Lenvima Kaps 4 Mg 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Lenvatinibum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Lenvima 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».

Lenvima 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lenvima ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Radiojod-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, progredientem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lenvima sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 24 mg Lenvima einmal täglich. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»).

Lenvima sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.

Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.

Dosierungsanpassungen

Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Lenvima erforderlich machen. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (z.B. Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvima bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Anschliessend sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden.

Dosierungsstufe

Tagesdosis

Anzahl der Kapseln

Empfohlene Tagesdosis

24 mg einmal täglich

Zwei Kapseln zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg

Erste Dosisreduktion

20 mg einmal täglich

Zwei Kapseln zu 10 mg

Zweite Dosisreduktion

14 mg einmal täglich

Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg

Dritte Dosisreduktion

10 mg einmal täglicha

Eine Kapsel zu 10 mg

a: Weitere Dosisreduktionen sind im Einzelfall zu erwägen, da nur wenige Daten für Dosen unter 10 mg vorliegen.

Nach lebensbedrohlichen Reaktionen (z.B. Grad 4) kann die Behandlung nur dann wieder aufgenommen werden, wenn sich die Reaktion zurückbildet oder bessert; sollte dies nicht der Fall sein, wird empfohlen, die Behandlung dauerhaft zu beenden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.

Ältere Patienten

Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie

Hypertonie wurde sehr häufig und schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Woche der Behandlung, danach über 2 Monate alle zwei Wochen und anschliessend monatlich kontrolliert werden. Sofern erforderlich sollte die Behandlung der Hypertonie nach folgenden Empfehlungen erfolgen.

Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruck (BD)

Empfohlene Massnahme

Systolischer BD ≥140 bis <160 mm Hg oder diastolischer BD ≥90 bis <100 mm Hg

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt

ODER

Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe eines zusätzlichen antihypertensiven Medikamentes

Systolischer BD≥160 mm Hg oderdiastolischer BD≥100 mm Hgtrotz optimaler antihypertensiver Therapie

  1. Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
  1. Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»)

Lebensbedrohliche Folgen(maligne Hypertonie, neurologische Defizite oder hypertensive Krise)

Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.

Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonien Grad 3 bis 4, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Nebenwirkungen von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolien und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.

Proteinurie

Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenversagen und -insuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponaträmie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkung tendenziell höher.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anfangsdosis von Lenvima angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (<1%) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Bilirubin im Blut als unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Leber berichtet. In einer gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, wurden 3 Fälle (0,3%) mit Leberversagen beschrieben, alle mit letalem Ausgang. Einer dieser Patienten hatte keine Lebermetastasen. Es kam ausserdem bei einem Patienten ohne Lebermetastasen zu einem Fall von akuter Hepatitis.

Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und Hand-Fuss-Syndrom und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Müdigkeit und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Hämorrhagien

In der Phase III-Studie wurde bei 34,9% der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3% der mit Placebo behandelten Patienten über eine Blutung berichtet. Am häufigsten war Nasenbluten (11% Grad 1 und 1% Grad 2), aber auch schwerwiegende, tödlich verlaufende Tumor-assoziierte Blutungen wurden beschrieben. In der gepoolten Analyse aller Sicherheitsdaten von 1'108 Patienten, die in klinischen Studien mit Lenvatinib behandelt wurden, hatten 3 Patienten (0,3%) eine Blutung Grad 4 und 5 Patienten (0,5%) Grad 5. Davon 3 Patienten mit einer arteriellen Blutung, einem hämorrhagischen Apoplex und einer intrakranialen Tumorblutung sowie 2 Patienten mit anderen Tumorarten, bei denen eine Hämoptyse und eine Tumorblutung auftraten. Das Ausmass der Tumorinfiltration in grössere Blutgefässe (z.B. Karotis) sollte aufgrund einer möglichen schwerwiegenden Blutung, die mit einem Tumorschwund/einer Nekrose assoziiert ist, vor Therapiebeginn berücksichtigt werden. Bei Blutungen ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.

Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über gastrointestinale Perforationen oder Fisteln berichtet. In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Verlängerung der QT-Zeit

Über eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.

Hypokalzämie

In der Phase III-Studie wurde bei 12,6% (Grad 3/4 5.0%) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten betrug 11,1 Wochen.

Beeinträchtigung der Schilddrüsensuppression

Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Der Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) Spiegel sollte regelmässig überwacht werden und wenn nötig die Schilddrüsenhormonersatztherapie angepasst werden.

Körpergewicht unter 60 kg

Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.

Ethnische Herkunft

Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Müdigkeit, PPE, Proteinurie, Thrombozytopenie und erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut grösser als bei Kaukasiern.

Ältere Patienten

Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.

Orale Kontrazeptiva

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Interaktionen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP

Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.

Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern

In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.

Andere Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

Substrate von Cytochrom P450 oder UGT

Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).

Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase

Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Lenvima nicht verabreicht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Lenvima erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf einer gepoolten Analyse der Sicherheitsdaten von klinischen Studien, in denen 1'108 Patienten mit Lenvatinib behandelt wurden (452 Patienten mit RR-DTC und 656 Patienten mit anderen Tumorarten).

Am häufigsten (bei ≥30% der Patienten) wurde über Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Erbrechen, Dysphonie, Kopfschmerzen und das Hand-Fuss-Syndrom berichtet. Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust summierte sich tendenziell mit der Zeit.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, PRES/RPLS, Leberinsuffizienz, intrakraniale Blutungen und arterielle Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt).

Unerwünschte Wirkungen führten bei den 452 Patienten mit RR-DTC in 63,1% der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5% der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten, waren Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, Hand-Fuss-Syndrom, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, zerebrovaskulärer Insult, Diarrhoe und Lungenembolie.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).

Infektionen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion (10.2%).

Gelegentlich: Perinealabszess.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Thrombozytopenie (12.4%).

Häufig: Lymphopenie.

Gelegentlich: Milzinfarkt.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut, Hypothyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitlosigkeit (51.5%), Gewichtsverlust (49.1%), Hypokalzämie (11.5%), Hypokaliämie (10.0%).

Häufig: Dehydrierung, Hypomagnesiämie, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12.4%).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (34.1%), Dysgeusie (16.2%), Schwindel (14.8%).

Häufig: Zerebrovaskulärer Insult.

Gelegentlich: Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.

Herz

Häufig: Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (71.5%), Blutung (38.3%), Hypotonie (10.6%).

Atmungsorgane

Sehr häufig: Dysphonie (34.1%), Husten (25.7%).

Häufig: Lungenembolie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (62.8%), Übelkeit (44.5%), orale Entzündungen (39.8%), Erbrechen (34.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (33.8%), Obstipation (25.9%), Schmerzen im Mundbereich (23.0%), Mundtrockenheit (16.4%), Dyspepsie (11.7%).

Häufig: Analfistel, Flatulenz.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hypalbuminämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Gelegentlich: Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32.7%), Rash (17.0%), Alopezie (11.1%).

Häufig: Hyperkeratose.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Arthralgie (27.0%), Rückenschmerzen (18.8%), Myalgie (18.4%), Muskel- und Knochenschmerzen (17.0%), Schmerzen der Extremitäten (16.6%).

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie (36.9%).

Häufig: Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Müdigkeit (45.8%), Asthenie (24.8%), periphere Ödeme (18.4%).

Häufig: Unwohlsein.

Überdosierung

Es liegen Überdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE29

Wirkungsmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt.

Pharmakodynamik

Elektrophysiologie des Herzens

Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Bei der Phase-3-Studie SELECT handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und einer radiologisch bestätigten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten vor dem Studieneinschluss.

Patienten wurden im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit 24 mg Lenvatinib einmal täglich (n=261) oder Placebo (n=131) randomisiert. Von den 392 randomisierten Patienten hatten 76,3% keine VEGF/VEGFR- gerichtete Vorbehandlung erhalten.

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde ein statistisch signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Endpunkt) nachgewiesen als bei Patienten, die Placebo erhielten: 18.3 Monate vs. 3.6 Monate, Hazard Ratio 0.21 (99% KI: 0.14, 0.31, p <0,0001). Die positive Wirkung auf das PFS war in den Untergruppen, die 0 oder 1 VEGF/VEGFR-gerichtete Therapie erhalten haben, und in den Subgruppen unterteilt nach Alter (über oder unter 65 Jahren), Geschlecht, ethnische Herkunft, histologische Subtypen und geographische Region ähnlich. Die Ansprechrate betrug 64.8% bei Lenvatinib vs. 1.5% bei Placebo. Die mediane Dauer bis zum objektiven Ansprechen betrug 2.0 Monate. Bei 78.5% der Patienten musste eine Dosisreduktion durchgeführt werden. Die mediane Dauer bis zur ersten Dosisreduktion betrug 2.8 Monate.

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24 Monate Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.

Pharmakokinetik

Absorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.

Distribution

Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ‑Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.

Metabolismus

Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorbenzylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.

Nierenfunktionsstörung

Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft

Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).

Karzinogenität

Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.

Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.

Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.

Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.

Zulassungsnummer

65512 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.