Xadago Filmtabl 50 Mg 100 Stk

Xadago Filmtabl 50 Mg 100 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Safinamid (als Mesilat).

Hilfsstoffe: Mikrokristalline Zellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), Kaliumaluminiumsilikat (E555).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede 50-mg-Filmtablette enthält 50 mg Safinamid (als Mesilat).

Jede 100-mg-Filmtablette enthält 100 mg Safinamid (als Mesilat).

Orange bis kupferfarbene, metallisch glänzende, runde, bikonkave Filmtabletten mit einem Durchmesser von 7 bzw. 9 mm, auf einer Seite der Tablette mit der Dosisstärken-Angabe «50» oder «100» versehen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xadago ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-Dopa) allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten im mittleren bis späten Stadium mit Fluktuationen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Xadago soll mit 50 mg täglich begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit ist eine Zieldosis von 100 mg/Tag anzustreben.

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Xadago soll mit Wasser eingenommen werden.

Xadago kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosis erforderlich.

Zur Anwendung von Safinamid bei Patienten im Alter über 75 Jahren liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion

Die Anwendung von Xadago bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die niedrigere Dosis von 50 mg/Tag wird für Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, ist Xadago abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Änderung der Dosis erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Behandlung mit Pethidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Anwendung bei Patienten mit Albinismus, Netzhautdegeneration, Uveitis, erblich bedingter Retinopathie oder schwerer progressiver diabetischer Retinopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeiner Warnhinweis

Grundsätzlich kann Xadago zusammen mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden, sofern besonderes Augenmerk auf die serotonergen Symptome gelegt wird. Insbesondere die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden, oder wenn die gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann sollten diese Arzneimittel in niedrigen Dosen angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.

Zwischen dem Absetzen von Xadago und dem Beginn der Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin sollten mindestens sieben Tage liegen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Wenn die Behandlung mit Xadago bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion begonnen wird, ist Vorsicht geboten. Schreitet eine mittelschwere Einschränkung der Leberfunktion zu schwerer Leberinsuffizienz fort, dann soll Xadago abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmako­kinetik»).

Potenzial für eine Netzhautdegeneration bei Patienten mit gegenwärtiger oder anamnestisch bekannter Netzhauterkrankung.

Xadago soll nicht angewendet werden bei Patienten mit anamnestisch bekannten Zuständen, aufgrund derer bei den Betroffenen ein erhöhtes Risiko für mögliche Netzhauteffekte besteht (z.B. Patienten mit Albinismus, familienanamnestisch bekannte erbliche Netzhaut-erkrankungen, Retinitis pigmentosa, jede aktive Retinopathie oder Uveitis) (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Sollte es unter der Behandlung mit Xadago zu Sehstörungen kommen, ist eine ophthalmologische Kontrolle zu empfehlen.

Impulskontrollstörungen (IKS)

Impulskontrollstörungen können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder dopaminergen Therapien behandelt werden. Auch bei Anwendung anderer MAO-Hemmer wurden bereits Fälle von IKS berichtet. Safinamid wurde bisher nicht mit einem zunehmenden Auftreten von IKS in Verbindung gebracht.

Patienten und Betreuer sollten besonders auf die verhaltensbezogenen Symptome von IKS aufmerksam gemacht werden, die bei mit MAO-Hemmern behandelten Patienten beobachtet wurden, z.B. Fälle von Zwangshandlungen, Zwangsgedanken, Spielsucht, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsivem Verhalten und zwanghaftem Ausgeben von Geld oder Kaufsucht.

Dopaminerge unerwünschte Wirkungen

Wenn Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa angewendet wird, können sich die unerwünschten Wirkungen von Levodopa verstärken, eine bereits vorliegende Dyskinesie kann sich verschlimmern und eine Reduktion der Levodopa-Dosis erfordern.

Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro.

MAO-Hemmer und Pethidin

Xadago darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (z.B. Moclobemid, Linezolid) verabreicht werden, da ein allfälliges Risiko für eine nichtselektive MAO-Hemmung besteht, welche zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern berichtet. Da es sich hierbei um eine Wirkung der Arzneimittelklasse handeln kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Xadago und Pethidin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und sympathomimetischen Arzneimitteln vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid ist bei gleichzeitiger Anwendung von Xadago und Sympatho­mimetika, wie sie in nasal und oral angewendeten schleimhautabschwellenden Präparaten oder Erkältungsmitteln vorliegen, welche Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dextromethorphan

Es liegen Berichte über Arzneimittelinteraktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nichtselektiven MAO-Hemmern vor. Angesichts der MAO-hemmenden Aktivität von Safinamid wird die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Dextromethorphan nicht empfohlen, oder wenn eine gleichzeitige Behandlung notwendig ist, dann soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen»).

Antidepressiva

Die gleichzeitige Anwendung von Xadago und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); diese Vorsichtsmassnahme basiert auf dem – wenn auch seltenen – Auftreten schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (z.B. dem Serotoninsyndrom), die bei der Anwendung von SSRI und Dextromethorphan zusammen mit MAO-Hemmern vorgekommen sind. Gegebenenfalls sollte bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden. Eine Auswaschphase entsprechend fünf Halbwertszeiten des zuvor angewendeten SSRI sollte vor Einleitung der Behandlung mit Xadago in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wieder­aufnahme­hemmern (SNRI), trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Angesichts der selektiven und reversiblen MAO-B-hemmenden Aktivität von Safinamid können Antidepressiva zwar verabreicht werden, jedoch nur in den niedrigsten benötigten Dosen.

Wechselwirkung von Tyramin und Safinamid

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie, zeigten keinen klinisch signifikanten Blut­druck­anstieg. Xadago kann daher ohne Ernährungseinschränkung hinsichtlich Tyramin sicher angewendet werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in vivo und in vitro.

In einer in vivo-Studie zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ketoconazol, zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung auf die Safinamid Exposition. Dies stimmt mit den Ergebnissen der in vitro Studien überein, dass CYP-Enzyme eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Safinamid spielen (siehe «Pharmakokinetik»)

Safinamid hemmte in vitro CYP1A2 und führte zu einer konzentrationsabhängigen Aktivitätszunahme von CYP3A4, hatte aber in klinischen Interaktionsstudien keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4 Substrat) oder Koffein (CYP1A2 Substrat). Aufgrund der in vitro Daten kann jedoch ein Wirkungsverlust niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden

In vorläufigen in vitro-Studien zeigte sich, dass Safinamid kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 oder OAT2P1 ist. Der Metabolit NW-1153 ist kein Substrat für OCT2 oder OAT1, aber er ist ein Substrat für OAT3. Diese Wechselwirkung hat das Potenzial, die Clearance von NW-1153 zu reduzieren und seine Exposition zu erhöhen; jedoch ist die systemische Exposition von NW-1153 niedrig (1/10 des ursprünglichen Safinamids) und höchstwahrscheinlich nicht klinisch relevant, da es zu sekundären und tertiären Metaboliten verstoffwechselt wird.

Safinamid hemmt in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen BCRP. Daher sollten Arzneimittel, die BCRP-Substrate sind, generell nur mit Vorsicht zusammen mit Safinamid verabreicht werden.

Arzneimittel, die BCRP-Substrate mit engem therapeutischem Fenster sind (z.B. Rosuvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Ciprofloxacin, Methotrexat, Topotecan, Diclofenac oder Glyburid) sollen nicht zusammen mit Safinamid verabreicht werden.

Bei Konzentrationen von 50µM, inhibierte Safinamid OATP1A2 und OATP2P1. Die relevanten Plasmakonzentrationen von Safinamid sind erheblich niedriger, daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung mit gleichzeitig angewendeten Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich. NW-1153 ist bei Konzentrationen bis zu 5µM kein OCT2-, MATE1- oder MATE2-K-Hemmer.

Die Verabreichung von Safinamid an gesunde Probanden änderte das pharmakokinetische Profil von gleichzeitig angewendetem L-Dopa nicht.

Safinamid wird fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert; dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. Es gibt auf dem Markt derzeit keine Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie klinisch signifikante Arzneimittel-Wechselwirkungen durch die Hemmung oder Induktion von Amidase-Enzymen verursachen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Xadago sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn dass eine zuverlässige Verhütungs­methode angewendet wird. Bei der Wahl der Ver­hütungs­methode sollte berücksichtigt werden, dass ein Wirkungsverlust von oralen Kontrazeptiva bei gemeinsamer Gabe mit Xadago nicht ausgeschlossen werden kann. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Safinamid-Therapie nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Safinamid-Exposition während der Schwangerschaft vor. In tierexperimentelle Studien haben sich unter Safinamid Nebenwirkungen während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xadago sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist zu erwarten, dass Safinamid in die Muttermilch ausgeschieden wird, da in neugeborenen Ratten adverse Effekte auftraten. (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Anwendung von Xadago während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Safinamid mit Nebenwirkungen auf die Reproduktionsleistung der weiblichen Ratte und die Spermien­qualität verbunden ist. Die Fertilität der männlichen Ratte wird nicht beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt.

Die Patienten sollen vor dem Bedienen gefährlicher Maschinen, einschliesslich Kraftfahrzeugen, gewarnt werden, bis sie hinreichend sicher sind, dass Xadago bei ihnen keine negativen Auswirkungen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Xadago basiert auf dem klinischen Entwicklungs­programm mit über 3000 Probanden und Patienten, von denen über 500 länger als zwei Jahre behandelt wurden.

Es ist bekannt, dass schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs, SNRIs, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern auftreten, z.B. hypertensive Krise (hoher Blutdruck, Kollaps), malignes neuroleptisches Syndrom (Verwirrtheit, Schwitzen, Muskelrigidität, Hyperthermie, CPK-Anstieg), Serotonin Syndrom (Verwirrtheit, Hypertonie, Muskelsteifigkeit, Halluzinationen) und Hypotonie. Es liegen Berichte über Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika vor.

Impulskontrollstörungen; Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht, Essattacken (Binge-Eating) und zwanghaftes Essen können bei Patienten während der Behandlung mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln auftreten.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

In nachstehender Auflistung sind alle unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien aufgeführt, bei denen ein Zusammenhang in Betracht gezogen wurde.

Bei den Häufigkeitsangaben zu unerwünschte Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System­organ­klassen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Harnwegsinfektionen

Bronchopneumonie,

Furunkel,

Nasopharyngitis,

Pyodermie,

Rhinitis,

Zahninfektion,

Virusinfektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Basalzellenkarzinom

Akrochordon,

melanozytärer Nävus,

seborrhoische Keratose,

Hautpapillom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie, Leukopenie,

Anomalie der roten Blutkörperchen

Eosinophilie,

Lymphopenie

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

Verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie,

erhöhter Appetit, Hypercholesterolämie

Hyperglykämie

Kachexie,

Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosig­keit

Halluzinationen, Depressionen,

anomale Träume,

Angst,

Verwirrtheitszustände, Affektlabilität,

gesteigerte Libido, Psychosen, Unruhe, Schlafstörungen

Zwangsstörungen,

Delirium,

Desorientiertheit,

Illusionen,

impulsives Verhalten, Libidoverlust, Zwangsgedanken,

Paranoia,

vorzeitige Ejakulation, Schlafattacken,

soziale Phobie, Suizidgedanken

Erkrankungen des Nervensystems

Dyskinesie

Somno­lenz,

Schwindel,

Kopf­schmer­zen, Parkinson-Krankheit

Parästhesie,

Gleichgewichts­störungen, Hypoästhesie,

Dystonie,

Kopfbeschwerden,

Dysarthrie,

Synkopen,

Kognitive Störungen

Koordinationsstörungen, Aufmerksamkeits­störungen,

Dysgeusie,

Hyporeflexie,

radikuläre Schmerzen,

Restless-Legs-Syndrom, Sedierung

Augen­erkrankungen

Katarakt

Visustrübung

Skotom,

Diplopie,

Photophobie,

Erkrankungen der Netzhaut, Konjunktivitis,

Glaukom

Amblyopie,

Chromatopsie,

diabetische Retinopathie,

Erythropsie,

Augenblutung,

Augenschmerzen,

Augenlidödem,

Hypermetropie,

Keratitis,

gesteigerte Tränensekretion,

Nachtblindheit,

Papillenödem,

Presbyopie,

Strabismus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Herz­erkrankungen

Herzklopfen,

Tachykardie, Sinusbradykardie, Arrhythmien

Myokardinfarkt

Gefäss­erkrankungen

Ortho­statische Hypotonie

Hypertonie,

Hypotonie,

Krampfadern

Arterieller Spasmus Arteriosklerose,

hypertensive Krise

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten,

Dyspnoe,

Rhinorrhoe

Bronchospasmus,

Dysphonie,

oropharyngeale Schmerzen,

oropharyngealer Spasmus

Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts

Übelkeit

Verstopfung,

Dyspepsie,

Erbrechen,

Mundtrockenheit,

Diarrhoe,

Abdominalschmerzen,

Gastritis,

Flatulenz,

abdominale Distension,

Speichelhyper­sekretion,

gastroösophageale Refluxkrankheit,

aphthöse Stomatitis

Magengeschwür,

Würgen,

Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt

Leber- und Gallen­erkrankungen

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes

Hyperhidrose,

allgemeiner Juckreiz,

Photosensibilität,

Erythem

Alopezie,

Blasen,

Kontaktdermatitis,

Dermatose,

Ekchymose,

lichenoide Keratose,

nächtliches Schwitzen,

Hautschmerzen,

Pigmentstörungen,

Psoriasis,

seborrhoische Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen

Rückenschmerzen, Arthralgia,

Muskelspasmen,

Muskelrigidität,

Schmerzen in den Extremitäten,

Muskelschwäche,

Gefühl der Schwere

Spondylitis ankylosans,

Flankenschmerzen,

Gelenkschwellungen,

Schmerzen der Skelettmuskulatur,

Myalgie,

Nackenschmerzen,

Osteoarthritis,

Synovialzyste

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nykturie,

Dysurie

Harndrang

Polyurie, Pyurie,

verzögerter Harnfluss

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion

benigne Prostatahyperplasie,

Erkrankungen der Brust,

Brustschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fatigue,

Asthenie,

Gangstörungen,

peripheres Ödem,

Schmerzen,

Hitzegefühl

verminderte Arzneimittelwirksamkeit,

Arzneimittel­unverträglichkeit,

Kältegefühl,

Krankheitsgefühl,

Pyrexie,

Xerosis

Untersuchungen

Gewichtszunahme,

Gewichtsverlust,

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht,

Triglyceride im Blut erhöht,

Blutzuckerspiegel erhöht,

Harnstoff im Blut erhöht,

alkalische Phosphotase im Blut erhöht,

Bikarbonat im Blut erhöht,

Kreatinin im Blut erhöht,

EKG mit verlängerter QT-Zeit,

anomaler Leberfunktionstest,

anomale Urinanalysewerte,

erhöhter Blutdruck,

erniedrigter Blutdruck,

anomaler ophthalmologischer Diagnosetest

Kalzium im Blut erniedrigt,

Kalium im Blut erniedrigt,

Cholesterin im Blut erniedrigt,

erhöhte Körpertemperatur,

Herzgeräusche,

anomales Belastungs-EKG,

Hämatokrit erniedrigt,

Hämoglobin erniedrigt,

International Normalized Ratio-Wert (Quick-Test) erniedrigt,

Lymphozytenzahl erniedrigt,

Blutplättchenzahl erniedrigt,

Lipoprotein niederer Dichte erhöht

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Stürze

Fussfraktur

Prellungen,

Fettembolien,

Kopfverletzungen,

Verletzungen des Mundes,

Verletzungen des Skelettsystems

Soziale Umstände

Spielsucht

Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Die während der Behandlung am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung von Safinamid war Dyskinesie, wenn es in Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen PK-Arzneimitteln angewendet wurde. Dyskinesie trat früh während der Behandlung auf, wurde als «schwerwiegend» eingestuft, führte bei sehr wenigen Patienten (ca. 1,5%) zum Therapieabbruch und erforderte keine Dosisreduktion bei den Patienten.

Überdosierung

Bei einem Patienten mit Verdacht auf Einnahme von mehr als der verordneten Tagesdosis von 100 mg über einen Monat wurde an Symptomen über Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Vergesslichkeit und Pupillenerweiterung berichtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels ohne Folgeerscheinungen zurück.

Das zu erwartende Muster der Ereignisse oder Symptome nach absichtlicher oder versehentlicher Überdosierung mit Xadago dürfte dem pharmakodynamischen Profil des Wirkstoffs entsprechen: MAO-B-Hemmung mit aktivitätsabhängiger Inhibition der Na+-Kanäle. Zu den Symptomen einer übermässigen MAO-B-Hemmung (Erhöhung der Dopaminspiegel) könnten Blutdruckanstieg, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, Agitiertheit, Übelkeit, Erbrechen und Dyskinesien gehören.

Es ist weder ein Antidot gegen Safinamid noch eine spezifische Behandlung einer Safinamid-Überdosierung bekannt. Bei einer erheblichen Überdosierung ist die Behandlung mit Xadago abzusetzen und eine unterstützende Behandlung nach klinischer Indikation einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BD03

Wirkmechanismus

Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva etc.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit

Studien mit Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium

Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).

Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in «ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie».

Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).

Nachfolgende Tabelle führt die wichtigsten Ergebnisse der primären sowie ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsvariablen aus der SETTLE- und der 016/018-Studie auf. Die ON-Zeit-Wirksamkeit blieb im Vergleich zum Placebo bis zum Ende der 24-monatigen doppelblinden Behandlungszeit für beide Safinamid-Dosen erhalten.

Studie016(24 Wochen)016/018(2 Jahre)27919 (SETTLE) (24 Wochen)
Dosis (mg/Tag)(a)PlaceboSafinamidPlaceboSafinamidPlaceboSafinamid
501005010050-100 (Tag)
Randomisiert222223224222223224275274

Alter (Jahre)(b)

59,4 (9,5)60,1 (9,7)60,1 (9,2)59,4 (9,5)60,1 (9,7)60,1 (9,2)62,1 (9,0)61,7 (9,0)
PK-Dauer (Jahre)(b)8,4 (3,8)7,9 (3,9)8,2 (3,8)8,4 (3,8)7,9 (3,9)8,2 (3,8)9,0 (4,9)8,9 (4,4)

ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie (Std.)(c)

Baseline(b)9,3 (2,2)9,4 (2,2)9,6 (2,5)9,3 (2,2)9,4 (2,2)9,6 (2,5)9,1 (2,5)9,3 (2,4)
Änderung LSM (SE)0,5 (0,2)1,0 (0,2)1,2 (0,2)0,8 (0,2)1,4 (0,2)1,5 (0,2)0,6 (0,1)1,4 (0,1)
LS Diff vs. Placebo0,50,70,60,70,9
95% KI[0,1, 0,9][0,3, 1,0][0,1, 1,0][0,2, 1,1][0,6, 1,2]
p-Wert0,00540,00020,01100,0028<0,0001

OFF -Zeit(Std.)(c)

Baseline(b)5,3 (2,1)5,2 (2,0)5,2 (2,2)5,3 (2,1)5,2 (2,2)5,2 (2,1)5,4 (2,0)5,3 (2,0)
Änderung LSM (SE)-0.8 (0.20)-1.4 (0.20)-1,5 (0,20)-1,0 (0,20)-1,5 (0,19)-1,6 (0,19)-0,5 (0,10)-1,5 (0,10)
LS Diff vs. Placebo-0,6-0,7-0,5-0,6-1,0
95% KI[-0,9, -0,3][-1,0, -0,4][-0,8, -0,2][-0,9, -0,3][-1,3, -0,7]
p-Wert0,0002<0,00010,00280,0003<0,0001

UPDRS III(c)

Baseline(b)28,6 (12,0)27,3 (12,8)28,4 (13,5)28,6 (12,0)27,3 (12,8)28,4 (13,5)23,0 (12,8)22,3 (11,8)
Änderung LSM (SE)-4,5 (0,83)-6,1 (0,82)-6,8 (0,82)-4,4 (0,85)-5,6 (0,84)-6,5 (0,84)-2,6 (0,34)-3,5 (0,34)
LS Diff vs. Placebo-1,6-2,3-1,2-2,1-0,9
95% CI[-3,0, -0,2][-3,7, -0,9][-2,6, 0,2][-3,5, -0,6][-1,8, 0,0]
p-Wert0,02070,00100,09390,00470,0514

UPDRS II(c)

Baseline (b)12,2 (5,9)11,8 (5,7)12,1 (5,9)12,2 (5,9)11,8 (5,7)12,1 (5,9)10,4 (6,3)10,0 (5,6)
Änderung LSM (SE)-1,2 (0,4)-1,9 (0,4)-2,3 (0,4)-1,4 (0,3)-2,0 (0,3)-2,5 (0,3)-0,8 (0,2)-1,2 (0,2)
LS Diff vs. Placebo-0,7-1,1-0,6-1,1-0,4
95% KI[-1,3, -0,0][-1,7, -0,5][-1,3, 0,0][-1,8, -0,4][-0,9, 0,0]
p-Wert0,03670,00070,06760,00100,0564

Responder-Analyse (post-hoc)(e) n(%)

ON-Zeit-Anstieg ≥60 Minuten93 (43,9)119 (54,8)121 (56,0)100 (47,2)125 (57,6)117 (54,2)116 (42,5)152 (56,3)
p-Wert0,02330,01220,03080,14810,0013
≥60 Minuten Anstieg ON-Zeit und Abfall in OFF-Zeit und ≥30% Verbesserung des UPDRS III32 (15,1)52 (24,0)56 (25,9)28 (13,2)43 (19,8)42 (19,4)24 (8,8)49 (18,1)
p-Wert0,02160,00610,06710,08270,0017
CGI-C: Patienten mit einer starken/ sehr starken Verbesserung42 (19,8)72 (33,2)78 (36,1)46 (21,7)62 (28,6)64 (29,6)26 (9,5)66 (24,4)
p-Wert(f)0.00170.00020.09620.0575<0.0001

(a) Tägliche Zieldosis.

(b) Mittlere Standardabweichung (SD).

(c) Analyse-Population (mITT); MMRM-Model für Änderung von der Baseline bis zum Endpunkt, beinhaltet Behandlung, Region und Besuch als fixe Parameter für Wirksamkeit und Baseline-Wert als Kovariate.

(d) Zieldosis 100 mg/Tag.

(e) mITT-Analysepopulation; die Daten werden als Zahl (Prozentsatz) der Patienten in jeder dargestellt, die die Responder-Definition erfüllen.

(f) Chi-Quadrat-Test zum Chancenverhältnis für die Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, welches Behandlung und Region als fixe Parameter für Wirksamkeit beinhaltet. SE Standard Error (Standardfehler), SD Standard deviation (Standardabweichung), LSM Least Square Mean (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte), LS Diff. Least Square Difference vs. Placebo (Mittlerer Unterschied zum Placebo nach der Methode der kleinsten Quadrate).

mITT-Population: Studie 016/018 - Placebo (n=212), Safinamid 50 mg/Tag (n=217) und 100 mg (n=216) sowie SETTLE - Placebo (n=270), Safinamid 50-100 mg/Tag (n=273).

Kinder und Jugendliche

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption

Safinamid wird nach oraler Einmalgabe und wiederholter oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei die Tmax unter Nüchternbedingungen zwischen 1,8 und 2,8 Stunden liegt. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (95%); dies zeigt, dass Safinamid nach oraler Verabreichung nahezu vollständig resorbiert wird und der First-pass-Metabolismus vernachlässigbar ist. Aufgrund seiner hohen Resorption ist Safinamid als Substanz mit hohem Permeationsvermögen zu klassifizieren.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt ca. 174 Liter; dies entspricht dem 2,5-Fachen des Körpervolumens, was auf eine breite extravasale Verteilung von Safinamid hinweist.

Die Plasma-Protein-Bindung von Safinamid beträgt 88-90% und ist von der Konzentration unabhängig.

Metabolismus

Beim Menschen wird Safinamid fast ausschliesslich durch Metabolisierung eliminiert (Ausscheidung von unverändertem Safinamid mit dem Urin <10%), dies wird hauptsächlich durch bisher nicht näher beschriebene Amidasen mit hoher Kapazität vermittelt. In-vitro-Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung von Amidasen in humanen Hepatozyten zu einer vollständigen Suppression der NW-1153-formation führte. Amidasen im Blut, Plasma Serum, simulierten Magensaft und simulierten Intestinalsaft sowie in den humanen Carboxylesterasen hCE-1 und hCE-2 sind für die Biotransformation von Safinamid zu NW-1153 nicht verantwortlich. Die Amidase FAAH konnte die Formation von NW-1153 nur in niedrigen Raten katalysieren. Daher ist es wahrscheinlich, dass andere Amidasen an der Umwandlung in NW-1153 beteiligt sind. Der Stoffwechsel von Safinamid hängt nicht von auf Cytochrom-P450 (CYP)-basierenden Enzymen ab.

Die Strukturaufklärung der Metaboliten ergab für Safinamid drei Metabolisierungswege. Der Hauptmetabolisierungsweg besteht in der hydrolytischen Oxidation des Amidteils und resultiert im primären Metaboliten «Safinamidsäure» (NW-1153). Ein weiterer Meta­bolisierungs­weg beinhaltet die oxidative Spaltung der Etherbindung unter Bildung von «O-debenzyliertem Safinamid» (NW-1199). Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) schliesslich wird durch oxidative Spaltung der Aminbindung von Safinamid (geringer Anteil) oder dem primären Safinamidsäure-Metaboliten (NW-1153) (grosser Anteil) gebildet. Die «N-dealkylierte Säure» (NW-1689) unterliegt einer Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung des Acylglucuronids. Keiner dieser Metaboliten ist pharmakologisch aktiv.

Das mittlere prozentuale Verhältnis der Metaboliten AUC zur AUC der Muttersubstanz (korrigiert für das Molekulargewicht) nach Einzel- und Wiederholungsdosen von 100 mg Safinamid war 1.6 (160% der Muttersubstanz) für NW-1689, 0.16 (16% der Muttersubstanz) für NW-1689 Acylglucuronid und 0.1 (10% der Muttersubstanz) für NW-1153.

Linerarität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Safinamid stellt sich nach Einzel- und Wiederholungsdosen linear dar. Es wurde keine zeitliche Abhängigkeit des Verlaufs beobachtet. Der Steady State wird innerhalb einer Woche erreicht.

Elimination

Safinamid wird fast vollständig zu Metaboliten biotransformiert (<10% der verabreichten Dosis wurden im Urin als unveränderte Muttersubstanz wiedergefunden). Die wirk­stoff­bezogene Radioaktivität wurde innert 192 Stunden überwiegend mit dem Urin (zu 76%) und in nur geringem Umfang mit den Fäzes (zu 1,5%) ausgeschieden. Die Gesamtclearance wurde mit 4,6 l/Stunden bestimmt; damit handelt es sich bei Safinamid um einen Wirkstoff mit geringer Clearance. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Safinamid liegt bei 20-26 h.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Safinamid-Exposition war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung geringfügig erhöht (30% bei der AUC), während die Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 80% zunahm (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die Safinamid-Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden (siehe «Dosie­rung/Anwen­dung»).

Präklinische Daten

Eine Netzhautdegeneration wurde nach wiederholter Safinamid-Gabe bei Nagern beobachtet, die einer systemischen Exposition ausgesetzt waren, die unterhalb der erwarteten systemischen Exposition bei Patienten liegt, denen die maximale therapeutische Dosis gegeben wird. Bei Affen wurde trotz höherer systemischer Exposition als bei Nagern oder bei Patienten, die die maximale Humandosis erhielten, keine Netzhautdegeneration beobachtet. Langzeitstudien an Tieren haben Konvulsionen gezeigt (1,6- bis 12,8-Faches der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der Plasma-AUC). Leber­hyper­trophie und Fetteinlagerungen wurden nur in der Leber bei Nagern bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind, beobachtet. Eine vorwiegend in der Lunge auftretende Phospholipidose wurde bei Ratten (bei Expositionen, die der Exposition des Menschen ähnlich sind) und bei Affen (bei 12,8-mal höheren Expositionen als die Exposition beim Menschen) beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität

Safinamid zeigte in In-vivo- und in mehreren In-vitro-Systemen mit Bakterien oder Zellen von Säugern kein genotoxisches Potential.

Die Resultate aus Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben in Verbindung mit Safinamid bei einer systemischen Exposition des jeweils 2,3- bis 4,0 Fachen der antizipierten systemischen Exposition bei Patienten, die die maximale therapeutische Dosis erhielten, keinen Anhalt für ein tumorigenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Fertilitätsstudien bei weiblichen Ratten zeigten bei Expositionen von mehr als dem 3-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine verringerte Anzahl von Einnistungen und Gelbkörpern. Männliche Ratten zeigten bei Expositionen über dem 1,4-fachen der erwarteten Exposition beim Menschen eine geringfügig abnorme Morphologie und eine verringerte Geschwindigkeit von Spermienzellen, die sich jedoch nicht auf die Fertilität der männlichen Ratten auswirkten.

Bei Studien an Ratten und Kaninchen zur embryo-fötalen Entwicklung wurden bei Safinamid-Expositionen des 2- bzw. 3 Fachen der klinischen Exposition beim Menschen Missbildungen induziert. Die Kombination aus Safinamid und Levodopa/Carbidopa führte in den Studien zur embryo-fötalen Entwicklung zu additiven Wirkungen mit einer höheren Inzidenz von fötalen Skelettanomalien als bei der Behandlung mit nur jeweils einem der Wirkstoffe.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden bei Dosen, die der erwarteten klinischen Exposition entsprachen, Mortalität der Jungtiere, Fehlen von Milch im Bauch und neonatale Lebertoxizität beobachtet. Toxische Wirkungen auf die Leber und Begleitsymptome wie Gelb-/Orangefärbung von Haut und Schädel bei Jungtieren, die während des Säugens Safinamid ausgesetzt waren, werden hauptsächlich durch die Exposition im Uterus vermittelt, während die Exposition über die Muttermilch nur eine geringe Auswirkung hatte.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65360 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG, 6814 Cadempino.

Stand der Information

Juni 2016.

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