Abasaglar Inj Loes Patronen 5 X 3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Insulinum Glarginum DCI ([Gly (A21), L-Arg (B31, B32)] humanum insulinum analogum, GT), 100 Einheiten.

Hilfsstoffe: Glycerolum, Zincum, Conserv.: Metacresolum 2.7 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Insulin Glargin ist ein Insulin-Analogon, das mittels gentechnologischer Methoden unter Verwendung von Escherichia coli gewonnen wird.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare, farblose Injektionslösung: 1 ml enthält 3.64 mg Insulinum Glarginum corresp. 100 Einheiten.

3.0 ml Patronen für Pens.

3.0 ml Fertigspritzen KwikPen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren, sofern die Behandlung mit Insulin erforderlich ist.

Dosierung/Anwendung

Insulin Glargin ist ein Insulin-Analogon mit gleichförmigem Wirkprofil und verlängerter Wirkdauer. Abasaglar wird einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreicht. Bei Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren wird es einmal täglich am Abend verabreicht.

Übliche Dosierung

Die Dosierung und die Applikationszeitpunkte aller Antidiabetika, einschliesslich des Insulins Glargin, sowie die anzustrebenden Blutzuckerspiegel müssen individuell festgelegt und abgestimmt werden. Da die Blutglukosespiegel nicht immer mit den pharmakokinetischen Daten korrelieren, sollten sie zu Beginn der Therapie mit Abasaglar während mehreren Tagen häufig überprüft werden.

Beim Basis-Bolus-Therapieschema werden gewöhnlich 40–60% der Tagesdosis als Insulin Glargin verabreicht, um den basalen Insulinbedarf zu decken.

Umstellung auf Abasaglar

Die Initialdosis von Abasaglar sollte, abhängig von den gewünschten Blutzuckerspiegeln, individuell festgelegt werden.

Wird von einem Behandlungsschema mit einem Intermediär- oder Langzeitinsulin auf ein Schema mit Abasaglar umgestellt, kann eine Dosisänderung des Basalinsulins erforderlich werden sowie eine Anpassung der antidiabetischen Begleitmedikation (Dosierung und Applikationszeitpunkte zusätzlich verabreichter Normalinsuline oder schnell wirksamer Insulin-Analoga bzw. Dosierung oraler Antidiabetika).

In Studien, in denen Patienten von zweimal täglich verabreichtem NPH-Insulin auf Insulin Glargin einmal täglich umgestellt wurden, wurde um das Hypoglykämierisiko zu vermindern die Dosis in der ersten Behandlungswoche in der Regel um ungefähr 20% reduziert (tägliche Dosis Insulin Glargin in Einheiten im Vergleich zur Gesamttagesdosis NPH-Insulin in Internationalen Einheiten) und danach basierend auf der Antwort des Patienten angepasst.

Wie auch bei anderen Insulin-Analoga können Patienten, die aufgrund von Antikörperbildung gegen Humaninsulin hohe Insulindosen benötigen, auf die Behandlung mit Abasaglar wesentlich besser ansprechen.

Während der Umstellung und in den ersten Wochen danach (mindestens 1 Monat) wird eine engmaschige Stoffwechselüberwachung empfohlen.

Bei einer verbesserten Stoffwechsellage und der daraus resultierenden Zunahme der Insulinempfindlichkeit kann eine weitere Dosisanpassung erforderlich werden. Eine Dosisanpassung kann auch dann notwendig werden, wenn sich zum Beispiel das Gewicht, die Lebensweise des Patienten oder der Zeitpunkt der Insulinverabreichung ändert oder wenn sich andere Umstände ergeben, die eine verstärkte Neigung zu Hypo- oder Hyperglykämien bedingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung

Abasaglar wird subkutan verabreicht; es darf nicht intravenös verabreicht werden.

Die verlängerte Wirkdauer von Insulin Glargin hängt von dessen Injektion in subkutanes Gewebe ab. Die intravenöse Verabreichung der üblichen subkutanen Dosis kann zu einer schweren Hypoglykämie führen.

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Resorption von Insulin Glargin nach subkutaner Injektion in die Bauchwand, Oberschenkel oder Deltamuskel. Wie bei allen Insulinen muss die Injektionsstelle bei jeder Injektion innerhalb des gewählten Injektionsbereichs gewechselt werden.

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei Kindern

Bei Kindern wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin nur für die Verabreichung am Abend nachgewiesen. Aufgrund begrenzter Erfahrung konnten Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin bei Kindern unter 6 Jahren nicht beurteilt werden.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Aufgrund begrenzter Erfahrungen konnten Wirksamkeit und Verträglichkeit von Insulin Glargin bei folgenden Patientengruppen nicht beurteilt werden: Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abasaglar ist nicht das Insulin der Wahl für die Behandlung der diabetischen Ketoazidose. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe eines Normalinsulins empfohlen.

Abasaglar darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann das Zeit-/Wirkprofil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann der Insulinbedarf infolge des verminderten Insulinabbaus verringert sein. Bei älteren Patienten kann eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion zu einer stetigen Abnahme des Insulinbedarfs führen.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kann der Insulinbedarf aufgrund der reduzierten Kapazität zur Glykoneogenese und des verminderten Insulinabbaus vermindert sein.

Die Insulintherapie erfordert grundsätzlich eine entsprechende Fähigkeit des Patienten zum selbständigen Umgang mit der Diabeteserkrankung, wie Überwachung des Blutzuckerspiegels, Erlernen der richtigen Injektionstechnik und angemessenes Verhalten bei hypo- und hyperglykämischen Stoffwechselsituationen. Die Patienten müssen für diese selbständig durchzuführenden Massnahmen geschult werden. Sie müssen ausserdem über das richtige Verhalten in Ausnahmesituationen aufgeklärt werden, wie sie durch unzureichende oder ausgelassene Insulingaben oder durch versehentlich zu hohe Insulindosen, unzureichende Nahrungsaufnahme oder ausgelassene Mahlzeiten entstehen können.

Die Behandlung mit Insulin erfordert ständige Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Hyper- oder Hypoglykämien. Patienten und ihre Angehörigen müssen wissen, welche korrigierenden Massnahmen ergriffen werden müssen, wenn eine Hyper- oder Hypoglykämie auftritt oder vermutet wird, und wann ein Arzt zu informieren ist.

Bei ungenügender Stoffwechseleinstellung oder Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämien müssen die Einhaltung des Therapieschemas durch den Patienten, die gewählten Injektionsstellen und die Injektionstechnik, die Handhabung des KwikPen oder des Insulininjektors sowie alle anderen relevanten Faktoren überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen wird.

Die Umstellung auf ein anderes Insulinpräparat darf nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und Einhaltung genauer Anweisungen erfolgen. Desgleichen darf das Behandlungsschema nur nach Rücksprache mit dem Arzt bzw. entsprechend dessen Angaben verändert werden.

Hypoglykämie

Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann seine Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel, unregelmässigen Insulininjektionen oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme, sowie allgemein bei nicht optimaler Einstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen v.a. Hypoglykämien kommen kann. Der Patient muss über dieses erhöhte Unterzucke­rungsrisiko informiert werden.

Als Ursachen einer Hypoglykämie kommen in Frage: Auslassen einer Mahlzeit, Erbrechen, Durchfall, aussergewöhnliche körperliche Anstrengung, Insulinüberdosierung, endokrine Krankheiten wie Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose, gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel, Wechsel des Injektionsbereichs, Verbesserung der Insulinempfindlichkeit (zum Beispiel nach Ausschaltung von Stressfaktoren).

Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen.

Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis mittragen.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline ab und kann sich daher bei Umstellung des Behandlungsschemas ändern.

Besondere Vorsicht sowie eine verstärkte Überwachung des Blutzuckers ist bei Patienten geboten, bei denen hypoglykämische Episoden von besonderer klinischer Bedeutung sein können, wie z.B. bei Patienten mit signifikanten Stenosen der Koronararterien oder der hirnversorgenden Blutgefässe (Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen bei Hypoglykämie) sowie bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist (Gefahr der vorübergehenden Erblindung infolge Hypoglykämie).

Im Falle normaler oder niedriger Werte des glykosylierten Hämoglobins muss die Möglichkeit (vor allem nachts) unbemerkt gebliebener rezidivierender hypoglykämischer Episoden in Betracht gezogen werden.

Die Symptome einer Hypoglykämie (Blutzuckerabfall unter 2–3 mmol/l) sind:

Neurovegetative Zeichen: Schwitzen, Hungergefühl, Zittern (neurovegetative Warnsymptome), Blässe, Herzklopfen, Kopfschmerzen.

Neuroglykopenische Zeichen: Konzentrationsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten (Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit u.a.), Bewusstseinsstörungen, Koordinations-, Seh- und Sprachstörungen. Diese können über Benommenheit und Somnolenz bis zur Bewusstlosigkeit fortschreiten. Die Hypoglykämie kann auch zu epileptischen Anfällen führen oder sich wie ein zerebraler Insult, z.B. mit (meist vorübergehender) Hemiparese, Aphasie, positivem Babinskizeichen, manifestieren.

Abgeschwächte/veränderte Warnsymptome: Besonders bei Einstellung auf tiefe Blutzuckerwerte (z.B. bei Mehrfachinjektionen nach dem Basis-Bolus-Prinzip), aber auch bei lang bestehendem Diabetes (u.U. mit Neuropathie), bei Präparatewechsel u.a. können die Warnsymptome der Hypoglykämie verändert und die neurovegetativen Symptome abgeschwächt sein oder erst spät auftreten. Dies wurde von einigen Patienten auch nach Umstellung von tierischem auf humanes Insulin, aber auch sonst gelegentlich bei Präparatewechsel, beobachtet.

β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen bzw. maskieren.

Der insulinbehandelte Diabetiker und seine Umgebung sind deshalb zu instruieren, dass sich eine Hypoglykämie auch überraschend und als erstes durch neuroglykopenische Zeichen wie Konzentrationsstörungen, Unruhe, Verhaltensauffälligkeiten und Bewusstseinsstörungen anzeigen kann, was dazu führen kann, dass er eventuell nicht früh genug mit Einnahme von Zucker reagiert.

Alkoholkonsum kann die Hypoglykämie-Gefahr erhöhen (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Zu berücksichtigen ist jedoch, dass der Kohlenhydratgehalt alkoholischer Getränke auch einen Anstieg des Blutglukosespiegels verursachen könnte.

Therapie der Hypoglykämie: siehe unter «Überdosierung».

Nach jeder schweren Hypoglykämie ist die Diabeteseinstellung zu überprüfen; der Patient ist anzuweisen, den Arzt so bald als möglich über jede durchgemachte schwere Hypoglykämie zu orientieren.

Hyperglykämie

Ein Anstieg des Blutzuckerspiegels, Hyperglykämie, Ketoazidose und Hyperosmolarität können auftreten, wenn z.B. die Insulindosis im Hinblick auf die Kohlenhydratzufuhr zu niedrig ist, die Wirkung des Insulins nachgelassen hat (z.B. infolge falscher Lagerung), die körperliche Aktivität reduziert wird, die Insulinempfindlichkeit infolge emotionalen oder körperlichen Stresses (z.B. bei Verletzungen, Operationen, fieberhaften Infektionen oder anderen Erkrankungen) verringert ist oder gleichzeitig Arzneimittel mit blutzuckersteigernder Wirkung gegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Zeichen einer hyperglykämischen Stoffwechselentgleisung sind: Durst, Polyurie, Glucosurie, Ketonurie, Müdigkeit, trockene Haut, Gesichtsrötung, Appetitlosigkeit, Hypotonie und Tachykardie. Insbesondere bei Symptomen wie Erbrechen, Bauchschmerzen, schnelle tiefe Atmung, Somnolenz oder Koma muss immer auch an eine begleitende Ketoazidose gedacht werden. Eine schwere Hyperglykämie und Ketoazidose kann lebensbedrohlich werden. Eine Ketoazidose kann sich in Abhängigkeit von der Insulinverfügbarkeit innerhalb von Stunden bis Tagen entwickeln. Sobald mögliche Anzeichen einer Hyperglykämie oder Ketoazidose bemerkt werden, müssen Blutglukose und Keton im Urin bestimmt und gegebenenfalls unverzüglich Gegenmassnahmen eingeleitet werden.

Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen»!)

Interkurrente Erkrankungen erfordern eine verstärkte Stoffwechselüberwachung. In vielen Fällen sind Ketonbestimmungen im Urin angezeigt und häufig ist eine Anpassung der Insulindosis erforderlich. Oft ist der Insulinbedarf erhöht.

Patienten mit einem Typ-1-Diabetes müssen regelmässig zumindest kleine Mengen Kohlenhydrate zu sich nehmen, auch wenn sie nicht oder nur wenig essen können, erbrechen o.ä., und sie dürfen das Insulin nie ganz weglassen.

Durch die Verabreichung von Insulin kommt es unter Umständen zur Bildung von Insulinantikörpern. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von Insulinantikörpern die Anpassung der Insulindosis erforderlich machen, um der Tendenz zur Hyper- bzw. Hypoglykämie entgegenzuwirken.

Interaktionen

1. Der Insulinbedarf kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Glukoneogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme von:

Oralen Antidiabetika; Alkohol; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmische Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie, gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.

2. Der Insulinbedarf kann erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:

Oralen Kontrazeptiva und anderen Östrogen- oder Progestagen-Präparaten; Kortikosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -Derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); Anti-retrovirale Substanzen; immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Neuroleptika (wie etwa Clozapin und Olanzapin).

3. Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Insulinwirkung je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:

Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten).

β-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz, aber auch in gewissen Fällen zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warn-Symptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Insulin Glargin bei Schwangeren vor. Aus Fallstudien einer leicht erhöhten Anzahl von Schwangerschaften unter Insulin Glargin (mehr als 1000 Schwangerschaften) im Rahmen der Kontrollen nach der Markteinführung lassen sich keinerlei Hinweise auf eine schädliche Wirkung von Insulin Glargin auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus bzw. des Neugeborenen ableiten. Andere relevante epidemiologische Daten stehen bislang nicht zur Verfügung. Abasaglar kann erforderlichenfalls während der Schwangerschaft verordnet werden.

Tierstudien haben keine direkten schädigenden Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, intrauterine Entwicklung, Geburtsverlauf oder postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Für Patientinnen mit vorbestehender Diabeteserkrankung oder einem Schwangerschaftsdiabetes ist eine gute Stoffwechselkontrolle während der gesamten Schwangerschaft besonders wichtig, um die mit einer Hyperglykämie verbundenen gesundheitsschädlichen Wirkungen zu vermeiden.

Der Insulinbedarf kann während des ersten Trimesters abfallen und steigt in der Regel während des zweiten und dritten Trimesters wieder an. Unmittelbar nach der Entbindung fällt der Insulinbedarf rasch ab (erhöhtes Hypoglykämierisiko). Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist bei dieser Patientinnengruppe daher besonders wichtig. Diabetespatientinnen sollten ihren Arzt über eine bestehende oder geplante Schwangerschaft informieren.

Darüber hinaus kann bei stillenden Frauen eine Anpassung von Insulindosis und Diät notwendig werden. Es ist nicht bekannt, ob Insulin Glargin in die Muttermilch übergeht. Eine Wirkung von Insulin Glargin auf den Stoffwechsel des Neugeborenen/Säuglings ist nicht zu erwarten, da es – wie alle Peptide – im Gastrointestinaltrakt in Aminosäuren aufgespalten wird.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z.B. aufgrund von Sehstörungen kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Die Patienten müssen über die Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien während des Autofahrens informiert werden. Dies ist insbesondere bei Patienten mit verringerter bzw. fehlender Wahrnehmung der Warnsymptome einer Hypoglykämie oder bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden wichtig.

Unter diesen Umständen muss die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen abgeklärt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurde über Medikationsfehler oder Verwechslungen mit anderen Insulinen berichtet. Insbesondere wurden versehentlich schnell wirksame Insuline anstelle des Insulins Glargin verabreicht.

In klinischen Studien der Phase 3 zum Vergleich von Abasaglar und Lantus® (Insulin Glargin sanofi-aventis) waren Häufigkeit und Schweregrad der während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (>10%), «häufig» (>1%, <10%), «gelegentlich» (>0,1%, <1%), «selten» (>0,01%, <0,1%) und «sehr selten» (<0,01%).

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auf Insulin sind selten. Allergische Reaktionen auf Insulinpräparate (einschliesslich Insulin Glargin) bzw. deren Hilfsstoffe können zum Beispiel mit generalisiertem Hautausschlag, Angioödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder Schock einhergehen und lebensbedrohliche Formen annehmen.

Durch die Verabreichung von Insulin kann es zur Bildung von Insulinantikörpern kommen. In klinischen Studien traten Antigen-Antikörper-Reaktionen auf Humaninsulin und Insulin Glargin in den mit NPH-Humaninsulin und mit Insulin Glargin behandelten Patientengruppen gleich häufig auf. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein von Insulinantikörpern die Anpassung der Insulindosis erforderlich machen, um der Tendenz zur Hyper- bzw. Hypoglykämie entgegenzuwirken.

Die Immunogenität von Abasaglar und Lantus® wurde in 2 klinischen Studien bei erwachsenen Patienten untersucht:

In einer 52-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Typ 1 Diabetes war die Inzidenz der anti-Insulin Antikörperbildung (d.h. Treatment Emergent Antibody Response) in den beiden Behandlungsgruppen in Woche 52 statistisch unterschiedlich, zu anderen Zeitpunkten und über die gesamte Studiendauer unterschied sich die Inzidenz jedoch nicht. Die Inzidenz der Treatment Emergent Antibody Response (TEAR) betrug in Woche 52 20.6% mit Abasaglar und 12.7% mit Lantus®; insgesamt im Verlauf der 52-wöchigen Therapiephase war sie nicht statistisch unterschiedlich (30.9% mit Abasaglar und 25.8% mit Lantus®).

In einer 24-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes betrug die Inzidenz der TEAR über die gesamte Studiendauer 12.3% mit Abasaglar und 9.3% mit Lantus®; in Woche 24 betrug sie 6.2% mit Abasaglar und 5.2% mit Lantus®.

Das Ausmass der Antikörperbildung hatte keinen Einfluss auf den HbA1c-Wert, die Insulindosis, die Inzidenz und die Rate von Hypoglykämien oder die allergischen Reaktionen. Die Studien waren nicht designed noch gepowert, um diese Frage schlüssig beantworten zu können.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie.

Zu einer Hypoglykämie, einer häufigen bis sehr häufigen Nebenwirkung der Insulintherapie, kann es kommen, wenn die Insulindosis den Insulinbedarf überschreitet. Schwere Hypoglykämien, insbesondere wenn sie wiederholt auftreten, können zu neurologischen Schäden führen. Anhaltende oder schwere Hypoglykämien können lebensbedrohlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Sehr selten: Geschmacksstörung.

Augenleiden

Selten: Sehstörungen.

Eine deutliche Veränderung der Blutzuckereinstellung kann vorübergehende Sehstörungen verursachen, die durch eine vorübergehende Veränderung des Quellungszustandes und damit der Brechkraft der Augenlinse bedingt sind. Eine über einen längeren Zeitraum verbesserte Blutzuckereinstellung mindert das Risiko des Fortschreitens einer diabetischen Retinopathie. Eine Intensivierung der Insulintherapie mit abrupter Normalisierung des Blutzuckerspiegels kann jedoch zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer Retinopathie führen. Bei Patienten mit proliferativer Retinopathie, insbesondere wenn diese nicht laserbehandelt ist, kann eine schwere Hypoglykämie zur vorübergehenden Erblindung führen.

Retinopathie

Durch eine intensivierte Insulintherapie bzw. die so herbeigeführte abrupte Verbesserung des Blutzuckergleichgewichts kann sich Retinopathia diabetica vorübergehend verschlimmern. Schwere Unterzuckerung führt bei Patienten mit Retinitis proliferans möglicherweise zu transitorischer Amaurose, insbesondere wenn diese Retinopathie nicht durch Lichtkoagulation behandelt wurde.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Lipohypertrophie.

Gelegentlich: Lipoatrophie.

Wie bei jeder Insulintherapie kann es an der Injektionsstelle zu einer Lipodystrophie kommen, die die Insulinresorption im betroffenen Bereich verzögert. In klinischen Studien, in denen unter anderem auch Insulin Glargin verabreicht wurde, entwickelten 1–2% der Patienten eine Lipohypertrophie, jedoch nur wenige eine Lipoatrophie. Ein ständiger Wechsel der Einstichstelle im gegebenen Injektionsbereich kann helfen, diese Reaktionen abzuschwächen oder zu vermeiden.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Sehr selten: Myalgie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle.

In klinischen Studien, in denen unter anderem Insulin Glargin verabreicht wurde, kam es häufig zu Reaktionen an der Einstichstelle. Diese können sich in Form von Rötung, Schmerz, Juckreiz, Quaddeln, Schwellung oder Entzündung äussern. Die meisten leichteren Reaktionen auf Insulin bilden sich in der Regel innerhalb von wenigen Tagen oder Wochen zurück.

Zwei klinische Studien wurden zum Vergleich von Abasaglar und Lantus® bei erwachsenen Patienten durchgeführt.

In einer offenen Studie bei Patienten mit Typ 1 Diabetes wurden während der 52-wöchigen Therapiephase lokale allergische Reaktionen (Abasaglar 2.6% vs. Lantus® 1.5%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Abasaglar 2.2% vs. Lantus® 0.7%) beobachtet.

In einer doppelblinden Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wurden während der 24-wöchigen Therapiephase lokale allergische Reaktionen (Abasaglar 2.1% vs. Lantus® 3.2%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (Abasaglar 1.3% vs. Lantus® 1.1%) beobachtet.

Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Studien waren nicht designed noch gepowert, um allfällige Unterschiede schlüssig nachweisen zu können.

Selten: Ödeme.

Insulin kann eine Natriumretention und Ödeme verursachen, insbesondere wenn zuvor eine schlechte Stoffwechseleinstellung durch Intensivierung der Insulintherapie verbessert wird.

Pädiatrische Population

Im Allgemeinen ist das Verträglichkeitsprofil von bis 18-jährigen und über 18-jährigen Patienten identisch.

Die im Rahmen der Nachmarktkontrolle eingegangenen Berichte über unerwünschte Wirkungen ergaben bei unter 18-jährigen Patienten eine relativ höhere Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerzen oder Reaktion an der Einstichstelle) und Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria) als bei über 18-jährigen Patienten.

Für unter 6-jährige Patienten liegen keinerlei Verträglichkeitsdaten aus klinischen Studien vor.

Überdosierung

Überdosierung von Insulin kann zu einer schweren, unter Umständen lang anhaltenden und lebensbedrohlichen Hypoglykämie führen. Die verlängerte Wirkung von Abasaglar kann die Rückbildung einer Hypoglykämie verzögern.

Leichte hypoglykämische Episoden können in der Regel durch die orale Zufuhr von Kohlenhydraten ausgeglichen werden. Es kann aber auch eine Anpassung der Insulindosis, der Ess- oder Sportgewohnheiten erforderlich werden.

Schwerere Hypoglykämien mit diabetischem Koma, Krampfanfällen oder neurologischen Ausfällen können mit intramuskulären/subkutanen Glukagongaben oder intravenösen Gaben von konzentrierter Glukoselösung behandelt werden. Wiederholte Kohlenhydrataufnahme und eine Überwachung können erforderlich sein, da die Hypoglykämie nach scheinbarer klinischer Erholung wieder auftreten kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10AE04

Wirkungsmechanismus

Insulin Glargin unterscheidet sich von Humaninsulin durch die Aminosäure Glycin anstelle von Asparagin an der Position A21 und zwei zusätzliche Arginine am c-terminalen Ende der B-Kette.

Insulin Glargin hat eine geringe Löslichkeit im neutralen pH-Bereich. Im sauren pH-Bereich der Abasaglar Injektionslösung (pH 4,0) ist es vollständig löslich. Nach der Injektion ins Subkutangewebe wird die saure Lösung neutralisiert, was zu einer Bildung von Mikropräzipitaten führt, aus denen konstant geringe Mengen von Insulin Glargin freigesetzt werden. Dies hat ein gleichmässiges, berechenbares Konzentrations-/Zeitprofil ohne Spitzen und eine verlängerte Wirkdauer zur Folge.

Insulin Glargin wird in zwei aktive Metaboliten M1 und M2 verstoffwechselt.

Bindung an den Insulinrezeptor: In vitro wurde eine mit Humaninsulin vergleichbare Bindungsaffinität von Insulin Glargin und seinen Metaboliten M1 und M2 an den Humaninsulinrezeptor nachgewiesen.

Bindung an den IGF-1-Rezeptor (Insulin-like Growth Factor oder insulinartiger Wachstumsfaktor) in vitro: Die Bindungsaffinität von Insulin Glargin an den humanen IGF-1-Rezeptor ist acht Mal höher als jene von Humaninsulin, wohingegen die Metaboliten M1 und M2 eine geringfügig niedrigere Bindungsaffinität an den IGF-1-Rezeptor als Humaninsulin aufweisen.

Die primäre Wirkung von Insulin, einschliesslich Insulin Glargin, ist die Regulation des Blutzuckers. Insulin und seine Analoga senken den Blutzuckerspiegel durch eine Stimulierung der peripheren Glukoseaufnahme, insbesondere durch die Skelettmuskulatur und Fettgewebe, sowie durch eine Hemmung der Glukoneogenese in der Leber. Insulin hemmt die Lipolyse in den Fettzellen, hemmt die Proteolyse und fördert die Proteinsynthese.

Pharmakodynamik

In klinischen pharmakologischen Studien konnte gezeigt werden, dass intravenös verabreichtes Insulin Glargin und Humaninsulin die gleiche Wirkstärke besitzen, wenn sie in identischen Dosen verabreicht werden. Wie bei allen Insulinen kann die Wirkdauer von Insulin Glargin durch körperliche Aktivität und andere Parameter beeinflusst werden.

In euglykämischen Clamp-Studien mit Probanden und Typ 1-Diabetikern trat die Wirkung von subkutan verabreichtem Insulin Glargin langsamer ein als bei humanem NPH-Insulin. Das Wirkprofil von Insulin Glargin verlief gleichmässig, ohne Spitzen, und seine Wirkdauer war verlängert (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1

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* Ermittelt als Menge der infundierten Glukose, die zum Erhalt von konstanten Plasmaglukosespiegeln erforderlich ist (stündliche Mittelwerte).

Die längere Wirkdauer von Insulin Glargin hängt direkt mit dessen verzögerter Resorption zusammen und spricht für eine einmal tägliche Dosierung. Der Zeit-/Wirkungsverlauf bei Insulin und Insulin-Analoga wie Insulin Glargin kann inter- und intraindividuell erheblich verschieden sein, ist jedoch aufgrund des gleichförmigen Wirkungsverlaufs bei Insulin Glargin weniger grossen Schwankungen unterworfen als bei NPH-Insulin.

Klinische Wirksamkeit

In zehn multizentrischen, offenen Langzeitstudien (16 bis 52 Wochen) wurden mehr als 2500 Diabetiker mit Insulin Glargin (Lantus®) behandelt.

Bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern war die Senkung der glykosylierten Hämoglobinwerte unter Insulin Glargin 1× täglich vor dem Zubettgehen stets sehr ähnlich wie unter 1–2× täglich NPH-Insulin. Jedoch waren am Ende der Studien unter Insulin Glargin die Nüchternblutzuckerwerte (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 Diabetikern) sowie die Häufigkeit nächtlicher Hypoglykämien (in 1 von 3 Studien mit Typ 1 und in beiden Studien mit Typ 2 Diabetikern) signifikant tiefer als unter NPH-Insulin.

Allerdings war der Unterschied bezüglich nächtlicher Hypoglykämien bei Typ 1 Diabetikern nur in derjenigen Gruppe zu verzeichnen, die vorher 1× täglich NPH (statt 2× täglich NPH) erhalten hatten, und dies erst ab dem 2. Behandlungsmonat. Alle Studien zusammengenommen, unterschied sich die Gesamthypoglykämierate unter NPH-Insulin und Insulin Glargin nicht.

In drei weiteren Studien mit Typ 1 bzw Typ 2 Diabetikern wurde gezeigt, dass Insulin Glargin nicht nur vor dem Zubettgehen sondern auch vor dem Nachtessen oder vor dem Frühstück 1× täglich verabreicht werden kann.

Um Lantus® und Abasaglar zu vergleichen, wurden zwei Studien der Phase 3, eine bei Typ 1 und eine bei Typ 2 Diabetes mellitus, durchgeführt. In beiden Studien wurde das Basalinsulin einmal täglich angewendet. In beiden Studien waren die Patienten mindestens 18 Jahre alt.

Patienten mit Typ 1 Diabetes verwendeten zusätzlich Insulin Lispro dreimal täglich. Patienten mit Typ 2 Diabetes erhielten eine Begleittherapie mit oralen Antidiabetika. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand der HbA1c-Veränderung von Beginn bis Woche 24 gemessen.

In beiden Studien war die Wirksamkeit von Abasaglar und Lantus® äquivalent. Abasaglar war Lantus® im Hinblick auf die HbA1c-Veränderung nicht unterlegen.

Paediatrische Population

In zwei Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin Glargin (1× täglich vor dem Zubettgehen) bei Kindern ab 6 Jahren und bei Jugendlichen gezeigt. Patienten mit Typ 1-Diabetes im Alter von 6 bis 15 Jahren (n= 349) wurden während 28 Wochen mit löslichem Humaninsulin und entweder Insulin Glargin 1× täglich vor dem Zubettgehen oder NPH-Humaninsulin 1× oder 2× täglich behandelt. Die glykosylierten Hämoglobinwerte und die Häufigkeit von Hypoglykämien waren in beiden Gruppen ähnlich.

Langzeitdaten

Die ORIGIN*-Studie (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) wurde bei 12537 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (KV) und einem anomalen Nüchternblutzucker, Glukoseintoleranz oder Typ-2-Diabetes im Frühstadium durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert Insulin Glargin oder eine Standardtherapie zur Hyperglykämiebehandlung. Die mediane Beobachtungszeit betrug rund 6,2 Jahre. Das erste wichtige Kokriterium zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Zeit bis zum ersten KV-bedingten Todesfall, nicht tödlichen Myokardinfarkt oder nicht tödlichen Schlaganfall. Das zweite wichtige Kokriterium war die Zeit bis zum Auftreten eines Ereignisses des wichtigsten Kokriteriums oder einer Revaskularisation (Herz, Halsschlagader oder peripher) oder einer stationären Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Bei den beiden wichtigsten Kokriterien zur Wirksamkeit konnte kein Unterschied zwischen Insulin Glargin und der Standardtherapie festgestellt werden.

Insulin Glargin veränderte das relative Sterberisiko und das KV-bedingte Sterberisiko im Vergleich zur Standardtherapie nicht. Der mediane HbA1c-Wert unter Therapie lag während der gesamten Beobachtungszeit zwischen 5,9% und 6,4% in der mit Insulin Glargin behandelten Gruppe sowie zwischen 6,2% und 6,6% in der Standardtherapie-Gruppe. Die Rate schwerer Hypoglykämie (Zahl der betroffenen Patienten pro 100 Patienten und Therapiejahr) lag in der mit Insulin Glargin behandelten Patientengruppe bei 1,05 und in der Standardtherapie-Gruppe bei 0,30.

Im Verlauf der sechsjährigen Studiendauer entwickelten 42% der mit Insulin Glargin behandelten Patienten keine Hypoglykämie. Die Gesamtinzidenz von Krebs (alle Arten) oder krebsbedingten Todesfällen war in beiden Studiengruppen vergleichbar.

* The ORIGIN Trial Investigators – Basal Insulin and Cardiovascular and Other Out-comes in Dysglycemia – N Engl J Med 2012; 367:319-328 July 26, 2012 DOI: 10.1056/NEJMoa1203858

Retinopathie

Die Auswirkungen von Insulin Glargin (1 Injektion täglich) auf Retinopathia diabetica wurden über 5 Jahre in einer offenen kontrollierten Vergleichsstudie mit NPH (2 Injektionen täglich) an 1024 Typ-2-Diabetikern evaluiert, bei denen man das Fortschreiten der Retinopathie um 3 Stufen oder mehr auf der ETDRS-Skala (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) durch Augenhintergrundfotografie festhielt. Bezüglich des Fortschreitens der Retinopathia diabetica liess sich zwischen der Insulin Glargin - und der Insulin NPH-Gruppe kein signifikanter Unterschied beobachten.

Pharmakokinetik

Absorption

Im Vergleich zu humanem NPH-Insulin wiesen bei Probanden und Diabetikern die Insulinkonzentrationen im Serum nach subkutaner Injektion von Insulin Glargin auf eine langsamere und wesentlich länger anhaltende Resorption hin und zeigten einen gleichförmigen Wirkungsverlauf. Die Konzentrationen stimmten demnach mit dem zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung von Insulin Glargin überein. Wie in Abb. 1 dargestellt, setzt die Wirkung von Insulin Glargin langsamer ein als jene von NPH-Insulin. Die volle Wirkung wird nach 3–5 Std. erreicht. Die mediane Wirkungsdauer ab Injektion beträgt 24 Std. für Insulin Glargin gegenüber 14,5 Std. für NPH-Insulin.

Nach Verabreichung von Insulin Glargin in die Bauchwand, den Deltamuskel oder in den Oberschenkel wurden keine relevanten Unterschiede der Seruminsulinspiegel festgestellt.

Bei intravenöser Verabreichung waren die Konzentrationsprofile und die scheinbaren Eliminationshalbwertszeiten von Insulin Glargin und Humaninsulin vergleichbar.

Pharmakokinetische Untersuchungen nach sc. Verabreichung von Insulin Glargin zeigten am Tag 2, 5 und 12 sehr ähnliche Resultate und deuten darauf hin, dass der Steady-state bereits am Tag 2 erreicht wird.

ParameterTag 5/Tag 2Tag 12/Tag 2
Cmax (ng/ml)Erwartungswert90% Konfidenz­intervall93,9%(79,2;111,3%)115,1%(97,1;136,4%)
AUC (0–24 h) (ng·h/ml)Erwartungswert90% Konfidenz­intervall89,0%(77,8;102,0%)107,8%(94,2;123,4%)

Metabolismus und Elimination

Nach subkutaner Injektion von Insulin Glargin bei 34 Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde Insulin Glargin schnell am Carboxy-Terminus der B-Kette verstoffwechselt. Dabei entstanden die aktiven Metaboliten M1 (21A-Gly-Insulin) und M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-Insulin). Im Plasma bildet M1 den wichtigsten im Blutkreislauf zirkulierenden Metaboliten. Die M1-Exposition steigt mit der Dosis von Insulin Glargin. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass die Wirkung einer subkutanen Injektion mit Lantus® hauptsächlich auf der M1-Exposition basiert. Insulin Glargin und der Metabolit M2 waren bei den meisten Patienten nicht feststellbar. Waren sie nachzuweisen, waren die Konzentrationen unabhängig von der verabreichten Dosis Insulin Glargin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In klinischen Studien gaben Subgruppenanalysen nach Alter und Geschlecht keinen Hinweis auf einen Unterschied bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen mit Insulin Glargin behandelten Patienten und der gesamten Studienpopulation.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus konventionellen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, wie zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Reproduktions- und Genotoxizität sowie Kanzerogenität zeigen keine spezielle Gefährdung des Menschen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Abasaglar darf nicht mit einem anderen Insulin gemischt oder verdünnt werden. Mischen oder Verdünnen kann das Zeit-/Wirkprofil verändern. Mischen kann zu Ausfällungen führen.

Daher ist darauf zu achten, dass die Injektionsspritzen keine Spuren eines anderen Präparates enthalten.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nicht in Gebrauch befindliche Patronen und KwikPens

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

In Gebrauch befindliche Patronen und KwikPens

Nach erstmaligem Gebrauch kann das Arzneimittel maximal bis zu 28 Tage lang verwendet werden. Bei Temperaturen unter 30 °C, ohne direkte Hitze oder direktes Licht aufbewahren. Der Pen mit der in Gebrauch befindlichen Patrone muss nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Zum Schutz vor Licht muss die Kappe nach jeder Injektion wieder auf den Pen gesetzt werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Überprüfen Sie die Patrone vor der Verwendung. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lösung klar, farblos und frei von festen, sichtbaren Partikeln ist sowie eine wässrige Konsistenz aufweist. Da Abasaglar eine Lösung ist, ist ein Resuspendieren vor Verwendung nicht erforderlich. Vor der Injektion müssen Luftblasen aus der Patrone entfernt werden (siehe Bedienungsanleitung des Pens).

Leere Patronen und KwikPens dürfen niemals wiederverwendet werden, sie müssen sachgerecht entsorgt werden.

Die Kennzeichnung des Insulins muss vor jeder Injektion geprüft werden, um Medikationsfehler zwischen Insulin Glargin und anderen Insulinen zu vermeiden.

Patienten sollten empfohlen werden, vor der Benutzung des Abasaglar KwikPens die Packungsbeilage mit den Anweisungen zur Anwendung sorgfältig zu lesen.

Abasaglar Patronen für den Pen dürfen nur zusammen mit einem mit «CE» zertifizierten, wiederbefüllbaren Pen verwendet werden, der für die Verwendung mit Insulinpatronen von Lilly empfohlen wird. Dabei muss die vom Pen-Hersteller beigelegte Bedienungsanleitung beachtet werden.

Wenn beim Einlegen der Patrone, Aufsetzen der Nadel und/oder bei der Insulininjektion der Pen beschädigt ist oder nicht korrekt arbeitet (aufgrund eines technischen Defekts), muss der Pen entsorgt und ein neuer Insulinpen verwendet werden.

Bei einer Fehlfunktion des Pens (siehe Bedienungsanleitung des Pens) kann die Lösung mit einer Spritze (die für Insulin mit 100 Einheiten/ml geeignet ist) aus der Patrone aufgezogen und injiziert werden.

Zur Vermeidung einer möglichen Übertragung von Krankheiten darf jeder KwikPen oder Patrone nur von einer einzigen Person benutzt werden, auch wenn die Nadel gewechselt wird.

Zulassungsnummer

65067, 65069 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

Februar 2016.

Verwendung dieser Informationen

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