stunden lang nichts essen.

Distribution

Die Proteinbindung von Olaparib beträgt ~82%. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.

Metabolismus

Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro ist in erster Linie das Enzym CYP3A4 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an der Piperazin-Carboxycyclopropyl-Ringstruktur und in geringerem Ausmass an den Fluorophenyl- und den Phathalazinon-Ringsystemen statt. Die Metabolisierung liess sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstandenen Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metabolite waren eine ringgeöffnete Hydroxycyclopropyl-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei 11,9 Stunden und die apparente Plasma-Clearance bei ~8,6 l/h.

Es werden 42% der Dosis in den Fäzes und 44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Der Effekt einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Olaparib wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Effekt einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Olaparib wurde nicht untersucht.

Gewicht

Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI>30 kg/m 2) oder untergewichtigen (BMI <18 kg/m2) Patientinnen vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt nur begrenzte Daten, um die möglichen Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Olaparib zu bewerten. Die klinische Erfahrung wurde überwiegend bei Kaukasiern gemacht (94% der Patientinnen der Populationsanalyse waren Kaukasierinnen).

Ältere Patientinnen

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.

Toxizität mehrmaliger Dosen

In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück. Ex-vivo-Studien an menschlichen Knochenmarkzellen bestätigten ebenfalls die zytotoxische Wirkung von Olaparib auf menschliche Knochenmarkzellen.

Reproduktionstoxikologie

Embryofötale Toxizität

Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. Die systemische Exposition dieser Studien war geringer als die Exposition bei therapeutischer Dosis im Menschen.

Daher können Auswirkungen von Olaparib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen bei Expositionen, die bei der klinisch empfohlenen Dosis erreicht werden, nicht ausgeschlossen werden.

Olaparib ist teratogen und zeigte embryo-fetale Toxizität bei Ratten bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen.

Karzinogenität

Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern und vor Hitze schützen.

Zulassungsnummer

65160 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Januar 2016.

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