Granisetron Fresenius Inf Konz 3 Mg/3ml 5 X 3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, acidum citricum monohydricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat mit 1 mg Granisetron pro 1 ml bzw. 3 mg Granisetron pro 3 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zytostatische Chemotherapie

Granisetron Fresenius i.v. wird intravenös zur Prophylaxe und Therapie von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch eine zytostatische Chemotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren, angewendet.

Radiotherapie

Granisetron Fresenius i.v. wird bei Erwachsenen intravenös zur Prophylaxe und zur Behandlung von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Strahlentherapie, angewendet.

Postoperative Nausea und Erbrechen

Granisetron Fresenius i.v. wird intravenös zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen angewendet.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei Erwachsenen

Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)

Patienten über 50 kg Körpergewicht: 1 Ampulle (3 mg Granisetron pro 3 ml) verdünnt in 20–50 ml Infusionslösung, verabreicht über 5 Minuten, vor der zytostatischen Therapie. Diese 3 mg-Dosis Ampulle kann auch als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht werden.

Patienten unter 50 kg Körpergewicht: 20–40 µg/kg Körpergewicht; vorzugsweise soll das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung verdünnt in 20–50 ml Infusionslösung über 5 Minuten, vor der zytostatischen Therapie, verabreicht werden. Alternativ kann das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung auch als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht werden. Es stehen dafür Ampullen zu 3 mg/3 ml und 1 mg/1 ml zur Verfügung.

Die Infusion sollte abgeschlossen sein, bevor mit der zytostatischen Therapie begonnen wird.

In klinischen Studien war bei der Mehrzahl der Patienten nur eine einzige Dosis nötig, um Nausea und Erbrechen während 24 Stunden zu unterbinden.

Radiotherapie (Prophylaxe)

Es gelten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für die Indikation «Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)».

Zytostatische Chemo- und Radiotherapie (Intervention)

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten kann ein Durchbruch von Nausea und Erbrechen vorkommen. Wenn nötig, können innerhalb von 24 Stunden bis zu 2 zusätzliche Infusionen zu maximal 3 mg über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) verabreicht werden.

Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 9 mg nicht überschreiten.

Postoperative Nausea und Erbrechen (Intervention)

Zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen sollte eine Einzeldosis von 1 mg Granisetron Fresenius i.v. langsam verabreicht werden (über 30 Sekunden).

Es bestehen Erfahrungen mit Dosen bis zu 3 mg Granisetron Fresenius i.v. bei Patienten, die einen geplanten chirurgischen Eingriff unter Anästhesie erhielten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Zytostatische Therapie (Prophylaxe)

Eine Einzeldosis von 20 µg/kg Körpergewicht soll als intravenöse Infusion, verdünnt in 10–30 ml Infusionslösung, 5 Minuten vor der zytostatischen Therapie verabreicht werden.

Zytostatische Therapie (Intervention)

Bis zu zwei zusätzliche Infusionen von 20 µg/kg Körpergewicht über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) können verabreicht werden.

Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 3-mal 20 µg/kg Körpergewicht nicht überschreiten.

Postoperative Nausea und Erbrechen

Bei Kindern bestehen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Granisetron Fresenius i.v. zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen.

Geriatrie, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz

Keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Übliche Dosierung bei Erwachsenen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Granisetron oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Es gibt Hinweise auf eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeitsreaktion auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Anzeichen von subakuter intestinaler Obstruktion sollten nach der Behandlung mit Granisetron Fresenius i.v. gut überwacht werden, da Granisetron Fresenius i.v. die Motilität des unteren Darmtraktes vermindern kann.

Für ältere Patienten oder für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das Ruhe-EEG oder auf die Leistung in psychometrischen Tests nach intravenöser Verabreichung bei getesteten Dosen (bis zu 200 µg/kg) beobachtet.

Unter Behandlung mit Granisetron sind Fälle von EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT-Verlängerung aufgetreten. Diese EKG-Auffälligkeiten bei Anwendung von Granisetron waren geringfügig und im Allgemeinen klinisch nicht relevant, da sich insbesondere kein Hinweis auf Proarrhythmie ergab. Bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen Erregungsleitungsstörungen jedoch könnten sich klinische Komplikationen einstellen. Daher ist bei Patienten mit Begleiterkrankungen des Herzens, bei Patienten, die eine kardiotoxische Chemotherapie erhalten und/oder gleichzeitig Elektrolytanomalien aufweisen, Vorsicht geboten. Bei Patienten unter Granisetron Fresenius i.v. Behandlung, denen gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern und/oder arrhythmogen sind, könnten sich klinische Komplikationen einstellen.

Es trat Kreuzreaktivität zwischen 5-HT3-Antagonisten auf.

Wie bei anderen 5-HT3-Antagonisten wurden auch nach gleichzeitiger Anwendung von Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen über Fälle eines Serotonin-Syndroms (mit Veränderung des Geisteszustands, autonomer Dysfunktion und neuromuskulären Anomalien) berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch erforderlich ist, wird zu einer angemessenen Überwachung des betreffenden Patienten geraten.

Interaktionen

Die Wirkung von Granisetron Fresenius i.v. kann durch eine Einmaldosis Dexamethason i.v. (8–20 mg), verabreicht vor der Chemotherapie, gesteigert werden. In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.

Es wurden keine spezifischen Interaktions-Studien bei anästhesierten Patienten durchgeführt, doch ist Granisetron bei Personen, welche die üblichen Anästhetika und Analgetika erhielten, ohne besondere Probleme angewendet worden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Cytochrom P450 3A4, welches am Metabolismus der gebräuchlichsten Narkotika beteiligt ist, von Granisetron nicht beeinflusst wird.

Eine Induktion der Leberenzyme mit Phenobarbital führte bei Probanden zu einer Erhöhung der totalen Plasmaclearance von Granisetron i.v. um ungefähr einen Viertel.

Granisetron ist ohne besondere Probleme angewendet worden bei Personen, die Benzodiazepine, Neuroleptika oder Anti-Ulcus-Präparate erhielten, welche oft in Verbindung mit Antiemetika verschrieben werden.

Auch wurden keine Interaktionen mit emetogenen Zytostatika beobachtet.

Wie bei anderen 5-HT3-Antagonisten traten auch nach gleichzeitiger Anwendung von Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen Fälle eines Serotonin-Syndroms auf. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch berechtigt ist, wird zu einer angemessenen Überwachung des betreffenden Patienten geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine teratogenen Effekte gezeigt, doch verfügt man über keine Studien bei schwangeren und stillenden Frauen.

Granisetron Fresenius i.v. darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron Fresenius i.v. sollte daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Granisetron auf die Fahrtüchtigkeit vor. In klinischen Studien gab es gelegentlich Berichte von Schläfrigkeit und dies sollte berücksichtigt werden. Ein Zusammenhang mit Granisetron ist nicht erwiesen.

Unerwünschte Wirkungen

Die im Zusammenhang mit Granisetron beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in den meisten Fällen nicht schwerer Natur und wurden von den Patienten vertragen, so dass die Behandlung nicht abgebrochen werden musste.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen welche mit Granisetron beobachtet wurden waren Kopfschmerzen und Obstipation. Diese können vorübergehend sein. EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT Verlängerung wurden ebenfalls mit Granisetron Fresenius i.v. beobachtet.

Folgende Nebenwirkungen, welche auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung beruhen, wurden in Verbindung mit Granisetron beobachtet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100, selten (>1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen(von denen einzelne schwer waren, z.B. Anaphylaxie, Urtikaria).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

Gelegentlich: Serotonin-Syndrom.

Herz

Gelegentlich: QT-Verlängerung.

Über einzelne ernste unerwünschte Wirkungen (Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen) wurde berichtet. Fälle von EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT-Verlängerung sind aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Obstipation.

Leber und Galle

Häufig: Anstieg der Transaminasen (gleiche Häufigkeit wie unter Placebo).

Haut

Gelegentlich: Hautausschläge, Ödeme/gesichtsbetonte Ödeme.

Allgemeine Störungen

Gelegentlich: Grippeartige Symptome mit Fieber und Schüttelfrost.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Granisetron Fresenius i.v.

Im Falle einer Überdosierung soll eine symptomatische Behandlung vorgenommen werden.

Es sind Überdosierungen mit Einzeldosen von mehr als 38 mg Granisetron i.v. vorgekommen. Dabei traten keine Symptome oder nur leichte Kopfschmerzen auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AA02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Granisetron Fresenius i.v. ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron eine unbedeutende Affinität zu anderen Rezeptortypen, einschliesslich 5-HT und Dopamin D2-Bindungsstellen, aufweist.

Granisetron hat keine Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Prolaktin oder Aldosteron.

Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Chemotherapie (CINV)

Erwachsene: Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich bei Erwachsenen als wirksam zur Prävention und/oder Behandlung von Nausea und Erbrechen, die mit einer Krebschemotherapie einhergehen.

Kinder ab 2 Jahren: Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich bei Kindern ab 2 Jahren als wirksam zur Prävention und Behandlung von akuter Nausea und Erbrechen, die durch eine Chemotherapie hervorgerufen werden.

Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Strahlentherapie (RINV)

Granisetron erwies sich als wirksam zur Prävention und Behandlung von Nausea und Erbrechen, die mit Ganzkörperbestrahlung oder fraktionierter Bestrahlung des Abdomens bei Erwachsenen in Verbindung stehen. Die Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Postoperative Nausea und Erbrechen (PONV)

Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich als wirksam zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen.

Eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie untersuchte eine Einzeldosis Granisetron (20 oder 40 µg/kg) bei 157 Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren, die sich einer elektiven Operation unterzogen. Bei den meisten Patienten wurde eine vollständige Kontrolle von postoperativer Nausea und Erbrechen in den ersten 2 Stunden nach der Operation festgestellt.

Pharmakokinetik

Distribution

Granisetron wird im ganzen Körper mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 3 l/kg verteilt.

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65%.

Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über eine N-Demethylierung und Oxidation des aromatischen Ringes mit anschliessender Konjugation.

In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.

Elimination

Die Ausscheidung geschieht hauptsächlich über eine Metabolisierung in der Leber. Granisetron wird zu durchschnittlich 12% unverändert und zu 47% metabolisiert im Urin ausgeschieden. Die restlichen 41% werden über die Faeces als Metaboliten eliminiert.

Intravenös verabreicht, beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit bei Patienten 9 Stunden, mit einer grossen interindividuellen Variabilität.

Es besteht keine deutliche Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Granisetron und seiner antiemetischen Wirksamkeit. Die therapeutische Wirkung kann noch vorhanden sein, auch wenn Granisetron nicht mehr im Plasma nachweisbar ist.

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Granisetron ist im Wesentlichen linear bis zu einer Dosis, die parenteral dem 4fachen der empfohlenen klinischen Dosis entspricht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten blieben die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis innerhalb des Bereiches jüngerer Patienten.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis im Allgemeinen ähnlich denjenigen gesunder Patienten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verursacht durch neoplastische Veränderungen, wiesen eine totale Plasmaclearance der intravenösen Dosis auf, die etwa halb so gross war wie diejenige von Patienten mit intakter Leberfunktion. Trotz diesen Veränderungen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinetik bei Kindern: Es gibt keinen klinisch wesentlichen Unterschied in der Pharmakokinetik von Granisetron zwischen Erwachsenen und Kindern, wenn Granisetron auf einer Basis von 20 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

Präklinische Daten

Präklinische Daten liessen auf der Grundlage konventioneller Studien zur sicherheitsrelevanten Pharmakologie, der Toxizität bei mehrmaliger Dosisgabe, der Reproduktionstoxizität und der Genotoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Studien zur Karzinogenität liessen bei Anwendung der für den Menschen empfohlenen Dosis keine besondere Gefährdung des Menschen erkennen. Bei Anwendung in höheren Dosen und über längere Zeiträume hinweg kann das Karzinogenitätsrisiko jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Eine Studie an geklonten menschlichen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation über die Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Es wurde nachgewiesen, dass Granisetron sowohl die Natrium- als auch die Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation durch Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle beeinflusst. Diese Daten tragen dazu bei, die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die bestimmte EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerung) auftreten, die in Zusammenhang mit dieser Substanzklasse stehen. Es kommt jedoch zu keiner Veränderung der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der EKG-Linie. Wenn Veränderungen auftreten, haben sie im Allgemeinen keine klinische Signifikanz.

Toxizität

Bei Ratten und Hunden, die einmal pro Tag über einen Zeitraum von 12 Monaten oral mit Granisetron behandelt worden waren, konnte bei Dosen von 5 mg/kg/Tag keine Toxizität beobachtet werden. Zusammenfassend ist festzustellen, dass Granisetron Fresenius i.v. bei Dosen von 5 mg/kg/Tag, verabreicht während 12 Monaten, für Ratten und Hunde unschädlich war.

Mutagenität

Granisetron erwies sich in in-vivo- und in-vitro-Testsystemen von Säugern und Nicht-Säugern als nicht-mutagen; auch wurde keine aussergewöhnliche DNA-Synthese beobachtet: Diese Befunde zeigen, dass Granisetron nicht genotoxisch wirkt.

Kanzerogenität

In 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien wurde nach oraler Verabreichung von 50 mg Granisetron/kg/Tag an Ratten (reduziert auf 25 mg Granisetron/kg/Tag ab der 59. Woche) und Mäusen bei beiderlei Geschlecht eine signifikante Vermehrung hepatozellulärer Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten war die Zahl hepatozellulärer Tumoren auch nach 5 mg Granisetron/kg/Tag vermehrt. Nach 1 mg Granisetron/kg/Tag war weder bei Ratten noch bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen ein tumorigener Effekt nachweisbar.

Reproduktionstoxizität

Bei Dosierungen mit toxischem Effekt auf trächtige Versuchstiere fand sich kein nachteiliger Effekt auf Verlauf und Ergebnis der Schwangerschaften bei Ratten und Kaninchen. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei peri- und postnatalen und allgemeinen Fortpflanzungsstudien bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Granisetron Fresenius i.v.-Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden. Die prophylaktische Anwendung von Granisetron Fresenius i.v. soll vor dem Beginn der zytostatischen Behandlung beendet sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem Öffnen: Granisetron Fresenius i.v. Infusionskonzentrat sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und geschützt vor direkter Sonnenbestrahlung nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnen verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Granisetron Fresenius i.v. ist vor Gebrauch zu Verdünnen und nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Zubereitung der Infusionslösung

Erwachsene

Zur Zubereitung einer Infusionslösung zu 1 mg resp. 3 mg Granisetron werden 1 resp. 3 ml Granisetron Fresenius i.v.-Lösung aus der Ampulle entnommen und mit 20–50 ml einer der folgenden Infusionslösungen verdünnt: 0,9% NaCl; 5% Glucose; Ringer-Lactat-Lösung. Es dürfen keine anderen Lösungen zur Verdünnung verwendet werden.

Kinder

Zur Zubereitung einer Dosis von 20 µg/kg Körpergewicht wird das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung der Ampulle (es stehen Ampullen zu 1 mg/1 ml zur Verfügung) entnommen und mit einer Infusionslösung (wie für Erwachsene) bis zu einem Gesamtvolumen von 10 bis zu 30 ml verdünnt.

Als allgemeine Vorsichtsmassnahme gilt, dass Granisetron Fresenius i.v. in der Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden darf. Mischungen von Granisetronhydrochlorid und Dexamethasondihydrogen-phosphat-Dinatrium in entweder 0,9%iger NaCl oder 5%iger Glucose-Infusionslösung sind kompatibel über die Dauer von 24 Stunden in Konzentrationen von 10-60 μg/ml Granisetron und 80-480 μg/ml Dexamethasonphosphat.

Zulassungsnummer

65050 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6370 Oberdorf NW.

Stand der Information

Juni 2014.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten.