Moventig Filmtabl 25 Mg 90 Stk

Moventig Filmtabl 25 Mg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Naloxegol.

Hilfsstoffe: Antiox.: Propylgallat (E310), Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette enthält 12,5 mg oder 25 mg Naloxegol als Naloxegoloxalat.

12,5 mg Filmtablette – oval, 10,5× 5,5 mm, malvefarben.

25 mg Filmtablette – oval, 13× 7 mm, malvefarben.

Die Tabletten sind auf einer Seite mit „nGL” und auf der anderen Seite mit der Tablettenstärke geprägt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Moventig ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten ab 18 Jahren mit opioidinduzierter Obstipation (OIC) bei Schmerzen nicht malignen Ursprungs, einschliesslich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Moventig ist 25 mg 1× täglich.

Falls Patienten die 25 mg Dosis nicht tolerieren, kann die Dosierung auf 1× 12,5 mg täglich reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zu Beginn einer Behandlung mit Naloxegol wird empfohlen, jegliche laxative Erhaltungstherapie abzusetzen, bis die klinische Wirkung von Naloxegol beurteilt werden kann.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit einschränken, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.

CYP3A4-Inhibitoren

Die Anfangsdosis für Patienten, welche mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden (z.B. Diltiazem, Verapamil) beträgt 12,5 mg 1× täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient die 12,5 mg gut toleriert (siehe «Interaktionen»).

Bei Patienten, welche mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Alprazolam, Atorvastatin) behandelt werden, ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Interaktionen»).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, Moventig morgens einzunehmen – dies vermeidet nächtlichen Stuhldrang und ist somit für den Patienten angenehmer.

Moventig sollte auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen Opioidantagonisten.

Gastrointestinale Obstruktion

Naloxegol ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler Obstruktion sowie bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer rekurrierenden Obstruktion aufgrund der Gefahr einer gastrointestinalen Perforation kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit malignen abdominalen Tumoren oder Metastasen und mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Perforationen, insbesondere unter einer Behandlung mit einem Vascular Endothelial Growth Factor-Inhibitor.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Ketoconazol) kann die Exposition gegenüber Naloxegol signifikant erhöhen und ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Situationen mit erhöhter Gefahr einer gastrointestinalen Perforation

Nach der Markteinführung von peripher wirkenden μ-Opioidrezeptor-Antagonisten bei Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen wurde selten über gastrointestinale Perforation berichtet. Im Hinblick auf die Anwendung von Naloxegol ist bei allen Patienten Vorsicht geboten, deren Zustand mit einem Verlust der Intaktheit der Gastrointestinaltrakt-Wände einhergehen könnte (z.B. schweres peptisches Ulkus, Morbus Crohn, aktive oder rekurrierende Divertikulitis, infiltrierende gastrointestinale Malignome oder Peritonealmetastasen), wobei das gesamte Nutzen-Risiko-Profil für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Naloxegol bei Auftreten von ungewöhnlich starken oder andauernden abdominalen Schmerzen abzusetzen und unverzüglich ihren Arzt oder ihre Ärztin zu benachrichtigen.

Klinisch bedeutende Störungen der Blut-Hirn-Schranke

Naloxegol ist ein peripher wirkender μ-Opioidrezeptor-Antagonist mit beschränktem Zugang zum Zentralnervensystem (ZNS). Es ist wichtig, dass die Blut-Hirn-Schranke intakt ist, damit Naloxegol nur minimal ins ZNS übertritt. Patienten mit klinisch bedeutenden Störungen der Blut-Hirn-Schranke (z.B. maligne Primärtumore des Hirns, ZNS-Metastasen oder andere Entzündungen, aktive Multiple Sklerose, kürzliche Hirnschädigung, fortgeschrittene Alzheimer-Krankheit) wurden nicht in klinischen Studien untersucht und könnten einem Risiko für das Übertreten von Naloxegol ins ZNS ausgesetzt sein. Naloxegol sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht sowie unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden und es sollte eine Beobachtung auf mögliche zentralnervöse Wirkungen wie Symptome von Opioidentzug oder Analgesieverlust erfolgen. Bei Anzeichen eines Analgesieverlusts oder eines Opioidentzugssyndroms sollten die Patienten angewiesen werden, Moventig abzusetzen und ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren.

Gleichzeitige Anwendung von Methadon

Bei Patienten, die Methadon als primäre Schmerztherapie erhielten, wurden in klinischen Studien häufiger unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (wie abdominale Schmerzen und Durchfall) beobachtet als bei Patienten, die kein Methadon erhielten. In wenigen Fällen wurden bei Patienten, die Methadon gegen Schmerzen erhielten, unter Naloxegol 25 mg Symptome beobachtet, die auf einen Opioidentzug hindeuteten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Unerwünschte Wirkungen im Gastrointestinaltrakt

In klinischen Studien gab es Berichte über starke Bauchschmerzen und Durchfall mit der 25 mg Naloxegoldosis. Typischerweise traten diese kurz nach Therapiebeginn auf. Die Häufigkeit für einen Therapieabbruch war bei Patienten unter 25 mg Naloxegol höher als unter Placebo (aufgrund von Durchfall 0,7% unter Placebo versus 3,1% unter Naloxegol 25 mg; aufgrund von Bauchschmerzen 0,2% unter Placebo versus 2,9% unter Naloxegol 25 mg). Eine Dosisreduktion auf 12,5 mg soll in Betracht gezogen werden bei Patienten, die schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Gastrointestinaltrakt haben, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit des einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Stark eingeschränkte Leberfunktion

Naloxegol wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung von Naloxegol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Tumorbedingte Schmerzen

Mit der Anwendung von Naloxegol bei OIC-Patienten mit tumorbedingten Schmerzen liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Daher ist bei der Verschreibung von Naloxegol für diese Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Moventig wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da diese Patientengruppe nicht untersucht wurde. Bei Kindern unter 6 Monaten, die mit einem Opioid behandelt werden müssen, könnte die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol aufgrund der Unreife der Blut-Hirn-Schranke theoretisch einen Opioidentzug hervorrufen.

Interaktionen

Naloxegol sollte in Anbetracht seines Wirkmechanismus als peripherer μ-Opioidrezeptor- Antagonist nicht zusammen mit einem anderen Opioidantagonisten verabreicht werden.

Naloxegol wird hauptsächlich über CYP3A-Enzyme metabolisiert und stellt ein Substrat des P-gp-Transporters dar. In einer Interaktionsstudie, in der Pupillometrie zur Messung des morphininduzierten miotischen Effekts eingesetzt wurde, antagonisierte Naloxegol diese zentral vermittelte Morphinwirkung in Gegenwart des starken P-gp-Inhibitors Chinidin nicht. Somit führte die gleichzeitige Verabreichung eines P-gp-Inhibitors nicht zu einer bedeutenden Veränderung der ZNS-Verteilung von Naloxegol.

Naloxegol ist ein sensitives Substrat des Enzyms CYP3A4 und ein Substrat des P-gp- Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von dualen P-gp-Inhibitoren, welche auch starke oder mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren sind, oder von starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Naloxegol. Umgekehrt führt die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors zu erniedrigten Plasmakonzentrationen.

CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Grapefruitsaft gilt als CYP3A4-Inhibitor. Zur gleichzeitigen Einnahme von Naloxegol und Grapefruitsaft stehen keine Daten zur Verfügung. Der gleichzeitige Konsum von Grapefruitsaft bei Einnahme von Naloxegol sollte generell vermieden und nur nach Rücksprache mit einer medizinischen Fachperson in Betracht gezogen werden.

Moventig wird bei Patienten, die starke CPY3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) einnehmen, nicht empfohlen.

Die Anfangsdosis für Patienten, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, beträgt 12,5 mg 1× täglich. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, ist keine Dosisanpassung nötig.

P-gp-Inhibitoren

Zur gleichzeitigen Einnahme von Moventig und einem reinen P-gp-Inhibitor stehen keine Daten zur Verfügung, da die klinisch relevanten P-gp-Inhibitoren auch CYP3A4-Inhibitoren sind. Die Dosierungsempfehlung für Moventig richtet sich daher nach der Stärke (stark, mittelstark, schwach) des CYP3A4-Inhibitors, wenn Moventig gleichzeitig mit einem Arzneimittel eingenommen wird, das sowohl ein P-gp-Inhihibitor als auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Die Änderung in der Naloxegol-Exposition entspricht direkt der Klassifikation, des gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Inhibitors (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden ausschliesslich an Erwachsenen im Alter von 18–85 Jahren durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Naloxegol bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Da die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen bis mindestens zum 6. Lebensmonat noch nicht voll ausgebildet ist, besteht die Möglichkeit, durch die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten bei einer gleichzeitig mit einem Opioid behandelten Mutter beim Föten einen Opioidentzug hervorzurufen. Naloxegol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxegol in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Naloxegol in die Milch übertritt.

Unter therapeutischen Dosen treten die meisten Opioide (z.B. Morphin, Pethidin, Methadon) in minimalen Mengen in die Muttermilch über. In Anbetracht der Unreife der Blut-Hirn-Schranke bei Neugeborenen besteht die Möglichkeit, dass Naloxegol bei einem gestillten Säugling, dessen Mutter einen Opioidrezeptor-Agonisten einnimmt, einen Opioidentzug hervorruft. Daher wird die Anwendung bei Müttern, die einen <6 Monate alten Säugling stillen, nicht empfohlen.

Für stillende Mütter, deren Säuglinge älter als 6 Monate sind, ist zu entscheiden, ob das Stillen oder die Anwendung von Naloxegol fortgesetzt bzw. abgebrochen werden soll, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind sowie des Nutzens von Naloxegol für die Mutter.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine speziellen Studien zur Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit unter Naloxegol durchgeführt. Auf Grundlage kontrollierter klinischer Studien und des bekannten pharmakologischen Profils sind bedeutende Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

In den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-III-Studien Kodiac 4 und Kodiac 5 wurde über folgende unerwünschte Wirkungen mit Naloxegol am häufigsten (≥5%) berichtet: abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Flatulenz. Die Mehrzahl der unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen trat zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf auf und klang unter fortgesetzter Behandlung ab.

Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOK) angegeben. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10 bis ≥1/100); gelegentlich (<1/100 bis ≥1/1'000); selten (<1/1'000 bis ≥1/10'000).

Infektionen

Häufig: Nasopharyngitis.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Opioid-Entzugssyndroma.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: abdominale Schmerzenb, Durchfall.

Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis.

a In therapeutischen Dosen passieren minimale Mengen von Naloxegol die Blut-Hirn-Schranke. Bei einigen Patienten wurde jedoch über eine Konstellation von Symptomen berichtet, die dem zentralen Opioid-Entzugssyndrom gleichen. Die meisten dieser Berichte stammen von der Zeit kurz nach der Erstverabreichung von Naloxegol. Die Symptome waren von schwacher oder mittlerer Intensität.

b Umfasst folgende bevorzugte MedDRA-Begriffe: «abdominale Schmerzen», «Schmerzen im Oberbauch», «Schmerzen im Unterbauch» und «gastrointestinale Schmerzen». Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, traten innerhalb von drei Tagen nach Beginn der Behandlung auf und wurden oft als mit einer Komponente von krampfartigen Beschwerden verbunden beschrieben.

Hinweis: Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen und die entsprechenden Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die 25 mg Dosis.

Überdosierung

Naloxegol wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 1000 mg an gesunde Freiwillige verabreicht und im Allgemeinen gut toleriert, obwohl bei einem Probanden in der 250 mg Gruppe und einem Probanden in der 1000 mg Gruppe ein potentieller ZNS-Effekt (Umkehr der opioidinduzierten Miosis, gemessen mithilfe von Pupillometrie) beobachtet wurde. In einer klinischen Studie an Patienten mit OIC war die tägliche Gabe von 50 mg mit einer erhöhten Häufigkeit von nicht tolerierbaren gastrointestinalen Wirkungen (hauptsächlich abdominale Schmerzen) verbunden.

Für Naloxegol ist kein Antidot bekannt, und die Dialyse hat sich als Mittel zur Elimination in einer klinischen Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz als ineffektiv erwiesen.

Falls ein Patient unter Opioidtherapie eine Überdosis Naloxegol zu sich nimmt, sollte eine engmaschige Überwachung auf mögliche Zeichen eines Opioidentzugs oder des Verlusts der zentralen analgetischen Wirkung durchgeführt werden. In Fällen einer gesicherten oder mutmasslichen Überdosierung von Naloxegol sollten eine symptomatische Behandlung sowie eine Überwachung der Vitalfunktionen erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Obstipation, peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: A06AH03

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Naloxegol ist ein PEGyliertes Derivat des μ-Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon. Die PEGylierung reduziert die passive Permeabilität von Naloxegol und macht die Substanz ausserdem zu einem Substrat für den P-Glycoprotein-Transporter. Aufgrund der geringeren Permeabilität und des gesteigerten Ausstroms von Naloxegol durch die Blut-Hirn-Schranke, die mit den Eigenschaften als P-gp-Substrat zusammenhängen, dringt Naloxegol nur in minimalem Ausmass ins ZNS vor.

In-vitro-Studien zeigen, dass Naloxegol am μ-Opioidrezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt. Naloxegol entfaltet seine Wirkung, indem es an μ-Opioidrezeptoren im GI-Trakt bindet und die Grundursachen der OIC (d.h. verminderte GI-Motilität, Hypertonizität und vermehrte Flüssigkeitsresorption infolge langzeitlicher Opioidbehandlung) bekämpft.

Naloxegol wirkt als peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist im Gastrointestinaltrakt und vermindert damit die obstipierenden Effekte von Opioiden, ohne die opioidvermittelten analgetischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beeinträchtigen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naloxegol wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Replikationsstudien an Patienten mit OIC und nicht-tumorbedingten Schmerzen (Kodiac 4 und Kodiac 5) nachgewiesen. Die Population bestand aus 61 bzw. 63% Frauen. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen und Patienten (48 bzw. 52%) hatte einen BMI von 30 oder höher. Rückenschmerzen waren die häufigste Schmerzart (56 bzw. 57%). Für die Teilnahme kamen Patienten in Frage, die über mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme mindestens 30 Morphinäquivalent-Einheiten (meu) an Opioiden pro Tag angewendet hatten und an selbstberichteter OIC litten. Die OIC wurde durch eine zweiwöchige Run-in-Phase gesichert und war definiert als <3 spontane Stuhlentleerungen (SSE) pro Woche im Durchschnitt mit Verstopfungssymptomen bei mindestens 25% der Stuhlentleerungen. Die Patienten durften ausser Bisacodyl als Bedarfsmedikation nach Ausbleiben des Stuhlgangs für 72 Stunden keine anderen Laxantien anwenden. SSE war definiert als Stuhlgang ohne Einnahme von laxativer Bedarfsmedikation innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden.

Wirksamkeit und Wirkungsdauer wurden im primären Endpunkt als Ansprechen auf das Studienmedikament über die 12-wöchige Behandlungsphase hinweg gemessen, definiert durch ≥3 SSE pro Woche und eine Veränderung gegenüber Studienbeginn um ≥1 SSE pro Woche für mindestens 9 der 12 Studienwochen und 3 der letzten 4 Wochen.

In Kodiac 4 (p= 0,001) und Kodiac 5 (p= 0,021) war im Hinblick auf den primären Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der 25 mg Dosis und Placebo festzustellen. Statistische Signifikanz für die 12,5 mg Behandlungsgruppe gegenüber Placebo wurde in Kodiac 4 (p= 0,015), aber nicht in Kodiac 5 beobachtet. In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 29,4%, 40,8% bzw. 44,4%; in Kodiac 5 beliefen sich die entsprechenden Ansprechraten auf 29,3%, 34,9% und 39,7%.

Einflüsse des Alters, Geschlechts oder Körpergewichts auf die Wirksamkeit von Naloxegol wurden nicht beobachtet. Die Patienten, die an Kodiac 4 und Kodiac 5 teilnahmen, erhielten eine breite Palette an Opioiden. Der Behandlungseffekt war über die verschiedenen Opioiddosen hinweg konstant.

Es erfolgte eine Beurteilung des Ansprechens auf das Studienmedikament bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien (Auftreten von OIC-Symptomen in Phasen des Laxantiengebrauchs während zwei Wochen vor der Aufnahme). In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 28,8%, 42,6% bzw. 48,7%. In Kodiac 5 lagen die Ansprechraten bei 31,4%, 42,4% bzw. 46,8%. In beiden Studien war für die 25 mg Dosis eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo festzustellen (p= 0,002 bzw. p= 0,014 in Kodiac 4 und 5); für die 12,5 mg Behandlungsgruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung in Kodiac 4 (p= 0,028), aber nicht in Kodiac 5.

Die Zeit bis zur ersten SSE nach Einnahme der ersten Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 für die 25 mg Dosis gegenüber Placebo signifikant kürzer (p <0,001 in beiden Studien).

Unter der 12,5 mg Dosis zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Zeit bis zur ersten SSE im Vergleich mit Placebo in Kodiac 4 (p <0,001), während die statistische Signifikanz in Kodiac 5 nach den Regeln für multiples Testen nicht erreicht wurde. In Kodiac 4 belief sich die mediane Zeit bis zur ersten SSE nach Anwendung von Placebo, 12,5 mg und 25 mg auf 35,8, 20,4 bzw. 5,9 Stunden. In Kodiac 5 betrugen die entsprechenden Zeiten bis zur ersten SSE nach Medikationsanwendung 37,2, 19,3 bzw. 12,0 Stunden.

Für die 25 mg Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 eine statistisch signifikante Zunahme der mittleren Anzahl von Tagen pro Woche mit mindestens einer SSE zu verzeichnen (p <0,001 in beiden Studien).

Unter der 25 mg Dosis verbesserten sich Pressen (Kodiac 4 p = 0,008, Kodiac 5 p<0, 001), Stuhlkonsistenz (Kodiac 4 p=0.042, Kodiac 5 p<0.001). Die mittleren Tage pro Woche mit mindestens 1 vollständigem SEE erhöhten sich in beiden Studien (p<0,001 in beiden Studien).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Naloxegol 12,5 mg, 25 mg und Placebo in der durchschnittlichen Schmerzintensität, der täglichen Opioiddosis oder den Opioidentzug-Scores im Verlauf des 12-wöchigen Studienzeitraums beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Naloxegol wird nach oraler Gabe rasch absorbiert; die maximale Konzentration (Cmax) wird nach weniger als 2 Stunden erreicht. Bei der Mehrzahl der Probanden wurde etwa 0,4 bis 3 Stunden nach der ersten Konzentrationsspitze ein zweiter Plasmakonzentrations-Peak von Naloxegol beobachtet. Enterohepatische Rezirkulation könnte eine Erklärung darstellen, da eine überschiessende biliäre Exkretion bei Ratten beobachtet wurde.

Auswirkungen der Einnahme mit Nahrung: Ausmass und Rate der Absorption von Naloxegol wurden durch eine fettreiche Mahlzeit erhöht. Die Cmax sowie die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren um etwa 30% bzw. 45% erhöht.

Distribution

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Terminalphase (Vz/F) bewegte sich bei gesunden Freiwilligen über die Dosisgruppen und Studien hinweg zwischen 968 und 2140 l. Die Ergebnisse einer Studie mit quantitativer Ganzkörper-Autoradiographie (QWBA) bei Ratten und das Fehlen eines Antagonismus gegenüber zentralnervösen Opiatwirkungen beim Menschen mit Naloxegol-Dosen von weniger als 250 mg deuten auf eine minimale Verteilung von Naloxegol in das ZNS hin. Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol ist beim Menschen gering; die ungebundene Fraktion beläuft sich auf 80% bis 100%.

Metabolismus

In einer Massenbilanz-Studie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten im Plasma, Urin und in den Fäzes identifiziert. Diese Metaboliten machen mehr als 32% der verabreichten Dosis aus und werden über N-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und partiellen Verlust der PEG-Kette gebildet. Keiner der Metaboliten lag in einer Konzentration von >10% der Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs oder der Gesamtmenge von Wirkstoff und Metaboliten.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Naloxegol wurden 68% bzw. 16% der verabreichten Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin gefunden. Im Urin ausgeschiedene Muttersubstanz machte weniger als 6% der verabreichten Gesamtdosis aus. Die renale Ausscheidung stellt somit einen nachrangigen Weg für die Clearance von Naloxegol dar. In klinischen Pharmakologie-Studien lag die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Über alle untersuchten Dosen hinweg stiegen die maximale Plasmakonzentration und die AUC dosisabhängig oder annähernd dosisproportional an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Das Alter übt einen schwachen Effekt auf die Pharmakokinetik von Naloxegol aus (Zunahme der AUC um etwa 0,7% für jedes zusätzliche Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen, da diese Altersgruppe in den Phase-III-Studien ausreichend vertreten war. Es gibt keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Naloxegol.

Ethnische Abstammung

Die Auswirkungen der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Naloxegol sind gering (etwa 20-%ige Abnahme der AUC von Naloxegol bei Vergleich anderer Gruppen mit Kaukasiern), so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da die renale Clearance einen nachrangigen Ausscheidungsweg für Naloxegol darstellt, waren die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion unabhängig von deren Schweregrad (d.h. mittelschwere, schwere und terminale Niereninsuffizienz) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol bei den meisten Probanden gering. Bei 2 von 8 Patienten (sowohl aus der Gruppe mit mässiger als auch mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht aus der Gruppe mit terminaler Niereninsuffizienz) wurden jedoch bis zu 10-fache Zunahmen der Naloxegol-Exposition beobachtet. Bei diesen Patienten könnte die eingeschränkte Nierenfunktion andere Clearance-Wege (Arzneimittelverstoffwechslung in Leber/Darm) beeinträchtigt und so die höhere Exposition verursacht haben. Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg.

Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Naloxegol-Exposition war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse vergleichbar mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde eine Abnahme der AUC um weniger als 20% bzw. eine Abnahme der Cmax um 10% beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionseinschränkung (Child- Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol wurden nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität sowie zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Naloxegol zeigte in oralen Dosen von bis zu 1000 mg/kg pro Tag (mehr als dem 1000-fachen der therapeutischen Exposition [AUC] beim Menschen bei Verabreichung der empfohlenen Humandosis von 25 mg/Tag) keine Wirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

In Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen führte Naloxegol bei hoher Dosis, welche bei den Ratten für die Muttertiere toxisch war, zu vereinzelten Missbildungen. Die Exposition entsprach bei dieser Dosis mindestens der 79-fachen therapeutischen Exposition. Naloxegol bewirkte bei Ratten keine nennenswerte pre- bzw. postnatale Toxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65205 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

September 2014.

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