Synagis Trockensub 100 Mg C Solv (neu) Durchstf

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV).

Palivizumabum 50 mg/0,5 ml bzw. 100 mg/1,0 ml.

Lyophilisierte Formulierung

Hilfsstoffe

Pulver: Histidinum, Glycinum, Mannitolum.

Injektionslösung (Durchstechflasche)

Hilfsstoffe

25 mM Histidinum und 1,6 mM Glycinum.

Die Flüssigkeit ist klar oder leicht opaleszierend.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisierte Formulierung

Eine Durchstechflasche mit Synagis-Pulver für die Herstellung von Palivizumabum 50 mg/0,5 ml bzw. 100 mg/1,0 ml und eine Ampulle mit Wasser für Injektionszwecke. Die Zubereitung der Lösung ist im Abschnitt «Sonstige Hinweise» erläutert.

Injektionslösung (Durchstechflasche)

Eine Durchstechflasche mit steriler Palivizumablösung mit einer Konzentration von 50 mg/0,5 ml bzw. 100 mg/1,0 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Prophylaxe schwerwiegender RSV-bedingter Erkrankungen der unteren Luftwege, welche eine Hospitalisierung erfordern würden, bei

  • frühgeborenen Kindern (35. Schwangerschaftswoche oder weniger), die zum Zeitpunkt des Beginns der RSV-Saison höchstens 6 Monate alt sind,
  • Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie (BPD), die höchstens 2 Jahre alt sind und die innerhalb der letzten 6 Monate wegen BPD behandelt werden mussten sowie
  • Kindern mit hämodynamisch signifikanter angeborener Herzerkrankung.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 15 mg Palivizumab/kg Körpergewicht (KG).

Diese ist einmal im Monat, während des Zeitraums eines erhöhten RSV-Infektionsrisikos in der Bevölkerung, zu verabreichen. Wenn möglich, sollte die erste Dosis vor Beginn der RSV-Saison verabreicht werden, die nachfolgenden Dosen monatlich während der RSV-Saison.

Es wird empfohlen, dass Kinder, die Palivizumab erhalten und mit RSV ins Krankenhaus aufgenommen werden, für die Dauer der RSV-Saison weiterhin Synagis in monatlichen Abständen erhalten, um weitere Krankenhausaufenthalte zu vermeiden.

Es wird empfohlen, dass Kindern, die einer Operation unter Anwendung eines cardiopulmonalen Bypasses unterzogen werden, eine 15 mg/kg Palivizumab Injektion verabreicht wird, sobald sie postoperativ stabil sind, um ausreichende Palivizumabserumspiegel zu gewährleisten. Während der restlichen RSV-Saison sollten die nachfolgenden Dosen bei Kindern mit nach wie vor bestehendem hohem Risiko an einer RSV-Infektion zu erkranken, monatlich fortgesetzt werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Palivizumab wird monatlich in einer Dosis von 15 mg Palivizumab/kg KG intramuskulär verabreicht; vorzugsweise in die anterolaterale Seite des Oberschenkels. Auf Grund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs, sollte der M. glutaeus nicht routinemässig als Injektionsstelle gewählt werden. Die Injektion sollte unter Einhaltung einer standardisierten aseptischen Technik verabreicht werden. Monatliche Dosis = Gewicht Patient (kg) × 15 mg/kg ÷ 100 mg/ml Palivizumab. Injektionsvolumen von mehr als 1 ml sollten als geteilte Dosen verabreicht werden.

Die Wirksamkeit von Synagis für Dosierungen von weniger als 15 mg/kg oder bei einer Verabreichungshäufigkeit von seltener als monatlich während der RSV-Saison wurde nicht untersucht.

Für Informationen zur Rekonstitution der Injektionslösung siehe Kapitel «Sonstige Hinweise».

Verwenden Sie die lyophilisierte Formulierung nicht mit der Injektionslösung.

Kontraindikationen

Synagis darf bei Kindern mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Palivizumab, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen andere humanisierte monoklonale Antikörper nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich sehr seltene Fälle von Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock nach der Verabreichung von Palivizumab berichtet. Nach dem Auftreten von schweren allergischen Reaktionen soll die Therapie mit Palivizumab beendet werden. In manchen Fällen wurde über einen fatalen Ausgang berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vor jeder Applikation ist zu erfragen, wie die vorangegangenen Gaben von Synagis vertragen wurden.

Es sollten Medikamente, Material und geschultes Personal zur sofortigen Behandlung von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, nach der Verabreichung von Palivizumab vorhanden sein.

Bei Patienten mit mässigen bis schweren, akuten Infektionen oder fieberhaften Erkrankungen ist eine zeitlich verschobene Anwendung von Synagis gerechtfertigt, es sei denn, dass nach ärztlichem Ermessen diese Verzögerung von Synagis ein höheres Risiko darstellt. Eine leichte fieberhafte Erkrankung, wie zum Beispiel eine leichte Infektion der oberen Atemwege, ist normalerweise kein Grund, um die Verabreichung von Synagis zu verschieben.

Wie alle intramuskulären Injektionen sollte auch Synagis bei Patienten mit Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Die Einmal-Durchstechflasche Synagis ist zur einmaligen Anwendung bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Die Injektion sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden.

Die Wirksamkeit von Palivizumab in einem zweiten Behandlungszyklus während einer darauffolgenden RSV-Saison wurde nicht formell in einer Studie mit dieser Zielsetzung untersucht.

Das mögliche Risiko, in der darauffolgenden Saison, in der die Patienten mit Palivizumab behandelt wurden, verstärkt an RSV-Infektionen zu erkranken, wurde nicht endgültig durch Studien ausgeschlossen, die zur Untersuchung dieses speziellen Punktes durchgeführt wurden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Synagis für die Therapie einer bestehenden RSV Erkrankung wurde nicht untersucht.

Die Einmal-Durchstechflaschen der gebrauchsfertigen Injektionslösung Synagis sind zur einmaligen Anwendung bestimmt und enthalten kein Konservierungsmittel. Die Injektion der zubereiteten Injektionslösung (nach Zubereitung der lyophilisierten Form) sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden.

Interaktionen

Studien, um Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Bisher wurden keine Interaktionen beschrieben.

In einer kontrollierten Phase-III-Studie, mit einer vergleichbaren Anzahl an Kindern in der Placebo- und Synagis-Gruppe, die routinemässig gegen Kinderkrankheiten oder Influenza geimpft wurden bzw. Bronchodilatoren oder Kortikosteroide erhielten, wurde in der Synagis-Gruppe keine auffällige Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet.

Da der monoklonale Antikörper Palivizumab für das RSV spezifisch ist, ist nicht damit zu rechnen, dass Synagis die Immunantwort auf Impfstoffe hemmt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Synagis ist bei Erwachsenen nicht indiziert und Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist daher nicht bekannt, ob Palivizumab unerwünschte Effekte auf den Foetus zeigt, wenn es Schwangeren verabreicht wird oder ob es die Fortpflanzungskapazität beeinflusst.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

In den pädiatrischen Studien zur Prophylaxe traten sowohl in den Placebo- als auch in den Palivizumab-Gruppen vergleichbare Nebenwirkungen auf. Die meisten beobachteten Nebenwirkungen waren vorübergehend und nur leicht bis mittelschwer.

Nebenwirkungen, sowohl klinische als auch Laborwert­veränderungen, die zumindest in einem möglichen kausalen Zusammenhang mit Palivizumab stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Diese Nebenwirkungen sind nach der Organ-System-Klassifizierung und deren Häufigkeit (häufig <1/10, ≥1/100; gelegentlich <1/100, ≥1/1000, selten <1/1000, ≥1/10000) in Studien, die bei Frühgeborenen und an bronchopulmonaler Dysplasie erkrankten Kindern oder bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern durchgeführt wurden (Tabelle 1 und 2), gegliedert.

Tabelle 1

Nebenwirkungen in klinischen Studien zur Prophylaxe bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie

InfektionenGelegentlichInfektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis
SeltenVirusinfektionen
Psychiatrische StörungenHäufigReizbarkeit
Störungen des NervensystemGelegentlichSomnolenz
AtmungsorganeGelegentlichRhinitis, Husten
SeltenKeuchen
Gastrointestinale StörungenGelegentlichDiarrhoe, Erbrechen
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlichHautausschlag
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleHäufigPyrexie, Reaktionen an der Injektionsstelle
SeltenUnbehagen
UntersuchungenGelegentlichErhöhung der AST, Veränderungen beim Leberfunktionstest, Erhöhung der ALT, Leberenzym erhöht

Studien mit gebrauchsfertiger Injektionslösung

Es wurden zwei klinische Studien durchgeführt, um die Injektionslösung mit der lyophilisierten Formulierung direkt vergleichen zu können. In der ersten Studie erhielten alle 153 frühgeborenen Kinder beide Formulierungen in verschiedenen Sequenzen. In der zweiten Studie erhielten 211 und 202 frühgeborene Kinder oder Kinder mit einer chronischen Lungenkrankheit die Injektionslösung resp. das lyophilisierte Palivizumab. In zwei zusätzlichen Studien wurde das flüssige Palivizumab als eine aktive Kontrolle (3918 pädiatrische Versuchspersonen) verwendet, um einen monoklonalen Antikörper, ein Studienpräparat, für die Prophylaxe einer schwerwiegenden RSV Erkrankung in frühgeborenen Kindern oder Kindern mit einer bronchopulmonalen Dysplasie oder einer signifikanten hämodynamischen kongenitalen Herzkrankheit zu untersuchen. Die in diesen klinischen Studien berichtete Gesamtrate und die Muster der Nebenwirkungen, Studienunterbrüche wegen Nebenwirkungen und die Anzahl Todesfälle, waren konsistent mit den Beobachtungen während des klinischen Entwicklungsprogramms für die lyophilisierte Formulierung. Keine Todesfälle wurden in Verbindung mit Palivizumab gebracht und keine neuen unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen wurden in diesen Studien identifiziert.

Impact-RSV Studie

In der Studie bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie konnten keine medizinisch relevanten Unterschiede der Nebenwirkungen nach Körpersystem oder bei der Einteilung der Kinder in Untergruppen nach Geschlecht, Alter, Schwangerschaftswoche, Herkunftsland, Rasse/ethnischen Unterschieden oder Senkung der Serum-Palivizumabkonzentration auf ein Viertel, beobachtet werden. Im Sicherheitsprofil konnten zwischen Kindern mit latenter RSV-Infektion und Kindern, die wegen RSV hospitalisiert waren, keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Ein Abbruch der Palivizumab-Prophylaxe aufgrund von Nebenwirkungen war selten (0,2%).

Todesfälle waren nicht arzneimittelbedingt und traten in den Placebo- und Palivizumab-Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf.

Tabelle 2

Nebenwirkungen in der klinischen Studie zur Prophylaxe bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern

InfektionenGelegentlichInfektionen der oberen Atemwege
SeltenGastroenteritis
Psychiatrische StörungenHäufigReizbarkeit
Störungen des NervensystemGelegentlichLethargie
SeltenPsychomotorische Hyperaktivität
GefässeSeltenHämorrhagie
AtmungsorganeSeltenRhinitis
Gastrointestinale StörungenGelegentlichDiarrhoe
SeltenErbrechen, Obstipation
Funktionsstörungen der Haut und des UnterhautzellgewebesGelegentlichHautausschlag, Ekzem
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der ApplikationsstelleHäufigReaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie
GelegentlichErmüdung
UntersuchungenGelegentlichErhöhung der ALT, Erhöhung der AST, Leberenzym erhöht, Veränderungen beim Leberfunktionstest

CHD Studie

In der Studie zu angeborenen Herzfehlern wurden keine medizinisch relevanten Unterschiede bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen hinsichtlich des Körpersystems oder bei der Auswertung der Kinder in Untergruppen nach kardialer Kategorie (zyanotisch vs. azyanotisch) festgestellt. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in der Palivizumab-Gruppe, verglichen mit der Placebo-Gruppe, signifikant niedriger. Im Zusammenhang mit Palivizumab wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Die Inzidenzen von Herzoperationen, die als geplant, früher als geplant oder als dringend klassifiziert wurden, waren zwischen den Gruppen ausgeglichen. Mit RSV-Infektionen assoziierte Todesfälle traten bei 2 Patienten in der Palivizumab-Gruppe und bei 4 Patienten in der Placebo-Gruppe auf und standen nicht im Zusammenhang mit dem Arzneimittel.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Über die folgenden Ereignisse wurde nach Markteinführung von Palivizumab berichtet. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, verlässlich die Häufigkeit zu bestimmen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition von Palivizumab einwandfrei festzustellen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane: Apnoe.

Blut- und Lymphsystem: Thrombozytopenie.

Immunsystem: Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock (in manchen Fällen mit fatalem Ausgang).

Nervensystem: Krämpfe.

Haut und Unterhautzellgewebe: Urtikaria.

Das Palivizumab-Therapieschema und die unerwünschten Wirkungen wurden bei nahezu 20'000 Kleinkindern, die durch ein «Patient Compliance Register» zwischen 1998 und 2000 erfasst wurden, überwacht. 1250 erfasste Kleinkinder dieser Gruppe erhielten 6 Injektionen, 183 Kleinkinder erhielten 7 Injektionen und 27 Kleinkinder erhielten 8 oder 9 Injektionen. Die bei den Patienten nach der sechsten oder weiteren Dosen beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in Art und Häufigkeit ähnlich wie die unerwünschten Wirkungen nach den ersten 5 Dosen.

In einer Beobachtungsstudie, die anhand einer Datenbank nach Zulassung durchgeführt wurde, wurde bei Frühgeborenen, die Palivizumab erhielten, ein geringer Anstieg in der Häufigkeit von Asthma beobachtet; ein ursächlicher Zusammenhang ist jedoch ungewiss.

Immunogenes Potential von Palivizumab

Im Verlauf der ersten Behandlung konnten Antikörper gegen Palivizumab in annähernd 1% der Patienten in der IMpact-RSV-Studie nachgewiesen werden. Die in geringem Ausmass vorhandenen Antikörper waren nur vorübergehend vorhanden und verschwanden trotz fortgesetzter Behandlung mit Palivizumab (1. und 2. Saison), so dass sie während der zweiten Saison in 55/56 Kindern nicht mehr nachgewiesen werden konnten, obwohl 2 Kinder während der ersten Saison einen positiven Befund hatten. Deshalb scheint die Bildung menschlicher Antikörper keine klinische Relevanz zu besitzen. Immunogenität wurde in der Studie zu angeborenen Herzfehlern nicht untersucht.

Antikörper gegen Palivizumab wurden auch in vier zusätzlichen Studien an 4337 mit Palivizumab behandelten Patienten (Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und 6 Monate oder jünger waren, oder die jünger als 24 Monate alt waren mit bronchopulmonarer Dysplasie oder mit haemodynamisch bedeutsamen angeborenen Herzfehlern) untersucht und bei 0%–1,5% der Patienten zu verschiedenen Studienzeitpunkten beobachtet. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von Antikörpern und Nebenwirkungen festgestellt werden.

In der Extended Dose Studie wurden bei einem Kind nach der zweiten Dosis Palivizumab vorübergehend niedrige Level von anti-Palivizumab Antikörper festgestellt. Die anti-Palivizumab Antikörper sanken bei der fünften und siebten Dosis auf einen Level unterhalb des messbaren Bereiches.

Überdosierung

Im Rahmen einer klinischen Studie erhielten drei Kinder eine Dosis, die über der von 15 mg Palivizumab/kg KG lag. Die verabreichten Dosen betrugen 20,25 mg/kg KG, 21,1 mg/kg KG und 22,27 mg/kg KG. In diesen Fällen wurden keine medizinisch relevanten Folgen festgestellt.

In Postmarketing Berichten wurden Überdosierungen von bis zu 85 mg/kg festgehalten. In einigen Fällen wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, welche sich nicht von denen unterschieden, die durch Dosierungen von 15 mg/kg hervorgerufen wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen oder Symptome einer unerwünschten Reaktion oder Wirkung zu beobachten, und sofort eine angebrachte Symptom bekämpfende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J06BB16

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Palivizumab ist ein humanisierter IgG1k monoklonaler Antikörper, der auf das Epitop der A Antigenseite des Fusionsproteins des Respiratory Syncytial Virus (RSV) bindet. Der humanisierte monoklonale Antikörper setzt sich aus humanen (95%) und murinen (5%) Antikörpersequenzen zusammen, besteht aus zwei langen und zwei kurzen Ketten und hat ein Molekulargewicht von ungefähr 148000 Dalton.

Palivizumab besitzt eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-Subtypen A und B. Durch diese Aktivitäten wird die Replikation des RSV in Laborexperimenten inhibiert.

Obwohl resistente RSV-Stämme in Laborexperimenten isoliert werden können, wurden alle getesteten klinischen RSV-Isolate mittels Palivizumab neutralisiert. Im Cotton-Rattenmodell für RSV-Infektionen führten Palivizumab-Serumkonzentrationen von ungefähr 30 µg/ml zu einer 99%-igen Reduzierung der pulmonalen RSV-Replikation.

Klinische Studien

IMpact-RSV Studie

In einer Placebo-kontrollierten Studie zur Prophylaxe der RSV-Erkrankung bei 1502 Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko (1002 Synagis; 500 Placebo) führten monatliche Verabreichungen von 15 mg Palivizumab/kg KG während 5 Monaten in 55% der Fälle (p ≤0,001) zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. In der Placebogruppe betrug die RSV-Hospitalisierungsrate 10,6%. Auf der Basis dieser Daten beträgt die absolute Risikoreduzierung 5,8%, woraus folgt, dass 17 Kinder behandelt werden müssen, um einer Krankenhausaufnahme vorzubeugen. Die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation pro 100 Kinder und Tage unter künstlicher Beatmung pro 100 Kinder wurde durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst.

Insgesamt 222 Kinder wurden in zwei separaten Studien zur Untersuchung der Unbedenklichkeit von Palivizumab bei einer Verabreichung in einer zweiten RSV-Saison einbezogen. Einhundertdrei (103) Kinder erhielten zum ersten Mal monatlich Palivizumab-Injektionen, und 119 Kinder erhielten Palivizumab für zwei aufeinanderfolgende Saisons. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Immunogenität festgestellt. Da die Wirksamkeit von Palivizumab in einem zweiten Behandlungszyklus während einer darauffolgenden RSV-Saison formell in einer Studie mit dieser Zielsetzung nicht untersucht wurde, ist die Relevanz dieser Daten bezüglich der Wirksamkeit unbekannt.

CHD Studie

In einer Placebo-kontrollierten Studie mit 1287 Patienten im Alter von ≤24 Monaten mit hämodynamisch signifikanten, angeborenen Herzfehlern (639 Synagis; 648 Placebo) reduzierte eine monatliche Dosis von 15 mg/kg Synagis über 5 Monate die Inzidenz der RSV-bedingten Krankenhausaufnahme um 45% (p = 0,003) (angeborene Herzkrankheit-Studie). Die Gruppen waren hinsichtlich der zyanotischen und azyanotischen Patienten ausgeglichen. Die RSV-Hospitalisierungsrate lag bei 9,7% in der Placebo-Gruppe und 5,3% in der Synagis-Gruppe. Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit zeigten signifikante Reduzierung in der Synagis-Gruppe verglichen mit Placebo hinsichtlich der Gesamtzahl der Tage eines RSV-bedingten Krankenhausaufenthaltes (56% Reduzierung, p=0,003) und der Gesamtzahl der RSV-Tage mit einem erhöhten zusätzlichen Sauerstoffbedarf (73% Reduzierung, p = 0,014) pro 100 Kinder.

CHD Post Marketing Studie

Es wurde eine retrospektive, nicht interventionelle Beobachtungs- und Kohorten-Studie bei Kindern mit hämodynamisch signifikantem angeborenem Herzfehler (HSCHD) in 32 Zentren in 10 Europäischen Ländern (Österreich, Belgien, Frankreich, Deutschland, Italien, Norwegen, Polen, Slowenien, Spanien, England) durchgeführt. Kinder mit HSCHD im Alter von <24 Monaten bei Verabreichung der ersten Dosis Synagis (N=1009) wurden über einen 8-monatigen Beobachtungszeitraum im Hinblick auf das Auftreten primärer ernsthafter unerwünschter Wirkungen (PSAEs) mit einer historischen Kohorte von entsprechenden Kindern, die ebenfalls die Diagnose HSCHD erhalten hatten, jedoch nicht Synagis während den ersten 24 Monaten erhielten (N=1009), verglichen. Die Kinder stimmten im Alter, der Art der Herzstörung und dem zuvor vorgenommenen korrektiven Herzeingriff überein. Die PSAEs wurden definiert als Infektion, Arrhythmie und Tod.

Infektionen wurden bei Kindern mit Prophylaxe während der 8-monatigen Beobachtungsdauer mit einer tieferen Rate berichtet verglichen mit Kindern ohne Prophylaxe. Die Inzidenz von Arrhythmie und Tod war in beiden Gruppen vergleichbar.

Die Resultate der Studie zeigen kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen, ernsthaften Arrhythmien oder Tod bei Kindern mit HSCHD in Verbindung mit einer Synagis Prophylaxe verglichen mit entsprechenden Kindern ohne Prophylaxe.

Extended Dose Studie

In einer prospektiven, open-label Safety- und Pharmakokinetik-Studie wurde die Sicherheit, Toleranz und Pharmakokinetik von Palivizumab, bei einer Verabreichung von bis zu siebenmal untersucht. Die Studie wurde in Saudi-Arabien durchgeführt, einer subtropischen Region, wo die RSV-Saison oft länger dauert als in Ländern mit gemässigtem Klima. 18 frühgeborene Kinder (Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche) im Alter von neugeboren bis zu 29 Wochen, mit oder ohne BPD, mit einem Risiko an einer RSV Infektion zu erkranken und Palivizumab naiv, wurden in die Studie eingeschlossen. Palivizumab 15 mg/kg wurde einmal monatlich bis zu 7 Monaten während der RSV-Saison verabreicht.

Die Palivizumab Level in der Extended Dose Studie sind vergleichbar zu denen in der Impact-RSV Studie. Es wurden keine signifikant erhöhten anti-Palivizumab Antikörpertiter beobachtet.

Bei Patienten mit azyanotischem Herzvitium wurde eine Reduktion der Hospitalisationsrate um 58% nachgewiesen versus 29% bei Patienten mit zyanotischem Vitium (p = 0,285). Bei <6 Monate alten Kindern wurde die Hospitalisationsrate von 12,2% auf 6% reduziert, versus 6,3% auf 4,4% bei >6 Monate alten Kindern.

Mikrobiologie

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität von Palivizumab wurde in einer Mikroneutralisations-Assay untersucht, in der steigende Antikörperkonzentrationen vor der Zugabe der menschlichen Epithelzellen HEp-2 mit RSV inkubiert wurden. Nach einer Inkubation von 4 bis 5 Tagen wurde RSV-Antigen in einem Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Der Neutralisationstiter (50% effektive Konzentration [EC50]) wird als die Antikörperkonzentration wiedergegeben, die benötigt wird, um den Nachweis an RSV-Antigen um 50% im Vergleich zu nichtbehandelten, Virus-infizierten Zellen zu reduzieren. Palivizumab zeigte mediane EC50-Werte von 0,65 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,75 [0,53] µg/ml; n=69, Bereich 0,07–2,89 µg/ml) und 0,28 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35, Bereich 0,03–0,88 µg/ml) gegen klinische Isolate der RSV-Subtypen A bzw. B. Die Mehrzahl der getesteten klinischen RSV-Isolate (n=96) wurde von Probanden aus den USA gesammelt, die restlichen aus Japan (n=1), Australien (n=5) und Israel (n=2). Diese Isolate kodierten die weltweit am häufigsten unter klinischen Isolaten gefundenen RSV-F-Sequenzpolymorphismen.

Resistenz

Palivizumab bindet eine hochkonservierte Region am extrazellulären Bereich des reifen RSV F-Proteins, den man als Antigenseite II oder A Antigenseite bezeichnet, der die Aminosäuren 262 bis 275 umfasst. Es ist nachgewiesen worden, dass alle RSV-Mutanten, die eine Resistenz gegenüber Palivizumab aufweisen, Veränderungen der Aminosäuren in dieser Region des F-Proteins enthalten. Für keine bekannten polymorphen oder nicht-polymorphen Sequenzvariationen ausserhalb der A Antigenseite des RSV F-Proteins wurde nachgewiesen, dass sie zu einer Resistenz des RSV gegenüber einer Neutralisation durch Palivizumab führen. Mindestens eine der mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierten Substitutionen, N262D, K272E/Q oder S275F/L, wurde in 8 von 126 klinischen RSV-Isolaten von Probanden, die eine Immunprophylaxe nicht erreichten, identifiziert, was einer kombinierten Resistenz-assoziierten Mutationshäufigkeit von 6,3% entspricht.

Ein Review der klinischen Befunde zeigte keinen Zusammenhang zwischen Sequenzveränderungen der A Antigenseite und dem Schweregrad der RSV-Erkrankung bei Kindern, die eine Immunprophylaxe mit Palivizumab erhielten und eine RSV-Erkrankung der unteren Atemwege entwickelten. Eine Analyse von 254 klinischen RSV-Isolaten, die von Immunprophylaxe-naiven Probanden gesammelten wurden, zeigte zwei mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierte Substitutionen (1 mit N262D und 1 mit S275F), was einer Resistenz-assoziierten Mutationshäufigkeit von 0,79% entspricht.

Studie mit gebrauchsfertiger Injektionslösung

Frühgeborene und Kinder mit einer chronischen Lungenerkrankung infolge Frühgeburtlichkeit (CLDP)

Diese Studie wurde in 347 Zentren in Nordamerika, in der EU und 10 anderen Ländern an CLDP Patienten, welche 24 Monate alt oder jünger waren und an frühgeborenen Patienten (35. Schwangerschaftswoche oder weniger), die bei Studienantritt 6 Monate oder jünger waren, durchgeführt. Patienten mit einer hämodynamisch signifikanten koronaren Herzkrankheit wurden von dieser Studie ausgeschlossen und wurden in einer separaten Studie untersucht. In diese Studie wurden Patienten randomisiert, um 5 monatliche Verabreichungen von 15 mg/kg des flüssigen Palivizumabs (N=3306) zu erhalten. Dies diente als Aktivkontrolle für einen monoklonalen Antikörper (N=3329) in der Studienphase. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 150 Tagen auf Sicherheit und auf Wirksamkeit überprüft. 98% der Studienobjekte, die Palivizumab erhielten, haben die Studie zu Ende geführt, und 97% haben alle 5 Verabreichungen erhalten. Der primäre Endpunkt war das Auftreten einer RSV Hospitalisation.

Eine RSV Hospitalisation hat sich bei 62 der 3306 (1,9%) der Patienten in der Palivizumabgruppe ereignet. Die RSV Hospitalisationsrate, welche bei Patienten mit einer CLDP Diagnosis beobachtet wurde, betrug 28/723 (3.9%) und bei frühgeborenen Patienten ohne CLDP 34/2583 (1,3%).

CHD Studie 2

Diese Studie wurde in 162 Zentren in Nordamerika, in der EU und in 4 anderen Ländern über zwei RSV Saisons an Patienten, welche 24 Monate oder jünger waren und eine hämodynamisch signifikante KHK haben, durchgeführt. In diese Studie wurden Patienten randomisiert, um 5 monatliche Verabreichungen von 15 mg/kg des flüssigen Palivizumabs (N=612) zu erhalten. Dies diente als Aktivkontrolle für einen monoklonalen Antikörper (N=624) in der Studienphase. Die Patienten wurden nach Herzläsionen stratifiziert (zyanotisch vs. andere) und über einen Zeitraum von 150 Tagen auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. 97% aller Patienten, die Palivizumab erhielten, haben die Studie zu Ende geführt, und 95% haben alle 5 Verabreichungen erhalten. Der primäre Endpunkt war eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen und von schwerwiegenden Nebenwirkungen, und der sekundäre Endpunkt war die Inzidenz einer RSV Hospitalisation. Die Inzidenz einer RSV Hospitalisation betrug 16 aus 612 (2.6%) in der Palivizumabgruppe.

Pharmakokinetik

In klinischen Studien mit erwachsenen Probanden zeigte Palivizumab ein, in Bezug auf das Verteilungsvolumen (Durchschnitt 57 ml/kg) und die Halbwertzeit (Durchschnitt 18 Tage), einem humanen IgG1-Antikörper ähnliches pharmakologisches Profil. In Prophylaxe-Studien bei Frühgeborenen und Kindern mit bronchopulmonaler Dysplasie betrug die durchschnittliche Halbwertzeit von Palivizumab 20 Tage. Die nach den monatlichen, intramuskulären Gaben von 15 mg Palivizumab/kg KG ermittelten mittleren Serumkonzentrationen lagen am 30. Tag bei ungefähr 40 µg/ml nach der ersten, bei ungefähr 60 µg/ml nach der zweiten und bei ungefähr 70 µg/ml nach der dritten und vierten Injektion. In der Studie bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern wurden am 30. Tag nach der monatlichen intramuskulären Dosis von 15 mg/kg Serumtalkonzentrationen ermittelt. Die gemessenen mittleren Werte lagen hierbei nach der ersten Injektion bei 55 µg/ml und ungefähr 90 µg/ml nach der vierten Injektion.

In der Studie an Kindern mit angeborener Herzkrankheit lag die mittlere Serumkonzentration von Palivizumab bei den 139 Kindern der Palivizumab-Gruppe, die einen kardio-pulmonalen Bypass hatten und von denen gepaarte Serumproben verfügbar waren, bei ungefähr 100 µg/ml präoperativ und sank postoperativ auf ungefähr 40 µg/ml.

Eine prospektive, open-label Phase II Studie zur Evaluation von Pharmakokinetik, Sicherheit und Immunogenität nach Verabreichung von 7 Dosen Palivizumab innerhalb einer RSV-Saison zeigte, dass adäquate mittlere Palivizumab Level bei allen 18 in die Studie eingeschlossenen Kindern erreicht wurden.

Injektionslösung

Die Pharmakokinetik und Sicherheit der Palivizumab Injektionslösung und Palivizumab lyophilisierten Formulierung nach einer intramuskularen Verabreichung von 15 mg pro kg wurden in einer cross-over Studie in 153 Kindern, welche 6 Monate oder jünger und Frühgeburten waren (35. Schwangerschaftswoche oder weniger), untersucht. Die Resultate dieser Studie wiesen darauf hin, dass die Serumtalkonzentrationen der Injektionslösung und der lyophilisierten Formulierung ähnlich waren.

Präklinische Daten

Toxikologische Studien in Cynomolgus-Affen (Einzeldosen bis max. 30 mg/kg; entsprechend einer humanen Äquivalenzdosis, HED, von 10 mg/kg), in Kaninchen (Einzeldosen bis max. 50 mg/kg; entsprechend einer HED von 16 mg/kg) und Ratten (Einzeldosen bis max. 840 mg/kg; entsprechend einer HED von 135 mg/kg) zeigten keine signifikanten pathologischen Befunde.

Studien mit Palivizumab in Nagetieren ergaben keine Hinweise auf eine Beschleunigung der RSV Replikation, eine RSV-induzierte Pathologie oder eine Entwicklung von RSV-Mutanten unter den gewählten experimentellen Bedingungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Synagis darf, ausser mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Palivizumab kann möglicherweise immunologische Tests zur Diagnose von RSV beeinflussen, wie z.B. einzelne Tests, die auf einem Antigennachweis basieren. Zudem hemmt Palivizumab die Virusreplikation in Zellkulturen und kann dadurch mit Viruskultur-Assays interferieren. Palivizumab hat keinen Einfluss auf Tests, die auf der reversen Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) basieren.

Die Beeinflussung der Prüfverfahren könnte zu falsch-negativen Resultaten bei der RSV-Diagnostik führen. Daher sollten diagnostische Testergebnisse in Verbindung mit klinischen Befunden betrachtet werden, um medizinische Entscheidungen zu unterstützen.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Verf./éch.» angegebenen Verfalldatum verwendent werden.

Die zubereitete Lösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt und enthält kein Konservierungsmittel. Die Injektion sollte innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Zwischen 2 und 8 °C in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung

1. Den Verschluss der Trockenampulle/Durchstechflasche entfernen und den Gummistopfen mit 70% Ethanol reinigen.

2. Wasser für Injektionszwecke entlang der Innenwand der Durchstechflasche LANGSAM injizieren, um die Bildung von Schaum zu vermeiden:

  • 0,6 ml Wasser in die Durchstechflasche für 50 mg Synagis/0,5 ml injizieren bzw.
  • 1,0 ml Wasser in die Durchstechflasche für 100 mg Synagis/1,0 ml injizieren.

Zur Beachtung: Bei der schwächeren Dosierung (50 mg nominale Wirkstoffmenge) wurde unter Berücksichtigung des extrahierbaren Volumens des rekonstituierten Präparates ein Herstellungszuschlag beim Wirkstoff vorgenommen (73 mg Palivizumab inklusive Herstellungszuschlag). Aus diesem Grund müssen, unter Berücksichtigung einer Vergrösserung des Volumens bei der Rekonstitution, 0,6 ml Lösungsmittel zugegeben werden damit die gewünschte Konzentration des Präparates erreicht wird (50 mg pro 0,5 ml). Bei der höheren Dosierung (100 mg nominale Wirkstoffmenge) wurde ebenfalls ein Herstellungszuschlag des Wirkstoffes vorgenommen (122 mg Palivizumab inklusive Herstellungszuschlag). Unter Berücksichtigung der Vergrösserung des Volumens bei der Rekonstitution müssen hier jedoch nur 1,0 ml Rekonstitutionsflüssigkeit zugegeben werden, damit auf diese Weise gewährleistet ist, dass das entsprechende Volumen mit der deklarierten Menge an gelöstem Arzneimittel (100 mg pro 1 ml) aus dem Glasbehältnis in die Spritze aufgezogen werden kann.

3. Nach der Zugabe von Wasser die Durchstechflasche leicht kippen und 30 Sekunden sanft schwenken. NICHT SCHÜTTELN.

4. Die zubereitete Lösung bei Raumtemperatur mindestens 20 Minuten stehen lassen bis sie klar wird.

Die nach Vorschrift zubereitete Lösung enthält 50 mg Palivizumab pro 0,5 ml bzw. 100 mg Palivizumab pro 1,0 ml.

5. Die benötigte Menge in die Spritze aufziehen und gemäss «Empfohlene Dosierung» injizieren.

6. Die Einmal-Durchstechflasche Synagis enthält keine Konservierungsmittel und muss daher innerhalb von 3 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. Verbleibende Restmengen sind zu verwerfen.

Injektionslösung (100 mg/ml in 0,5 ml oder 1 ml Durchstechflaschen)

Die Palivizumablösung sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen gemischt werden.

Anwendungsinstruktionen (Injektionslösung)

Die 0,5 ml wie auch die 1 ml Durchstechflasche enthalten eine Überfüllung, um die Entnahme von 50 mg oder 100 mg zu ermöglichen.

  • Verdünnen Sie das Produkt nicht.
  • Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.
  • Für die Verabreichung entfernen Sie den Deckel von der Durchstechflasche und reinigen Sie den Stopper mit 70% Ethanol oder Äquivalentem. Führen Sie die Nadel in die Durchstechflasche und entnehmen Sie eine entsprechende Menge in die Spritze.
  • Palivizumab enthält keine Konservierungsmittel und sollte unverzüglich nach der Entnahme in die Spritze verabreicht werden.
  • Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Führen Sie die Nadel nicht wieder in die Durchstechflasche nachdem Sie schon von der Lösung entnommen haben. Verwerfen Sie den ungebrauchten Inhalt.

Zulassungsnummer

55110, 65695 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Juli 2016.

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