Jardiance Met Filmtabl 5/850mg 2 X 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Empagliflozin, Metforminhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Jardiance Met ist indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ‑2-Diabetes mellitus zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn diese Patienten:

  • mit der maximal tolerierten Dosis Metformin keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
  • mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Insulin behandelt werden und dabei keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
  • bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 10 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.

  • Bei Patienten, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis Metformin allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden kann, sollte die empfohlene Dosis von Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) enthalten und die Metformin-Dosis in etwa der bereits eingenommenen Dosis entsprechen.
  • Patienten, die bereits mit Empagliflozin behandelt werden, sollten weiterhin dieselbe Tagesdosis Empagliflozin einnehmen.
  • Bei Patienten, die von separaten Empagliflozin und Metformin Tabletten auf Jardiance Met umgestellt werden, sollte die Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin der bisherigen Dosis oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.

Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Jardiance Met sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um gastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Anwendung von Empagliflozin bei Patienten im Alter von ≥85 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Jardiance Met wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Jardiance Met darf bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin

Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Allerdings sollte keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden. In einem solchen Fall ist die versäumte Dosis auszulassen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Metformin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
  • Diabetische Ketoazidose
  • Diabetisches Koma und Präkoma
  • Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min)
  • Akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie), intravaskuläre Applikation jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
  • Leberinsuffizienz
  • akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
  • Schwangerschaft/Stillzeit (wegen Metformin)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ‑1-Diabetes eingesetzt werden.

Diabetische Ketoazidose

Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.

Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance Met abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.

Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe Dosierung und Verabreichung]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder eine chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.

In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren oder einer sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf Laktatazidose muss das Metformin-haltige Jardiance Met abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).

Nierenfunktion

Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Jardiance Met kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

  • mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
  • mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten
  • Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.

Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.

Kardiale Funktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jardiance Met erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen.

Bei Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jardiance Met kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥75 Jahre) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance Met in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Therapieerfahrungen bei Patienten ab 85 Jahren sind begrenzt. Der Beginn einer Behandlung wird in dieser Population nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Volumenmangel

Empagliflozin führt auf Grund der osmotischen Diurese zu einer leichten Absenkung des Blutdrucks (systolisch mehr als diastolisch) und kann eine orthostatische Hypotonie auslösen, was zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Synkopen oder Stürzen führen kann. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter orthostatischer Hypotonie, Patienten unter antihypertensiver Therapie, älteren Patienten sowie Patienten mit bekannter kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Erkrankung.

Erfahrungsgemäss kommt es zu einem Anstieg des Hämatokrits von rund 2%.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.

Harnwegsinfekte

Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfekten, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin höher als unter Placebo plus Metformin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten häufiger über Harnwegsinfekte berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfekte stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Placebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfekte häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfekte (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts

Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (4,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (3,9%) auf als unter Placebo plus Metformin (1,3%); Patientinnen unter Empagliflozin plus Metformin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter und mittelschwerer Intensität, schwerwiegende Infektionen kamen nicht vor.

Anwendung von jodhaltigen Kontrastmitteln

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Jardiance Met 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.

Chirurgische Eingriffe

Da Jardiance Met Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Behandlung darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder der Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen und nur, wenn sich die Nierenfunktion normalisiert hat.

Interaktionen

Allgemein

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Empagliflozin (50 mg einmal täglich) und Metforminhydrochlorid (1000 mg zweimal täglich) hatte bei gesunden Probanden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.

Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Jardiance Met liegen nicht vor; jedoch wurden Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Empagliflozin und Metformin) durchgeführt.

Empagliflozin

Pharmakodynamische Interaktionen

Diuretika

Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko für Dehydratation und Blutdruckabfall erhöhen.

Insulin und lnsulin-Sekretagoga

Insulin und lnsulin-Sekretagoga, wie z.B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder lnsulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin

In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozin um 26% und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 54%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.

Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.

Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-lnhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid (Einzeldosis), Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel

Basierend auf in-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1 wird durch Empagliflozin nicht gehemmt.

Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen. Das Potenzial von Empagliflozin, UGT2B7 zu hemmen, wurde nicht untersucht.

ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Interaktionsstudien lassen darauf schliessen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Torasemid und oralen Kontrazeptiva hat.

Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine Daten zur Verfügung.

Metformin

Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormon­ersatz­präparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen. Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Die Einnahme von Alkohol und Alkohol enthaltenden Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Jardiance Met oder seinen einzelnen Bestandteilen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Tierexperimentelle Studien mit der Kombination Empagliflozin plus Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höher dosiertem Metformin teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Metformin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Metformin-haltige Kombination Jardiance Met ist daher während der Schwangerschaft ebenfalls kontraindiziert. Beim Eintritt einer Schwangerschaft soll Jardiance Met abgesetzt werden.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollten die Blutzuckerspiegel mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden.

Stillzeit

Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Metformin-haltige Kombination Jardiance Met ist in der Stillzeit kontraindiziert oder das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance Met als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 7052 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 4740 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4‑Inhibitoren oder Insulin erhielten. In duoglyzediesen Studien wurden 1270 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Empagliflozin 10 mg plus Metformin behandelt; 643 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.

An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24-wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin erhielten.

Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen»).

In klinische Studien mit Empagliflozin plus Metformin wurden im Vergleich zu den einzelnen Bestandteilen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA).

Infektionen und Infestationen

Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts1,2, Harnwegsinfekte1,2.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)1.

Sehr selten: Laktatazidose3, Vitamin-B12-Mangel3,4.

Nervensystem

Häufig: Geschmacksstörungen (Metallgeschmack)3.

Funktionsstörungen der Gefässe

Gelegentlich: Volumenmangel1,2.

Gastrointestinale Störungen5

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit3, Erbrechen3, Diarrhöe3, Bauchschmerzen3, Appetitverlust3.

Leber und Galle

Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen3 oder Hepatitis3 (nach Absetzen von Metformin reversibel).

Haut

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem3, Pruritus3, Urtikaria3.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Vermehrtes Wasserlassen1,2.

Gelegentlich: Dysurie2.

Allgemeine Störungen

Häufig: Durst.

Untersuchungen

Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsrate1, erhöhter Kreatininspiegel im Blut1.

1 Weitere Informationen siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen».

2 Unerwünschte Wirkungen, die unter Empagliflozin als Monotherapie aufgetreten sind.

3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin.

4 Bei Langzeitbehandlung mit Metformin kam es zu einer Abnahme der Vitamin B12-Resorption, welche zu einem klinisch relevanten Vitamin B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann.

5 Gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.

Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten für unerwünschte Wirkungen werden ungeachtet des Kausalzusammenhangs angegeben.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit der Hypoglykämie war von der Basistherapie in der jeweiligen Studie abhängig.

Leichte Hypoglykämie

Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)

Die Anzahl von Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin war gering (<1%) und vergleichbar.

Vermehrtes Wasserlassen

Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).

Volumenmangel

Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die usscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.

Erhöhter Blutkreatininspiegel und verringerte glomeruläre Filtrationsrate

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,5%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,4%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,2%).

In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.

Überdosierung

Symptome

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.

Hypoglykämie wurde unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch trat unter diesen Umständen Laktatazidose auf. Hohe Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Therapie

Bei einer Überdosierung sind geeignete unterstützende Massnahmen entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die Hämodialyse. Zur Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse liegen keine Daten vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD20

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen mit oralen Antidiabetika

Wirkungsmechanismus

Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2‑Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000‑fach höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).

Weiter konnte keine hemmende Wirkung auf Glukosetransporter GLUTs gezeigt werden, welche für die Glukoseversorgung in verschiedenen Geweben verantwortlich sind.

SGLT-2 wird vorwiegend in der Niere exprimiert. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich.

Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.

Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.

Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).

Bei T2DM-Patienten steigt die renale Ausscheidung von Zucker im Urin nach der ersten Dosis Empagliflozin an und bleibt über das gesamte 24‑stündige Dosierungsintervall auf dem gleichen Niveau.

Die erhöhte Ausscheidung von Zucker im Urin führte bei T2DM-Patienten zu einer Reduktion der Plasmaglukosespiegel.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Empagliflozin ist unabhängig von der Betazellfunktion und dem Insulinweg.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

(1) Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse

(2) moderate Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit daraus folgender Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung

(3) Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin steigert die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glukosetransporter (GLUTs). In klinischen Studien war Metformin mit einem Stabilen Körpergewicht und einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.

Beim Menschen wirkt sich Metformin unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mit mittlerer und langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.

Klinische Wirksamkeit

Insgesamt 4704 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 7 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 1109 Empagliflozin 10 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 794 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 266 Empagliflozin 10 mg als Zusatztherapie.

Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne eine weitere Basistherapie (Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) bewirkte eine klinisch relevante Verbesserung der HbA1c- und Nüchternplasmaglukosewerte (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Bei Patienten ab 75 Jahren wurden unter Empagliflozin numerisch geringere Reduktionen des HbA1c-Werts beobachtet. Höhere HbA1c-Werte zu Baseline waren mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c assoziiert.

Kombinationstherapie

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 1). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. Placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 52 bestehen.

Tabelle 1: Ergebnisse einer 24-wöchigen (LOCF) Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)

Empagliflozinals Zusatz zu Metformin

Placebo

Empagliflozin10 mg

N

207

217

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

7,90

7,94

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,13

-0,70

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,57* (-0,72, -0,42)

N

184

199

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2

12,5

37,7

N

207

217

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)

79,73

81,59

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,45

-2,08

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-1,63* (-2,17, -1,08)

N

207

217

Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%

4,8

21,2

N

207

217

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

128,6

129,6

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,4

-4,5

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-4,1* (-6,2, -2,1)

Empagliflozinals Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Placebo

Empagliflozin10 mg

N

225

225

HbA1c (%)

Baseline (Mittelwert)

8,15

8,07

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,17

-0,82

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,64* (-0,79, -0,49)

N

216

209

Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen(HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2

9,3

26,3

N

224

225

NPG (mg/dl) [mmol/l]

Baseline (Mittelwert)

151,7 [8,42]

151,0 [8,38]

Veränderung gegenüber Baseline1

5,5 [0,31]

-23,3 [-1,29]

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-28,8 (-34,3, -23,4)[-1,60 (-1,90, -1,30)]

N

225

225

Körpergewicht (kg)

Baseline (Mittelwert)

76,23

77,08

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,39

-2,16

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-1,76* (-2,25, -1,28)

N

225

225

Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%

5,8

27,6

N

225

225

SBD (mmHg)2

Baseline (Mittelwert)

128,8

128,7

Veränderung gegenüber Baseline1

-1,4

-4,1

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-2,7 (-4,6, -0,8)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt

* p <0,0001

Add-on-Therapie zu Insulin

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 2).

Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.

Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)

Placebo

Empagliflozin10 mg

N

125

132

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittelwert)

8,10

8,26

Veränderung gegenüber Baseline1

‑0,01

-0,57

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,56* (-0,78, -0,33)

N

112

127

HbA1c (%) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)

8,09

8,27

Veränderung gegenüber Baseline1

‑0,02

-0,48

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,46* (-0,73, -0,19)

N

112

127

Dosis Basalinsulin (IE/Tag) in Woche 78

Baseline (Mittelwert)

47,84

45,13

Veränderung gegenüber Baseline1

5,45

-1,21

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-6,66** (-11,56, -1,77)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,025

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, Placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 3).

Nach 52 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer Placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin

Placebo

Empagliflozin10 mg

N

188

186

HbA1c (%) in Woche 18

Baseline (Mittel)

8,33

8,39

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,50

-0,94

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,44* (-0,61, -0,27)

N

115

119

HbA1c (%) in Woche 522

Baseline (Mittel)

8,25

8,40

Veränderung gegenüber Baseline1

-0,81

-1,18

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-0,38*** (-0,62, -0,13)

N

113

118

Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen

26,5

39,8

N

115

118

Insulindosis (IU/Tag) in Woche 522

Baseline (Mittel)

89,94

88,57

Veränderung gegenüber Baseline1

10,16

1,33

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-8,83# (-15,69, -1,97)

N

115

119

Körpergewicht (kg) in Woche 522

Baseline (Mittel)

96,34

96,47

Veränderung gegenüber Baseline1

0,44

-1,95

Unterschied zu Placebo1(97,5% KI)

-2,39* (-3,54, -1,24)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen

* p-Wert <0,0001

** p-Wert = 0,0003

*** p-Wert = 0,0005

# p-Wert = 0,0040

Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich als Zusatz zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16‑wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI ‑0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich.

Kardiovaskuläre Sicherheit

In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.

Postprandialer Glukosewert (2StundenWert)

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo ‑2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: ‑35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].

Patienten mit HbA1c-Ausgangswert ≥9%

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0%, führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg als Zusatz zu Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c in Woche 24 (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline von -1,40% für Empagliflozin 10 mg und -0,44% für Placebo).

Körpergewicht

In einer präspezifizierten, gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68% aller Patienten erhielten Metformin als Basistherapie) nach 24 Woche zu einer Abnahme des Körpergewichts (‑2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und ‑0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und ‑0,16 kg für Placebo).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 4). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)

Placebo

Empagliflozin10 mg

N

271

276

HbA1c (%) in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

7,90

7,87

Veränderung gegenüber Baseline1

0,03

-0,59

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-0,62* (-0,72, -0,52)

24StundenSBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

131,72

131,34

Veränderung gegenüber Baseline1

0,48

-2,95

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-3,44* (-4,78, -2,09)

24StundenDBD in Woche 12

Baseline (Mittelwert)

75,16

75,13

Veränderung gegenüber Baseline1

0,32

-1,04

Unterschied zu Placebo1(95% KI)

-1,36** (-2,15, -0,56)

1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p <0,0001

** p <0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier Placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Pharmakokinetik

Jardiance Met

In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Jardiance Met (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.

Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.

Empagliflozin

Absorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamt-Exposition (AUCss) von Empagliflozin über 24 Stunden bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg und einmal täglicher Gabe von 10 mg war vergleichbar. Wie erwartet, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von 10 mg Empagliflozin zu einer niedrigeren Cmax und höheren Talkonzentrationen (Cmin) von Empagliflozin im Plasma.

Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.

Metabolismus

In einer Studie mit [14C]-markiertem Empagliflozin konnte der grösste Anteil der totalen Radioaktivität im Plasma unverändertem Empagliflozin zugeordnet werden.

Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2‑O‑, 3‑O‑ und 6‑O‑Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% der gesamten Radioaktivität im Plasma. Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Empagliflozin beim Menschen primär über Glucuronidierung durch die Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 metabolisiert wird.

Elimination

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma‑AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen wirkstoffbezogenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 ‑ <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 ‑ <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase‑I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gemäss Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 23%, 47% bzw. 75% und die Cmax um etwa 4%, 23% bzw. 48% zu. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Body Mass Index (BMI)

Eine Dosisanpassung auf Grundlage des BMI ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populations­pharma­kokinetischen Analyse hat der Body Mass Index keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Geschlecht

Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Geschlecht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Ethnische Zugehörigkeit

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.

Ältere Patienten

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Pädiatrische Population

Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Metformin

Absorption

Nach oraler Anwendung von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50‑60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20‑30%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 μg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 l - 276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.

Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder GFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Empagliflozin und Metformin

In einer 13‑wöchigen Kombinationsstudie mit Empagliflozin und Metformin an Ratten zur allgemeinen Toxizität wurde der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei 50/100 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin auf Basis der Hypochlorämie beobachtet, d.h., nach Expositionen, die etwa dem 12.4-Fachen der klinischen Exposition für Empagliflozin und dem 2.1-Fachen der klinischen Exposition für Metformin auf Basis der AUC bei einer täglichen Dosis von 10 mg Empagliflozin bzw. 2000 mg Metformin entsprachen.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem 35-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg Empagliflozin und dem 4‑Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.

Folgende Daten stammen aus Studien, die entweder mit Empagliflozin oder mit Metformin durchgeführt wurden.

Empagliflozin

In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25-Fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).

Kanzerogenität

Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.

Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158‑Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.

Genotoxizität

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

Reproduktionstoxizität

Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122-Fachen bzw. dem 325-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.

In prä‑ und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.

Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 1.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 33-fachen der klinischen Dosis von 10 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität (AmesTest, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) und Karzinogenität (bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus)), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung am Menschen erkennen.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität.

Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

65570 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

Oktober 2016.

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