Akynzeo Kaps 300mg/0.5mg

Akynzeo Kaps 300mg/0.5mg

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Netupitant, Palonosetron (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe: Antiox. E320, excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Hartkapsel enthält 300 Milligramm Netupitant und 0.5 Milligramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Opake, weisse und karamellfarbene Gelatinekapsel, mit dem Aufdruck «HE1».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akynzeo ist, in Kombination mit Dexamethason, bei Erwachsenen indiziert zur:

  • Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
  • Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Erwachsene

1 Kapsel Akynzeo etwa eine Stunde vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus oral verabreicht.

Auf Basis der verfügbaren klinischen Studien ist Akynzeo im Abstand von mindestens 2 Wochen im Falle von wiederholten Chemotherapiezyklen zu verabreichen.

Die empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo um etwa 50% zu reduzieren:

  • stark emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1; 8 mg oral verabreicht 1× täglich an den Tagen 2-4.
  • mässig emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1. Die Verabreichung von Dexamthason an den Tagen 2-4 ist nicht nötig (siehe Tabelle 2 und Tabelle 4 im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», die die Behandlungschemen der MEC- und HEC-Studien darlegen.)

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosierungsanpassung nicht als erforderlich erachtet.

Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar.

Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28%. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vor. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo behandelt werden.

Art der Anwendung

Oral einzunehmende Kapsel. Die Hartkapsel muss ganz geschluckt werden.

Akynzeo kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

Unter Anwendung von 5-HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Eine entsprechende Überwachung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome wird empfohlen.

Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter. Da Akynzeo jedoch einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.

Risikofaktoren sind Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Überleitungsstörungen sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung von Akynzeo korrigiert werden.

Akynzeo sollte in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, es sei denn ein weiterer Chemotherapiezyklus ist vorgesehen.

Akynzeo enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Akynzeo kann Spuren von Lecithin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja genauestens auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden.

Interaktionen

Wenn Akynzeo gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.

Wenn Akynzeo gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo führen.

Akynzeo kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.

Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.

In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.

Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.

Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf in vitro Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.

Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI):

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Interaktion zwischen oral angewendetem Netupitant und Palonosetron:

Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Interaktion mit CYP3A4-Substraten:

Dexamethason:

Die Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo zu reduzieren (siehe Behandlungschema der klinischen Studien im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason in einem zeit- und dosisabhängigen signifikanten Ausmass.

Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrösserten sich die AUC0-24 (Tag 1), die AUC24-36 (Tag 2) sowie die AUC84-108 und die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um einen Faktor 2,4.

Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37% bzw. 21% erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.

Interaktion mit oralen Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.

Erythromycin und Midazolam

Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo gleichzeitig angewendet werden.

Interaktion mit CYP2C9-Substraten

Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.

In vitro Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo

Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Rifampicin) ist daher Vorsicht geboten.

Weitere Wechselwirkungen

Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Palonosetron und von Netupitant bei Schwangeren vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinischen Daten»). Akynzeo sollte daher bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordere eine Behandlung mit Palonosetron und Netupitant.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über einen Übergang von Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch vor. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Therapie unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Netupitant und Palonosetron auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss von Akynzeo auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Akynzeo Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Akynzeo wurde an 1169 Krebspatienten erhoben, die mindestens einen Zyklus einer stark (n=221) oder mässig (n=958) emetogenen Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung erhielten. Unter diesen Patienten erhielten 782 Patienten Akynzeo während mindestens 4 Zyklen, und 321 Patienten während mindestens 6 aber bis max. 12 Chemotherapiezyklen.

Alle Patienten haben eine orale Einmalgabe von Akynzeo eine Stunde vor jedem Chemotherapiezyklus erhalten. In allen Studien wurde gleichzeitig Dexamethason verabreicht (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 2, 4 und 6). Nebenwirkungen, die vom Studienleiter als arzneimittelbedingt erachtet wurden, wurden in ca. 13% der mit Akynzeo behandelten Patienten beobachtet. Die Therapie mit Akynzeo wurde wegen unerwünschten Reaktionen bei 3,7% der Patienten unterbrochen.

Das Nebenwirkungsprofil war in allen Zyklen ähnlich.

Folgende Nebenwirkungen wurden bei ≥1% der mit Akynzeo für einen oder mehrere Zyklen behandelten Patienten berichtet:

Tabelle 1 – Nebenwirkungen, die bei ≥1% der Patienten, die mit Akynzeo in einer Studie über Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen eintraten (alle Zyklen)

Nebenwirkung

Akynzeo(N=1169)

Palonosetron0.5 mg(N=1231)

Aprepitant+ 5-HT3(N=238)

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerzen.

3.6%

2.9%

1.7%

Erkrankung des Gastrointestinaltrakts:

Obstipation.

3.0%

2.5%

1.3%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Ermüdung.

1.2%

0.7%

---

In «Chemotherapie-induzierten Nausea und Erbrechen» Studien wurden bei mindestens zwei mit Akynzeo behandelten Patienten folgende gelegentliche Nebenwirkungen (<1/100, ≥1/1'000) berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukozytose, Neutropenie.

Herzerkrankungen

Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Kardiomyopathie, Überleitungsstörung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blähungen, Bauschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie.

Untersuchungen

Lebertransaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinkinase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Elektrokardiogramm ST-T Strecke abnormal.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetit vermindert.

Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit/Schwindelgefühl.

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schluckauf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, Urtikaria.

Gefässerkrankungen

Bluthochdruck.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.

Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Überdosierung mit Akynzeo.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA055, Palonosetron, Kombinationen (provisorisch)

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT3)- und Neurokinin-1 (NK1) Antagonisten.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin, und Kortikosteroid-Rezeptoren.

Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.

Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.

Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).

Allgemein wird annerkannt dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.

Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3 Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.

Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.

Wie in vitro und in vivo Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.

In vitro Studien haben gezeigt, dass, obwohl Palonosetron nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.

Pharmakodynamische Wirkungen

NK1-Rezeptorbelegung

Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.

Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.

Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden.

Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% bzw. 76,0%.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.

Studie bei stark emetogener Chemotherapie

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einzelgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einzelgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einzelgabe von Akynzeo (Netupitant 300 mg und Palonosetron 500 Mikrogramm) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 500 Mikrogramm allein erhielten.

Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 500 Mikrogramm sind in nachfolgender Tabelle dargestellt (Tabelle 2).

Tabelle 2 – Behandlungschema – HEC-Studie

Behandlungschema

Tag 1

Tage 2 bis 4

Akynzeo

Netupitant 300 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Dexamethason 8 mg p.o.

Palonosetron

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 20 mg p.o.

Dexamethason 16 mg p.o.

Unter den 135 mit Akynzeo behandeltenen Patienten waren 43% Frauen und alle waren Kaukasier.

Ihr Alter lag zwischen 19 und 77 Jahren mit einem Durchschnitt von 53 Jahren.

Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch dem Protokoll verlangtem Cisplatin.

Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Cyclophosphamid (34% der Patienten), Fluorouracil (24% der Patienten), Etoposid (21% der Patienten) und Doxorubicin (16% der Patienten).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR) (definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden (Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der stark emetogenen Chemotherapie.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:

  • CR (komplettes Ansprechen) während dem Intervall 0-24 Stunden (Akutphase) und dem Intervall 25-120 Stunden (verzögerte Phase);
  • Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerte Phase.
  • Keine Emesis in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
  • Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.

Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der Resultate dieser Studie.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%)13,2% höher (KI zu 95%: 4,4 bis 21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%).

Tabelle 3 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungstherapie und Phase unter einer Chemotherapie basierend auf Cisplatin

AkynzeoN=135

Palonosetron500 mcg p.o.N=136

%

%

p-Wert

Primärer Endpunkt

Komplettes Ansprechen

Gesamtphase§

89.6

76.5

0.004

Wichtigste sekundäre Endpunkte

Komplettes Ansprechen

Akutphase

98.5

89.7

0.007

Verzögerte Phase

90.4

80.1

0.018

Vollständiger Schutz

Akutphase

97.0

87.5

0.006

Verzögerte Phase

84.4

73.5

0.027

Gesamtphase

83.0

69.9

0.010

Keine Emesis

Akutphase

98.5

89.7

0.007

Verzögerte Phase

91.9

80.1

0.006

Gesamtphase

91.1

76.5

0.001

Keine nennenswerte Übelkeit

Akutphase

98.5

93.4

0.050

Verzögerte Phase

90.4

80.9

0.004

Gesamtphase

98.5

93.4

0.021

Keine Übelkeit

Akutphase

80.0

75.0

N.S.

Verzögerte Phase

68.1

53.7

0.014

Gesamtphase

61.5

50.7

N.S

Akutphase: 0-24 Stunden nach Cisplatin-Gabe

Verzögerte Phase: 25-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe

§ Gesamtphase: 0-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe

Studie bei mässig emetogener Chemotherapie

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrolllierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 mcg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason.

Die untenstehende Tabelle zeigt das orale Behandlungschema für die Akynzeo- und Palonosetron 500 mcg-Gruppe (Tabelle 4).

Tableau 4 – Behandlungschema- MEC-Studie

Behandlungschema

Tag 1

Tage 2 bis 3

Akynzeo

Netupitant 300 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Keine antiemetische Behandlung

Palonosetron

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 20 mg p.o.

Keine antiemetische Behandlung

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt erhielten 1'450 Patienten (Akynzeo n=725; Palonosetron n=725) eine Studienmedikation. Von diesen führten 1'438 Patienten (98,8%) Zyklus 1 zu Ende, und 1286 Patienten (88,4%) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3%) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab.

Unter den 725 mit Akynzeo behandelten Patienten waren 711 (98%) Frauen, 79% Kaukasier, 14% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs, <1% Schwarze oder andere. Ihr Alter lag zwischen 22 und 79 Jahren mit einem Durchschnitt von 54 Jahren.

Insgesamt 724 Patienten (99,9%) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0%) oder mit Epirubicin (32,0%) behandelt.

Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitige ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d.h. 25-120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:

  • Komplettes Ansprechen (CR) während der Akutphase und der Gesamtphase;
  • Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerte Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
  • Keine Emesis in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
  • Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase.

Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.

Tabelle 5 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1

AkynzeoN=724

Palonosetron500 mcg p.o.N=725

%

%

p-Wert*

Primärer Endpunkt

Komplettes Ansprechen

Verzögerte Phase

76.9

69.5

0.001

Wichtigste sekundäre Endpunkte

Komplettes Ansprechen

Akutphase

88.4

85.0

0.047

Gesamtphase§

74.3

66.6

0.001

Vollständiger Schutz

Akutphase

82.3

81.1

N.S.

Verzögerte Phase

67.3

60.3

0.005

Gesamtphase

63.8

57.9

0.020

Keine Emesis

Akutphase

90.9

87.3

0.025

Verzögerte Phase

81.8

75.6

0.004

Gesamtphase

79.8

72.1

<0.001

Keine nennenswerte Übelkeit

Akutphase

87.3

87.9

N.S.

Verzögerte Phase

76.9

71.3

0.014

Gesamtphase

74.6

69.1

0.020

Keine Übelkeit

Akutphase

70.4

70.1

N.S.

Verzögerte Phase

53.3

49.5

N.S.

Gesamtphase

50.3

47.2

N.S

* p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region.

Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

§ Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema

Komplettes Ansprechen

Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgte bei 1449 randomisierten Patienten, die das Chemotherapieschema und die Studienmedikation erhielten.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (KI zu 95%: 2,9 bis 11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%).

Während der Akutphase, war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%).

Während der Gesamtphase, war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in it der Palonosetron-Gruppe (66,6%).

Wiederholungszyklen

In der Extensionsphase der Studie bekamen die Patienten bis zu maximal 7 zusätzliche Behandlungszyklen.

Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit während der verzögerten Phase von jedem Zyklus (Zyklen 2 bis 6) ist nach Behandlungsgruppe in Figur 1 gezeigt.

Eine beschränkte Anzahl Patienten haben mehr als 6 Zyklen erhalten. In allen Behandlungszyklen war die Rate von Patienten mit komplettem Ansprechen und der Anteil Patienten ohne nennenswerte Übelkeit höher mit Akynzeo als mit oral verabreichtem Palonosetron.

Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb über alle Wiederholungszyklen erhalten.

Figur 1 Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzörgerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie

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Von Patienten berichtete Ergebnisse

Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens «Functional Living Index-Emesis» (FLIE) erhoben, ein speziell für die Beurteilung von Übelkeit und Erbrechen validiertes Befragungsinstrument, mit welchem die Patienten selbst den Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf das tägliche Leben bewerten.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 6,3% höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1%).

Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Erbrechen angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 5,6% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (84,4%).

Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Übelkeit angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (71,5%) um 5,8% höher (p-Wert = 0,015) als in der Palonosetron-Gruppe (65,8%).

Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie erhielten

In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, doppel-Placebo, ungleichgewichteten (3:1), Verum-kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einem antiemetischen Behandlungsschema mit Aprepitant und Palonosetron bei Krebspatienten verglichen, bei denen entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie vorgesehen war.

Am ersten Tag, und vor dem ersten Chemotherapiezyklus, wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt.

Tabelle 6 – Therapeutisches Schema – HEC und MEC Studien

Behandlungschema

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

HEC-Patienten

Akynzeo

Netupitant300 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Dexamethason8 mg p.o.

Dexamethason8 mg p.o.

Dexamethason8 mg p.o.

Aprepitant und Palonosetron

Aprepitant125 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Aprepitant80 mg p.o.

Dexamethason 8 mg p.o.

Aprepitant80 mg p.o.

Dexamethason 8 mg p.o.

Dexamethason8 mg p.o.

MEC-Patienten

Akynzeo

Netupitant300 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Keine antiemetische Behandlung

Keine antiemetische Behandlung

Keine antiemetische Behandlung

Aprepitant und Palonosetron

Aprepitant125 mg p.o.

Palonosetron 500 mcg p.o.

Dexamethason 12 mg p.o.

Aprepitant80 mg p.o.

Aprepitant80 mg p.o.

Keine antiemetische Behandlung

Insgesamt wurden 413 Patienten in der Studie randomisiert, die entweder Akynzeo (n=309) oder Aprepitant und Palonosetron (n=104) erhielten.

Insgesamt 412 Patienten (Akynzeo n=309; Aprepitant und Palonosetron n=103) erhielten eine Studienmedikation; 23 Patienten haben die Behandlung nach der Randomisierung und während einer der vorgesehenen Chemotherapiezyklen abgebrochen.

Von den 412 Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab.

Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren.

Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin, 96% oder Dacarbazin, 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in der initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit.

Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Widerholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten.

Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG Parameter inklusive QTc Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurde bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption

Netupitant

Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant liegen beim Menschen nicht vor; basierend auf Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60% geschätzt.

In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg wurde ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter beobachtet, mit dosisproportionalen Anstiegen zwischen 300 mg und 450 mg.

Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.

In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%- Anstieg der Cmax, eine 10%- Vergrösserung der AUC und eine 30%- Verlängerung der Halbwertszeit.

Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare Cmax und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie von gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema.

Die AUC0-∞ und Cmax von Netupitant erhöhten sich um 16% bzw. 18% nach einer fettreichen Mahlzeit.

Palonosetron

Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.

Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere Cmax 26% höher als bei männlichen Probanden (n=18).

Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30% grösser.

Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.

Distribution

Netupitant

Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1500 ng/ml beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99%. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97% an Plasmaproteine gebunden.

Palonosetron

Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Netupitant

Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher, wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).

Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.

Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.

Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11%, 47% bzw. 16% der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14%), während die AUC von M1 und M3 etwa 29% bzw. 33% der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.

Palonosetron

Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.

Elimination

Netupitant

Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.

Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1%; insgesamt wurden 3,95% der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7% in den Fäzes wiedergefunden.

Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege 29-30 Tagen abgeschlossen ist.

Palonosetron

Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40% der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg.

Spezielle Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Netupitant

Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.

Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11%, 28% bzw. 19% höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70%, 88% bzw. 143% höher.

Die erhöhten Pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.

Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.

Präklinische Daten

Palonosetron

Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren kann und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.

Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.

Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron

Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, und/oder postnatale Entwicklung schliessen.

Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.

Netupitant ist nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65499 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.

Herstellerin

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Dublin 15, Irland.

Stand der Information

Oktober 2015.

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