Uromitexan Inj Loes 400 Mg/4ml 15 Amp 4 Ml

Uromitexan Inj Loes 400 Mg/4ml 15 Amp 4 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mesnum

Hilfsstoffe:

Uromitexan 400 mg, Ampullen

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan Multidose 1,0g/10 ml, Durchstechflaschen

Alcohol benzylicus 10,4 mg/ml

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan 400 mg, Filmtabletten

Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Uromitexan 400 mg, Lösung zur intravenösen Anwendung

Ampullen zu 4 ml; 1 Ampulle enthält 400 mg Mesna.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml, Lösung zur intravenösen Anwendung

Durchstechflaschen zu 10 ml; 1 ml Lösung enthält 100 mg Mesna.

Uromitexan 400 mg, Filmtabletten

Filmtabletten zu 400 mg Mesna.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Ifosfamid).

Dosierung/Anwendung

Bei einer Tumortherapie mit Ifosfamid sollte immer gleichzeitig Uromitexan gegeben werden, bei einer Tumortherapie mit Cyclophosphamid stets bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m2 Körperoberfläche) und bei Risikopatienten. Risiken sind vor allem:

•vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens

•Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid- oder Ifosfamid-Therapie

•Harnwegserkrankungen in der Anamnese

Die Dosierung und Art der Verabreichung von Mesna richtet sich nach der Dosis und Dauer der Therapie mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid. Auch beim Einsatz von Mesna zur Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen sollte auf eine ausreichende Hydratation und eine regelmässige Blasenentleerung geachtet werden. Es sollte eine Harnausscheidung von 100 ml/Stunde angestrebt werden. Der Urin sollte während und 1 Tag nach der Behandlung auf das Auftreten einer Hämaturie oder Proteinurie überwacht werden.

Bei konventioneller Zytostatika-Dosis soll Mesna intravenös mit etwa 60% (3 x 20%) der Dosis des Zytostatikums verabreicht werden (oral 120%, 3 x 40%). Bei Hochdosistherapie werden mindestens äquivalente Dosen verabreicht (s. Dosierungsbeispiele).

Filmtabletten

Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung beträgt die renale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mesna ca. 50%. Die renale Ausscheidung setzt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden ein und ist im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verlängert.

Uromitexan Filmtabletten sollten mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden. Nahrung beeinflusst die Aufnahme von Mesna nicht.

Bei Erbrechen 1 – 2 Stunden nach der Einnahme der Filmtabletten sollte Mesna in einer Dosierung von 20% der Oxazaphosphorin-Dosis intravenös verabreicht werden. Alternativ kann Mesna nochmals per oral in einer Dosis von 40% der Oxazaphosphorin-Dosis verabreicht werden.

Dosierungsbeispiele

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Intermittierende Mesna i.v. Gabe bei

konventioneller Therapie

Cyclophosphamid i.v. Kurzinfusion 12,5 mg/kg KG (≈ 500 mg/m2 KO)Mesna i.v. 3 mal 2,5 mg/kg KG (≈ 100 mg/m2 KO) gleichzeitig und 4 und 8 Stunden nach Zytostatikum
Ifosfamid i.v. Kurzinfusion 40 mg/kg KG (≈ 1600 mg/m2 KO)Mesna i.v. 3 mal 8 mg/kg KG (≈ 320 mg/m2 KO) gleichzeitig und 4 und 8 Stunden nach Zytostatikum

Intermittierende Mesna i.v. und orale Gabe bei

konventioneller Therapie

Cyclophosphamid i.v. Kurzinfusion 12,5 mg/kg KG (≈ 500 mg/m2 KO)Mesna i.v. einmal 2,5 mg/kg KG (≈ 100 mg/m2 KO) gleichzeitig und oral 2 mal 5 mg/kg KG (≈ 200 mg/m2 KO) jeweils 2 und 6 Stunden nach Zytostatikum
Ifosfamid i.v. Kurzinfusion 40 mg/kg KG (≈ 1600 mg/m2 KO)Mesna i.v. einmal 8 mg/kg KG (≈ 320 mg/m2 KO) gleichzeitig und oral 2 mal 16 mg/kg KG (≈ 640 mg/m2 KO) jeweils 2 und 6 Stunden nach Zytostatikum
Intermittierende Mesna orale Gabe bei konventioneller TherapieCyclophosphamid i.v. Kurzinfusion 12,5 mg/kg KG (≈ 500 mg/m2 KO)Mesna oral 3 mal 5 mg/kg KG (≈ 200 mg/m2 KO) jeweils 2 Stunden vor und 2 und 6 Stunden nach Zytostatikum
Ifosfamid i.v. Kurzinfusion 40 mg/ kg KG (≈ 1600 mg/m2 KO)Mesna oral 3 mal 16 mg/kg KG (≈ 640 mg/m2 KO) jeweils 2 Stunden vor und 2 und 6 Stunden nach Zytostatikum
Kontinuierliche Mesna Gabe bei Cyclophosphamid HochdosistherapieCyclophosphamid i.v. Kurzinfusion 60 mg/kg KG (≈ 2400 mg/m2 KO)Mesna i.v. 12 mg/kg KG (≈ 480 mg/m2 KO) gleichzeitig als Bolus oder Kurzinfusion plus Mesna 60 mg/kg KG (≈ 2400 mg/m2 KO) mit Infusor von 0 bis 24 Stunden
Intermittierende Mesna Gabe bei Cyclophosphamid HochdosistherapieCyclophosphamid i.v. Kurzinfusion 60 mg/kg KG (≈ 2400 mg/m2 KO)Mesna i.v. 3 mal 24 mg/kg KG (≈ 960 mg/m2 KO) gleichzeitig, und 4 und 8 Stunden nach Zytostatikum
Mesna bei Ifosfamid Dauerinfusion über einen Tag*Ifosfamid 125 mg/kg KG i.v. Dauerinfusion (≈ 5000 mg/m2 KO) von 0 bis 24 Stunden

Mesna 25 mg/kg KG (≈ 1000 mg/m2 KO) initial als Bolus oder Kurzinfusion,

Mesna 125 mg/kg KG (≈ 5000 mg/m2 KO) als Dauerinfusion 0 bis 24 Stunden an Tag 1,

Mesna 62,5 mg/kg KG (≈ 2500 mg/m2 KO) als Dauerinfusion über 6 bis 12 Stunden oder Mesna oral 3 mal 50 mg/kg KG (≈ 2000 mg/m2 KO) zu 0, 2 und 6 Stunden an Tag 2

Mesna bei Ifosfamid Dauerinfusion über mehrere (z. B. 3) Tage*Ifosfamid 50 mg/kg KG i.v. Dauerinfusion (≈ 2000 mg/m2 KO) von 0 bis 24 Stunden, jeweils Tag 1 bis (z. B.) Tag 3

Mesna 10 mg/kg KG (≈ 400 mg/m2 KO) initial als Bolus oder Kurzinfusion,

Mesna 50 mg/kg KG (≈ 2000 mg/m2 KO) als Dauerinfusion 0 bis 24 Stunden, jeweils Tag 1 bis (z. B.) Tag 3,

Mesna 25 mg/kg KG (≈ 1000 mg/m2 KO) als Dauerinfusion über 6 bis 12 Stunden oder Mesna oral 3 mal 20 mg/kg KG (≈ 800 mg/m2 KO) zu 0, 2 und 6 Stunden an (z. B.) Tag 4

* Die Mesnadosis kann in die Infusion von Ifosfamid gegeben werden. Bezüglich Cyclophosphamid siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Formale klinische Studien mit der intravenösen oder oralen Gabe von Mesna bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Basierend auf etablierten Therapieprotokollen werden jedoch vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene verwendet. Aufgrund der höheren Miktionsfrequenz bei Kindern sollen die oralen Gaben in 3-stündigen Abständen erfolgen.

Ältere Patienten

Aufgrund der bisher verfügbaren Daten ist für Patienten über 65 Jahre keine Dosisanpassung notwendig.

Bei älteren Patienten ist jedoch generell Vorsicht geboten und bei einer Therapie sollte die höhere Rate von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzkreislauffunktion sowie von Begleiterkrankungen oder Begleitmedikationen berücksichtigt werden. Das Verhältnis der Mesna-Dosis zur Oxazaphosphorin-Dosis sollte jedoch nicht verändert werden.

Risikopatienten

Bei Patienten, deren Urothel aufgrund einer vorangengangen Behandlung mit Oxazaphosphorinen oder einer vorangegangenen Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens geschädigt ist, oder die mit der üblichen Dosierung von Mesna ungenügend geschützt sind, wie z.B. Patienten mit Harnwegserkrankungen in der Anamnese, sollten die Intervalle verkürzt und/oder die Anzahl der Dosen erhöht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mesna oder andere Thiolverbindungen oder gegen einen der Hilfsstoffe.

Da Uromitexan Multidose Benzylalkohol enthält, darf es zudem nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol und bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei unreifen Frühgeborenen, angewendet werden und sollte mit Vorsicht bei Kindern unter 2 Jahren verwendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurde nach Verabreichung von Mesna als Uroprotektivum über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Mesna berichtet. Dazu gehörten unter anderem:

Hautreaktionen, gekennzeichnet durch Symptome wie lokalisierte oder generalisierte Urticaria oder andere Exanthem-Formen, Pruritus, Brennen, Angioödem und/oder Hitzegefühl.

Ausserdem wurde über Fälle von schwerwiegender Bläschenbildung und Geschwüren auf der Haut sowie der Schleimhaut berichtet. Einige Reaktionen entsprachen denen bei Stevens-Johnson-Syndrom, einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder einem Erythema exsudativum multiforme.

Andere Reaktionen waren mit der Diagnose eines Arzneimittelexanthems vereinbar. Auch wurde über ein lichtabhängiges Verteilungsmuster (Photodistribution) eines Ausschlages berichtet.

In manchen Fällen wurden die Hautreaktionen von einem oder mehreren anderen Symptomen begleitet, darunter

•Fieber,

•kardiovaskuläre Symptome (Hypotonie, in manchen Fällen wurde über flüssigkeitsrefraktäre Verläufe berichtet, Tachykardie, EKG-Zeichen entsprechend einer Perimyokarditis). Siehe „Unerwünschte Wirkungen

•Anzeichen, die auf eine akute Nierenfunktionsstörung hindeuten,

•lungenspezifische Symptome (Hypoxie, Atembeschwerden, Bronchospasmus, Tachypnoe, Husten, blutiger Auswurf) Siehe „Unerwünschte Wirkungen

•verlängerte Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT), Laborzeichen einer Disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC)

•hämatologische Auffälligkeiten (Leukopenie, Eosinophilie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie) Siehe „Unerwünschte Wirkungen

•erhöhte Leberenzymwerte,

•Übelkeit, Erbrechen,

•Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Unwohlsein,

•Stomatitis und

•Konjunktivitis.

Manche Reaktionen traten in Form einer Anaphylaxie auf.

Zudem wurde über Fieber berichtet, das z. B. von Hypotonie begleitet war, jedoch nicht von Hauterscheinungen.

Uromitexan Durchstechflaschen enthalten 10,4 mg/ml Benzylalkohol. Wegen des Risikos einer schwerwiegenden Toxizität (einschliesslich Gasping-Syndrom) darf diese Lösung bei Neugeborenen oder Kleinkindern nicht angewendet werden und erfordert bei älteren Kindern besondere Vorsicht.

Eine parenterale Verabreichung von Benzylalkohol wurde auch mit systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen und einer Cyclophosphamid/Mesna-Therapie scheinen ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen aufzuweisen als Tumorpatienten. Haut- und Schleimhautreaktionen unterschiedlichen Ausmasses und Schweregrads (Rash, Juckreiz, Rötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom), lokale Gewebeschwellung (urtikarielle Ödeme), Konjunktivitis, in seltenen Fällen mit Hypotonie mit Kreislaufreaktionen und erhöhter Pulsrate über 100/min (Tachykardie) sowie erhöhter Atemfrequenz (Tachypnoe) aufgrund schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen), Hypertonie, ST-Segment-Hebung, Myalgie und ein vorübergehender Anstieg bestimmter Leberwerte ( z.B. Transaminasen) wurden beobachtet. Daher sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen ein Schutz der Harnwege mit Mesna nur unter enger ärztlicher Beobachtung erfolgen.

Mesna reduziert das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis. Es verhindert oder mildert keine der anderen unter einer Therapie mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid auftretenden Nebenwirkungen oder Toxizitäten. Die für Cyclophosphamid oder Ifosfamid geltenden Vorsichts- und Begleitmassnahmen sind daher weiterhin beizubehalten.

Im Rahmen von Behandlungsregimen für schwerwiegende systemische Autoimmunerkrankungen und Tumorerkrankungen zeigten sich bei Anwendung von Mesna schwerwiegende sowie geringfügige Reaktionen.

In den meisten Fällen traten die Reaktionen während oder nach der ersten Behandlung oder mehrere Wochen nach der Exposition gegenüber Mesna auf. In anderen Fällen wiederum kam es erst mehrere Monate nach der Exposition zur ersten Reaktion.

In vielen Fällen zeigten sich die Symptome am Tag der Exposition, wobei sie bei weiteren Expositionen tendenziell nach kürzeren Abständen auftraten.

Bei manchen Patienten schienen die Häufigkeit und/oder der Schweregrad der Reaktion dosisabhängig zu schwanken.

Es wurde berichtet, dass bei Reexposition die Reaktionen erneut auftraten und dabei in manchen Fällen zunehmend schwerer ausgeprägt waren. Manchmal kam es allerdings nach einer Reexposition zu keiner Reaktion mehr.

Bei manchen Patienten mit anamnestisch bekannten Reaktionen ergaben Hauttest auf Reaktionen vom Spättyp positive Ergebnisse. Negative Ergebnisse bei Hauttests auf Spättyp-Reaktionen schliessen jedoch eine Überempfindlichkeit gegenüber Mesna nicht aus. Positive Ergebnisse bei Hauttest auf Reaktionen vom Soforttyp traten bei Patienten unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber Mesna oder früher aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen auf und können auch mit der Konzentration der Mesna-Lösung zusammenhängen, die beim Test eingesetzt wurde.

Verordner sollten unbedingt

•die Möglichkeit solcher Reaktionen berücksichtigen und sich darüber im Klaren sein, dass sich diese bei Reexposition verschlimmern und in manchen Fällen lebensbedrohlich sein können,

•bedenken, dass Überempfindlichkeitsreaktionen auf Mesna in der Vergangenheit als klinisches Bild ähnlich einer Sepsis interpretiert wurden und bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen einer Verschlimmerung der Grunderkrankung gleichen.

Thiol-Verbindungen:

Mesna ist eine Thiol-Verbindung, also eine organische Verbindung, die eine Sulfanyl-(SH-) Gruppe enthält. Thiol-Verbindungen weisen einige Ähnlichkeiten ihrer Nebenwirkungsprofile auf, darunter die Möglichkeit, schwerwiegende Hautreaktionen auszulösen. Beispiele von Arzneimitteln aus Thiol-Verbindungen sind unter anderem Amifostin, Penicillamin und Captopril.

Es ist unklar, ob Patienten, bei denen nach Anwendung eines solchen Arzneimittels eine Nebenwirkung auftrat, ein erhöhtes Risiko für Reaktionen insgesamt oder ähnlicher Art auf eine andere Thiol-Verbindung tragen. Wird allerdings später erwogen, bei einem solchen Patienten eine andere Thiol-Verbindung anzuwenden, so sollte die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bedacht werden.

Die Gabe von Mesna verhindert nicht bei allen Patienten eine hämorrhagische Zystitis. Daher sollte vor Beginn einer Oxazaphosphorin-Therapie der Morgenurin täglich auf Hämaturie (mikroskopischer Nachweis von Erythrozyten) untersucht werden. Tritt eine Hämaturie auf, obwohl Mesna zusammen mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid in der empfohlenen Dosierung verabreicht wird, sollte – je nach Schwere der Hämaturie – die Dosis von Cyclophosphamid oder Ifosfamid im nächsten Zyklus reduziert, respektive die Therapie bei mehrtägiger Infusion bis zur Normalisierung unterbrochen werden.

Auf eine ausreichende Urinausscheidung ist wie bei jeder Oxazaphosphorin-Behandlung zu achten.

Bei Erbrechen oder bei chirurgischen Eingriffen am Magen-Darm-Trakt sollte die orale Verabreichung von Mesna durch eine intravenöse Gabe ersetzt werden.

Tabletten:

Mesna-Tabletten enthalten Lactose. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Tabletten bei Patienten mit Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Galactoseintoleranz angewendet werden.

Ampullen und Mehrfachdosis-Durchstechflaschen:

Die Mesna-Injektionslösung enthält ca. 59 mg Natrium pro 400 mg Mesna.

Interaktionen

In tierexperimentellen Studien mit Cyclophosphamid und Ifosfamid bei unterschiedlichen Tumoren konnte gezeigt werden, dass Mesna nicht mit ihrer antineoplastischen Aktivität interferiert.

Mesna beeinflusst auch nicht die antineoplastische Wirkung von anderen Zytostatika wie Doxorubicin, Carmustin, Methotrexat, Vincristin, Cisplatin oder die therapeutische Wirkung von anderen Arzneimitteln wie z.B. Digitalis-Glykosiden.

Unter der Behandlung mit Uromitexan kann es zu falsch positiven Reaktionen bei Urintests (einschliesslich solcher mit Teststäbchen) auf Ketonkörpern, die auf Nitroprussid-Natriumbasis funktionieren kommen. Allerdings ist der Farbton für Keton eher rotviolett als violett, er ist weniger stabil, und es kommt durch Zugabe von Eisessig zu einer sofortigen Entfärbung.

Darüber hinaus kann es zu einem falsch positiven oder falsch negativen Nachweis von Erythrocyten im Urin kommen. Um eine mögliche Erythrocyturie definitiv abzuklären, wird daher eine mikroskopische Urinuntersuchung empfohlen.

Während der Mesna-Behandlung kann es zu falsch-positiven Reaktionen bei Urin-Screeningtests auf Ascorbinsäure mit Tillmans-Reagenz kommen.

Bei pharmakokinetischen Studien an gesunden Freiwilligen waren die Serum-Kreatin-Phosphokinase-(CPK-)Werte von Proben, die 24 Stunden nach Verabreichung von Mesna gewonnen wurden, niedriger als die von Proben vor der Verabreichung. Die Ursache dieses Phänomens lässt sich zwar aufgrund der unzureichenden Daten nicht feststellen, es kann jedoch in einer signifikanten Interferenz mit von Thiol (z. B. N-Acetylcystein) abhängigen enzymatischen CPK-Tests begründet sein.

Die Absorption von oral verabreichtem Mesna wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Uromitexan wird zur Verhütung der Harnwegstoxizität von Cyclophosphamid oder Ifosfamid im Rahmen einer zytostatischen Therapie verwendet. Diese Oxazaphosphorine sind während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Es liegen keine kontrollierten Studien mit der Anwendung von Mesna bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien konnte keine embryotoxische oder teratogene Wirkung von Mesna festgestellt werden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft sollte Mesna nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Mesna oder sein Metabolit Dimesna in die Muttermilch übertritt. Daher sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die mit Mesna behandelt werden, können Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (u.a. Ohnmacht, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und unscharfes Sehen). Ob der Patient ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen kann, ist fallspezifisch zu entscheiden.

Unerwünschte Wirkungen

Aus klinischen Studien und im Rahmen der Marktüberwachung häufig gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die mit der intravenösen, respektive oralen Verabreichung von Mesna in Zusammenhang gebracht werden können, sind: Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall, Verstopfung, Koliken (z.B. Leibschmerzen), Appetitlosigkeit, Grippe-ähnliche Symptome, Fieber, Rigor, Flush, Husten, Pharyngitis, Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Arthralgie.

Da Uromitexan in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, ist es schwierig die Nebenwirkungen, die mit Mesna im Zusammenhang stehen könnten, von denen zu unterscheiden, die von den gleichzeitig verabreichten Zytostatika hervorgerufen werden.

Gelegentlich wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, zum Teil Organ-bezogene (hyperergische Reaktionen), beobachtet. In einigen Fällen waren diese mit einer verminderten Thrombozytenzahl, Haut- und Schleimhautreaktionen unterschiedlichen Ausmasses und Schweregrads (Rash, Juckreiz, Rötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom), lokaler Gewebeschwellung (urtikarielle Ödeme), Konjunktivitis, in seltenen Fällen mit Hypotonie mit Kreislaufreaktionen und erhöhter Pulsrate über 100/min (Tachykardie) sowie mit erhöhter Atemfrequenz (Tachypnoe) als Folge schwerer akuter anaphylaktoider Reaktionen, Hypertension, S-T-Segment-Hebung, Myalgie und einem vorübergehenden Anstieg bestimmter Leberwerte (z.B. Transaminasen) verbunden.

Bei gesunden Freiwilligen wurden bei Verabreichung von intravenösen Einzeldosen von 60 – 70 mg/kg KG pro Tag folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Koliken, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Kraftlosigkeit wie Erschöpfung und Schwäche (Asthenie), Depressionen, Reizbarkeit, Rash, Hypotension und Tachykardie.

Bei der intravenösen und/oder oralen Verabreichung von Mesna in Kombination mit Oxazaphosphorinen oder oxazaphosphorinhaltigen Kombinations-Chemotherapien wurden in klinischen Studien und in der Postmarketing-Surveillance folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Nebenwirkungsmeldungen aus PMS)

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Lymphadenopathie

Sehr selten: Thrombozytopenie (im Rahmen von Überempfindlichkeitsreaktionen)

Nicht bekannt: Panzytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Eosinophilie

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, zum Teil Organ-bezogen hyperergische Reaktionen, Anaphylaktoide Reaktionen

Benyzlalkohol-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Uromitexan Multidose sind selten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit (Anorexie), Gefühl einer Dehydration

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Albträume

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (36%), Schwindel (16%), Lethargie/Verschlafenheit (13%)

Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie, Hyperästhesie, Synkope, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung

Nicht bekannt: Konvulsion

Augen

Häufig: Konjunktivitis, Photophobie, unscharfes Sehen,

Nicht bekannt: Periorbitales Ödem

Herz

Häufig: Palpitationen

Sehr selten: Erhöhte Pulsfrequenz über 100/min (Tachykardie), S-T-Segment-Hebung

Nicht bekannt: Elektrokardiogramm anomal (entsprechend einer Perimyokarditis)

Gefässe

Häufig: Hitzegefühl

Sehr selten: Hypotonie, Hypertonie, Kreislaufreaktionen

Atmungsorgane

Häufig: verstopfte Nase, Husten, Pleuraschmerz, trockener Mund, Bronchospasmus, Dyspnoe, Kehlkopfbeschwerden, Epitaxis, Pharyngitis

Sehr selten: Tachypnoe

Nicht bekannt: Atembeschwerden, Hypoxie, verminderte Sauerstoffsättigung, Hämoptyse

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen/Kolik (22%), Übelkeit (12%), Diarrhoe (12%)

Häufig: Erbrechen, Blähungen, Obstipation, , Schleimhautreizung1, Flatulenz, brennende Schmerzen (substernal/epigastrisch), Zahnfleischbluten

Nicht bekannt: Stomatitis, unangenehmer Geschmack

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg von Leberfunktionswerten (z.B. Transaminasen)

Nicht bekannt: Hepatitis, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag2 (13%)

Häufig: Pruritus, Hyperhidrose

Selten: Flush, , Rötung, Bläschenbildung, urtikarielle Ödeme

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen wie Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Arzneimittelausschlag (mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Geschwüre und/oder Blasen-/Bläschenbildung (mukokutan, mukosal, oral, vulvovaginal, anorektal), Angioödem, Arzneimittelexanthem, Hautausschlag mit lichtabhängigem Verteilungsmuster (Photodistribution), Urtikaria, Brennen, Erythem

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Kieferschmerzen

Sehr selten:, lokale Gewebeschwellung

Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie

Nicht bekannt: Akute Niereninsuffizienz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle (25%), Pruritus an der Infusionsstelle (19%), Ausschlag an der Infusionsstelle (14%), Fieber (13%), grippeähnliche Erkrankung (10%), ,

Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Rigor, Müdigkeit, Brustschmerzen, Unwohlsein

Nicht bekannt: Gesichtsödem, peripheres Ödem, Asthenie, Reaktionen an der Infusionsstelle (Thrombophlebitis, Reizung)

Untersuchungen

Nicht bekannt: Laborzeichen einer disseminierten intravaskuläre Gerinnung, verlängerte Prothrombinzeit und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit

1Oral, rektal

2Einschliesslich Ausschläge mit oder ohne Pruritus sowie erythematöse, ekzematöse, papulöse und/oder makulöse Hautausschläge.

Zeit bis zum Eintreten

Im Rahmen dieser Studien traten die Nebenwirkungen bei einigen Teilnehmern nach der ersten Mesna-Exposition auf, bei anderen nach der zweiten oder dritten Exposition. Im Allgemeinen entwickelte sich das vollständige Symptomspektrum eines Studienteilnehmers im Verlauf mehrerer Stunden.

Erfahrungen mit einer Reexposition

Bei einigen Studienteilnehmern traten nach dem ersten Ereignis keine weiteren Reaktionen auf, während sie sich bei anderen nach erneuter Verabreichung in verschärfter Form wiederholten.

Reaktionen an der Infusionsstelle

Bei manchen Studienteilnehmern, bei denen lokale Hautreaktionen an der Infusionsstelle aufgetreten waren, kam es bei einer weiteren Exposition durch Mesna zu Hautreaktionen an anderen Stellen.

Reaktionen der Haut/Schleimhaut

Es wurde berichtet, dass sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna Reaktionen der Haut und Schleimhäute auftraten. Diese umfassten insbesondere Hautausschläge, Pruritus, Hitzegefühl («Flushing»), Schleimhautreizung, pruritische Schmerzen sowie Konjunktivitis. Etwa bei einem Viertel der Studienteilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat, kam es zu Reaktionen der Haut/Schleimhäute in Verbindung mit anderen unerwünschten Symptomen, darunter Dyspnoe, Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Myalgie sowie grippeähnliche Symptome.

Reaktionen des Gastrointestinaltrakts

Reaktionen des Gastrointestinaltrakts bei gesunden Studienteilnehmern umfassten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen/Kolik, Brennen/Schmerzen im Epgastrium, Obstipation sowie Flatulenz und traten laut Berichten sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna auf.

In-vivo-Effekt auf Lymphozytenwerte

Bei pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen kam es bei Verabreichung von Mesna-Einzeldosen häufig zu einem raschen (innerhalb von 24 h) und in manchen Fällen deutlichen Rückgang des Lymphozytenwerts, der sich im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Verabreichung normalisierte. Die Daten aus Studien mit wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von mehreren Tagen reichen nicht aus, um den zeitlichen Verlauf von Veränderungen der Lymphozytenkonzentration unter solchen Bedingungen zu charakterisieren.

In-vivo-Effekt auf die Serumphosphat-Konzentration

Bei pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen führte die Verabreichung von Mesna an einem oder mehreren Tagen in manchen Fällen zu einer mäßigen vorübergehenden Erhöhung der Serumphosphat-Konzentration.

Diese Phänomene sind beim Interpretieren der Laborergebnisse zu berücksichtigen.

Einige häufig beobachtete Nebenwirkungen in klinischen Studien wie Leukopenie, Granulozytopenie, Anämie, Alopezie und Pneumonie sind nicht auf die intravenöse oder orale Gabe von Mesna, sondern vielmehr auf die gleichzeitig verabreichten Zytostatika zurückzuführen.

Klinische Studien schlossen Patienten über 65 Jahre ein, und es wurde über keine für diese Altersgruppe spezifischen Nebenwirkungen berichtet.

Überdosierung

Berichte über eine versehentliche Überdosierung und Beobachtungen aus einer Hochdosis-Verträglichkeitsstudie mit gesunden Freiwilligen zeigten, dass bei Erwachsenen Einzeldosen zwischen ca. 4 g und 7 g Mesna unter anderem folgende Symptome verursachen können: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen/Kolik, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Hitzegefühl («Flushing»), Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Parästhesie, Fieber und Bronchospasmus.

Im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Mesna-Dosen oder lediglich eine Hydrationsbehandlung erhielten, wurde bei mit Oxazaphosporinen behandelten Patienten, denen täglich ≥ 80 mg Mesna pro kg intravenös verabreicht wurde, eine deutliche Häufung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe festgestellt.

Ein spezifisches Antidot gegen Mesna ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AF01

Mesna (Natrium-2-mercaptoethansulfonat) ist eine synthetische, pharmakologisch und physiologisch weitgehend inerte und untoxische Thiolverbindung und ermöglicht durch Detoxifizierung urotoxischer Oxazaphosphorin-Metaboliten eine verlässliche Reduktion der Urotoxizität von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Ifosfamid).

Analog zum physiologischen Cystein-Cystin-System wird Mesna schnell zu seinem Hauptmetaboliten Mesnadisulfid (Dimesna) oxidiert. Dimesna verbleibt im Intravasalraum und wird über die Nieren ausgeschieden. In den Nieren wird Dimesna wieder zur freien Thiolverbindung Mesna reduziert. Dieses reagiert mit den urotoxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten (Acrolein und 4-Hydroxy-Ifosfamid respektive 4-Hydroxy-Cyclophosphamid) und führt so zu deren Detoxifizierung. Mesna bildet durch Bindung an die 4-Hydroxy-Metaboliten untoxische 4-Sulfoethylthio-Metaboliten und inaktiviert Acrolein durch Bildung von untoxischen Additionsverbindungen. Mesna bindet auch an andere urotoxische Metaboliten. Dadurch wird eine regionale Detoxifizierung in der Niere und den ableitenden Harnwegen erreicht.

Mesna beeinflusst die antitumorale Wirksamkeit der Oxazaphosphorine und deren systemische Nebenwirkungen nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreichtes Mesna wird im Dünndarm absorbiert.

Nach einmaliger oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Mesna und seinem Metaboliten Dimesna nach 2 – 4 Stunden erreicht, wobei eine grosse interindividuelle Variabilität beobachtet werden kann.

Nahrung beeinflusst die Aufnahme von Mesna nicht.

Distribution

Die Proteinbindung von Mesna beträgt 69 – 75% und das Verteilvolumen 0,652 l/kg.

Metabolismus

Im Serum wird Mesna durch Autooxidation schnell in seinen Hauptmetaboliten Dimesna umgewandelt. Dimesna verbleibt im Intravasalraum und wird in den Nieren rasch ausgeschieden. Im Epithel der Nierentubuli wird Dimesna zur freien Thiolverbindung Mesna reduziert, das im Urin mit den toxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten reagiert und so zu deren Detoxifizierung führt.

Elimination

Die Ausscheidung von Mesna und Dimesna erfolgt fast ausschliesslich über die Niere, wobei eine grosse interindividuelle Variabilität beobachtet werden kann.

Nach einmaliger intravenöser Gabe von 800 mg Mesna betrug die Serumhalbwertszeit für Mesna 0,36 Stunden und für Dimesna 1,17 Stunden. In 24 Stunden wurde ungefähr 32% resp. 33% der verabreichten Dosis im Urin als Mesna resp. Dimesna ausgeschieden. Der grösste Teil wird dabei innerhalb von 4 Stunden ausgeschieden.

Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg, 1200 mg oder 2400 mg betrug die Eliminationshalbwertszeit für Mesna 0,34 – 1,34 Stunden und für Dimesna 0,72 – 2,78 Stunden. In der gleichen Studie betrugen die Eliminationshalbwertszeiten für Mesna und Dimesna nach einmaliger intravenöser Gabe von 600 mg 0,16 – 0,4 Stunden respektive 0,64 – 0,96 Stunden.

Maximale Urinkonzentrationen der freien Thiolverbindung Mesna werden 0,5 Stunden resp. 2 – 4 Stunden nach intravenöser resp. oraler Verbreichung gemessen. 25,3% resp. ca. 12% der intravenös resp. oral verabreichten Dosis erscheinen als freies Mesna im Urin in den ersten 4 Stunden und nach 24 Stunden werden 27,2 resp. ca.19% im Urin als freies Mesna wiedergefunden.

Die gesamte Wiederfindungsrate (Mesna und Dimesna) im Urin über 24 Stunden betrug 53,3% nach intravenöser Gabe resp. 39% nach oraler Gabe.

Nach Verabreichung von intravenösem plus oralem Mesna betrug die Halbwertszeit von Mesna zwischen 1,2 und 8,3 Stunden. Ungefähr 18 – 26% der kombinierten intravenös und oral verabreichten Mesna-Dosis erscheinen im Urin als freies Mesna. Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung wird nach intravenöser plus oraler Verabreichung Mesna kontinuierlicher über 24 Stunden ausgeschieden. Etwa 5% der Mesna-Dosis werden im 12-24-Stunden-Zeitraum ausgeschieden, während bei der rein intravenösen Verabreichung vernachlässigbare Mengen im gleichen Zeitintervall eliminiert werden. Die in den Urin ausgeschiedene Mesna-Menge ist unabhängig von der verabreichten Dosis.

Die renale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mesna beträgt 45 – 79% von intravenös verabreichtem Mesna. Die renale Ausscheidung setzt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden ein und ist im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verlängert.

Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,23 l/kg/h.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder

Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern verfügbar.

Ältere Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei diesen Patientengruppen durchgeführt.

Präklinische Daten

Orale Dosen von 6,1 und 4,3 g/kg waren bei Mäusen respektive Ratten letal. Diese Dosierungen entsprechen ungefähr dem 15- resp. 22-fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche. Dem Tod gingen Durchfall, Tremor, Konvulsionen, Dyspnoe und Cyanose voraus.

In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine Hinweise auf mutagene, karzinogene, embryotoxische oder teratogene Wirkungen von Mesna.

Bei Ratten und Kaninchen wurden Reproduktionsstudien durchgeführt mit oralen Dosierungen von 1000 mg/kg beim Kaninchen und 2000 mg/kg bei der Ratte (ungefähr das 10-fache der maximalen empfohlenen Tagesdosis i.v.- p.o.- p.o. beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) und haben keine Risiken für den Fötus gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Mesna ist in vitro inkompatibel mit Carboplatin, Cisplatin und Stickstofflost.

Der in Uromitexan Multidose enthaltene Benzylalkohol kann die Stabilität von Cyclophosphamid reduzieren.

Mesna und Epirubicin sollten nicht gemischt werden, da dies zur Inaktivierung von Epirubicin führt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Unter der Behandlung mit Uromitexan kann es beim Stäbchentest für Ketonkörper zu einem falsch positiven Nachweis von Ketonkörpern im Urin kommen. Allerdings ist der Farbton eher rotviolett als violett; er ist weniger stabil, und durch Zugabe von Eisessig kommt es zu einer sofortigen Entfärbung. Beim Stäbchentest für Erythrozyten im Urin kann es zu falsch positiven oder falsch negativen Reaktionen kommen. Aus diesem Grunde sollte eine mikroskopische Untersuchung des Urins zur Abklärung anwesender Erythrozyten vorgenommen werden.

Haltbarkeit

Uromitexan darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Uromitexan ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: 5% Glucose, 0,9% NaCl, Glucose-NaCl, Ringer und Ringer-Lactat.

Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen oder Mischinfusionslösungen mit Holoxan unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden. Verdünntes Uromitexan sowie Mischinfusionslösungen mit Uromitexan und Holoxan weisen eine chemische und physikalische Stabilität von 48 Stunden bei Lagerung bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) auf. Bei Verdünnung und Aufbewahrung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen können die Lösungen dementsprechend aufbewahrt werden.

Vor der Anwendung sind parenterale Arzneimittel visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung zu überprüfen.

Keine Lösungen verwenden, die verfärbt oder trüb sind, oder in denen Partikel zu sehen sind.

Besondere Lagerungshinweise

Uromitexan 400 mg, Lösung zur intravenösen Anwendung

Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu vernichten. Vor dem Öffnen nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.

Uromitexan Multidose 1,0 g / 10 ml, Lösung zur intravenösen Anwendung

Vor dem Öffnen nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Uromitexan Multidose 1.0 g/10 ml Durchstechflaschen sind nach Anbruch 8 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 – 8 °C) haltbar.

Uromitexan 400 mg Filmtabletten

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

43'407, 53'391, 53'401 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, CH-8604 Volketswil

Stand der Information

August 2013

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