Levosert Iup 20 Mcg/24h

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Levonorgestrelum.

Hilfsstoffe: Barii sulfas, Excipiens pro praeparatione cum liberatione 20 μg/24 Std.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Gestagen abgebendes Intrauterinsystem (IUS) mit 52 mg Levonorgestrel (initiale Abgaberate 20 μg/24 Std.)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

•Intrauterine Kontrazeption

•Idiopathische Hypermenorrhoe

Dosierung/Anwendung

Levosert sollte nur von Ärzten oder Ärztinnen eingelegt werden, die Erfahrung in der Einlage von Levonorgestrel-haltigen Intrauterinsystemen haben und/oder ausreichend in der Einlagetechnik instruiert wurden.

Detaillierte Hinweise zur Einlage des IUS befinden sich in der Packung.

Gestaltet sich die Einlage schwierig und/oder ist sie mit starken Schmerzen und/oder Blutungen verbunden, sollte, um eine Perforation auszuschliessen, direkt nach der Einlage eine Sonographie und eine ärztliche Untersuchung durchgeführt werden.

Levosert muss bei Frauen im fertilen Alter innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Menstruation eingesetzt werden. Das Auswechseln gegen ein neues Intrauterinsystem kann hingegen zu jedem Zeitpunkt während des Monatszyklus vorgenommen werden. Eine Post-abortionem-Insertion (1. Trimenon) kann sofort vorgenommen werden. Bei Aborten im 2. Trimenon, sowie post partum muss mit der Einlage bis zur kompletten Involution, d.h. mindestens 6 Wochen gewartet werden. Dauert die Involution wesentlich länger (wie z.B. manchmal nach einer Section caesarea), sollte mit der Einlage bis 12 Wochen gewartet werden.

Levosert eignet sich nicht zur postkoitalen Schwangerschaftsverhütung.

Einlagedauer:

Nach dreijähriger Einlagezeit sollte das IUS entfernt und durch ein Neues ersetzt werden.

Entfernen von Levosert:

Levosert kann mit Hilfe einer Pinzette durch leichtes Ziehen an den Fäden entfernt werden. Nach der Entfernung kann sofort ein neues Levosert-Intrauterinsystem eingesetzt werden. Wenn eine Schwangerschaft nicht gewünscht wird, sollte die Entfernung von Levosert während der Menstruation erfolgen, sofern ein Menstruationszyklus zu bestehen scheint. Wenn Levosert in der Mitte eines Zyklus entfernt wird und die Anwenderin in der vorausgegangenen Woche Geschlechtsverkehr hatte, besteht das Risiko einer Schwangerschaft, sofern nicht sofort nach der Entfernung eine neue Levosert eingelegt wird. Wenn die Frau keine Monatsblutung hat, sollte sie ab 7 Tage vor der Entfernung eine Barrieremethode zur Kontrazeption anwenden, bis wieder eine Menstruation eintritt.

Nach Entfernung von Levosert sollte überprüft werden, ob das System intakt ist. Bei Entfernungen, die sich schwierig gestalteten, wurde vereinzelt berichtet, dass der Hormonzylinder sich über die horizontalen Arme verschoben hatte, so dass die Arme im Zylinder eingeschlossen waren. Diese Situation erfordert keine weiteren Massnahmen, so lange die Vollständigkeit des Systems sichergestellt worden ist. Die Köpfchen am Ende der horizontalen Arme verhindern normalerweise, dass der Zylinder sich komplett vom T-Körper löst.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Kinder/Jugendliche:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levonorgestrel-haltigen IUS wurde überwiegend an Frauen ab einem Alter von 18 Jahren untersucht. Bei Jugendlichen wird, falls Arzt und Patientin sich für die Anwendung eines IUS entscheiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen empfohlen. Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation.

Ältere Patientinnen:

Levosert wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.

Niereninsuffizienz:

Levosert wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht, und es können keine Anwendungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz:

Levosert darf bei Frauen mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

•angeborene oder erworbene Anomalien des Uterus (einschliesslich Endometriumpolypen) oder der Zervix;

•akute entzündliche Erkrankungen des Beckens (Pelvic Inflammatory Disease, PID) oder wiederholt auftretende PID in der Anamnese;

•Post-partum-Endometritis;

•Zervizitis;

•septischer Abort in den vergangenen 3 Monaten;

•Infektionen des unteren Genitaltraktes;

•Progesteron-abhängige Tumoren;

•Nachweis oder Verdacht auf maligne Erkrankungen des Corpus oder der Zervix uteri (einschliesslich Zervixdysplasie);

•nicht abgeklärte Vaginalblutungen;

•Immunsuppressive Therapie, Bedingungen, die mit einer erhöhten Anfälligkeit auf Infektionen verbunden sind;

•akute Lebererkrankung und Lebertumore;

•Bestehende oder vermutete Schwangerschaft;

•Überempfindlichkeit gegenüber Levonorgestrel oder einem Bestandteil von Levosert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor der Insertion von Levosert ist eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung inklusive Palpation der Mammae und Ausschluss sämtlicher Kontraindikationen durchzuführen. Ein Zervixabstrich sollte durchgeführt werden, und die Behandlung eventueller Infektionen des Genitaltraktes muss abgeschlossen sein. Da es in den ersten Monaten unter Levonorgestrel-haltigen IUS wie Levosert häufig zu Blutungsunregelmässigkeiten und Schmierblutungen kommen kann, sind vor der Einlage pathologische Zustände des Endometriums auszuschliessen.

Die Risiken und Vorteile einer intrauterinen Kontrazeption sollten gegeneinander abgewogen werden.

Die Position des Uterus und die Grösse des Cavum uteri müssen bestimmt werden. Die korrekte Lage von Levosert ist wichtig, um eine einheitliche Wirkung von Levonorgestrel auf das Endometrium zu bewirken, eine Ausstossung zu verhindern und die Wirksamkeit zu optimieren. Deshalb muss die «Anleitung zum Einsetzen» genau befolgt werden. Da die Einlagetechnik für Levosert anders ist als für andere IUS, sollte diese sorgfältig geschult werden.

Einlage und Entfernung von Levosert können mit leichten Schmerzen und Blutungen verbunden sein; als Folge einer vasovagalen Reaktion kann es zum Auftreten einer kurzdauernden Bewusstlosigkeit kommen. Bei Epileptikerinnen kann die Insertion einen Krampfanfall auslösen. Bei diesen Patientinnen empfehlen sich deshalb besondere Vorsicht bei der Insertion und evtl. entsprechende Vorbereitungen für das Auftreten eines Anfalls.

Menstruationsähnliche Schmerzen nach der Insertion sind normal. Die Anwenderin soll aufgefordert werden, sich bei starken Schmerzen sowie bei Schmerzen, die mehr als 3 Wochen nach der Insertion andauern, an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden.

Die Patientin sollte etwa 6 Wochen nach Insertion und anschliessend jährlich sowie im Falle von Problemen erneut untersucht werden.

Gründe für das sofortige Entfernen von Levosert:

Bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen oder einer der folgenden Erkrankungen sollte Levosert entfernt werden:

•Venöse thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie)

•schwere arterielle thromboembolische Erkrankungen (wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt)

•erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; fokale Migräne mit asymmetrischem Visusverlust

•plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen sowie andere Symptome, die auf eine zerebrale Ischämie hindeuten können,

•Ikterus

•bestätigte oder vermutete geschlechtshormon-abhängige Neoplasien (insbesondere Brustkrebs)

•stärkerer Blutdruckanstieg

Lagekontrolle:

Die Aufklärung und Unterweisung der Patientin zur Kontrolle der Rückholfäden durch Selbstuntersuchung wird empfohlen. Die Rückholfäden können sich in den Uterus oder in den Zervixkanal zurückgezogen haben und bei der nächsten Menstruation wieder auftauchen. Wenn die Rückholfäden bei einer Kontrolluntersuchung nicht in der Vagina tastbar sind, sollte zunächst eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Liegt keine Schwangerschaft vor, so lassen sich die Fäden meist durch vorsichtiges Sondieren lokalisieren. Sind die Fäden nicht auffindbar, wurde das IUS möglicherweise ausgestossen oder hat die Uteruswand penetriert bzw. perforiert (ggf. mit der Folge einer extrauterinen Lage). Zur Klärung der Situation empfiehlt sich eine Röntgenaufnahme. Der Kunststoffkörper des IUS ist mit Bariumsulfat versetzt und gibt daher einen guten Kontrast. Eine weitere Methode zur Lokalisation des IUS ist die Ultraschalldiagnostik. Befindet sich das IUS im Uterus, können IUS oder Fäden durch den Zervixkanal mit einer schmalen, etwas gebogenen Zange erfasst werden. Evtl. muss der Zervixkanal dabei erweitert werden. Bei extrauteriner Lage ist eine chirurgische bzw. laparoskopische Entfernung erforderlich.

Wenn der Verdacht besteht, dass sich das System nicht in der richtigen Lage befindet, muss dies z.B. sonographisch kontrolliert werden. Bei nicht korrekter Lage des IUS muss dieses entfernt und durch ein neues steriles IUS ersetzt werden.

Falls eine Anwenderin Tampons verwendet, sollte sie darauf hingewiesen werden, diese vorsichtig zu entfernen um nicht unabsichtlich den Kontrollfaden zu ziehen.

Perforation:

Selten kommt eine Perforation oder Penetration des Uterus oder der Zervix durch Levonorgestrel-haltige IUS vor, sie geschieht meist während der Einlage. Dadurch kann die Wirkung von Levosert reduziert sein. Levosert ist in einem solchen Fall unverzüglich zu entfernen.

Eine grosse, prospektive Post-Marketing-Studie zeigte, dass das Risiko einer Uterusperforation insbesondere dann erhöht ist, wenn die Insertion postpartal oder während der Stillzeit erfolgt. Dabei fand sich eine Risikoerhöhung bis 36 Wochen nach einer Entbindung. Der Zeitabstand nach einer Entbindung und das Stillen stellten zwei unabhängige Risikofaktoren dar. Bei stillenden Frauen betrug die Inzidenz von Perforationen 5.3 pro 1000 Insertionen. Bei nicht-stillenden Frauen lag die Inzidenz bis 36 Wochen postpartum bei 1.7 pro 1000 Insertionen. Diese Inzidenz war höher als bei Frauen, die weder stillten noch innerhalb der vorigen 36 Wochen entbunden hatten (0.7 pro 1000 Insertionen).

Insgesamt lag die Inzidenz von Uterusperforationen unter Levonorgestrel-haltigen IUSs in dieser Studie bei 1.4 pro 1000 Insertionen (95%-KI 1.1-1.8) und unter Kupfer-IUSs bei 1.1 pro 1000 Insertionen (95%-KI 0.7-1.6). Die überwiegende Mehrzahl der Perforationen wurde dabei bereits innerhalb der ersten drei Monate nach Insertion diagnostiziert.

Das Risiko für Perforationen kann ausserdem erhöht sein bei Frauen mit retrovertierter Uteruslage. Vor der Entscheidung, Levosert anzuwenden, muss die Patientin über das Risiko einer Uterusperforation aufgeklärt werden. Insbesondere sind Frauen während der Stillzeit bzw. bis 36 Wochen post partum darauf hinzuweisen, dass in dieser Zeit das Risiko für eine Perforation erhöht ist.

Ausstossung:

Levosert kann unbemerkt aus dem Cavum uteri ausgestossen werden. Blutungen resp. eine Zunahme der Menstruationsblutung und Schmerzen können Hinweise auf eine partielle oder totale Ausstossung sein. Eine partielle Ausstossung vermindert die Wirksamkeit von Levosert und eine Entfernung ist angezeigt. Ein neues System kann anschliessend eingesetzt werden.

Unterleibsinfektionen:

Unterleibsinfektionen können ernsthafte Folgen haben und die Fruchtbarkeit beeinträchtigen sowie das Risiko für Extrauterinschwangerschaften erhöhen.

Falls bei der Anwenderin rezidivierende Endometritiden oder Unterleibsinfektionen auftreten oder falls eine akute Infektion schwer verläuft oder nicht innerhalb von 72 Stunden auf die Behandlung anspricht, muss Levosert entfernt werden. Selbst bei nur geringfügigen Symptomen, die auf eine Infektion hinweisen, sind bakteriologische Untersuchungen angezeigt und eine Überwachung empfohlen.

Nach Einlage eines Intrauterinsystems wie Levosert können, wie auch bei anderen gynäkologischen oder chirurgischen Eingriffen, in sehr seltenen Fällen schwere Infektionen bis hin zur Sepsis (einschliesslich Sepsis mit Streptokokken der Gruppe A) auftreten.

Bekannte Risikofaktoren für entzündliche Unterleibserkrankungen sind der Verkehr mit mehreren Sexualpartnern, häufiger Geschlechtsverkehr und junges Alter.

Bei Anwenderinnen von Intrauterinsystemen aus Kupfer ist die Rate an Unterleibsinfektionen im ersten Monat nach der Insertion am höchsten und nimmt anschliessend langsam ab.

Ektopische Schwangerschaft:

Wenn Frauen nach Insertion eines Levonorgestrel-haltigen IUS schwanger werden, ist das relative Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht. Dies gilt in besonderem Masse für Patientinnen mit einer ektopischen Schwangerschaft in der Anamnese sowie bei Patientinnen nach Eileiteroperationen oder entzündlichen Erkrankungen des Beckens. Patientinnen sind auf die möglichen Symptome einer Extrauteringravidität (Auftreten heftiger Schmerzen im unteren Abdomen, insbesondere im Zusammenhang mit einem Ausbleiben der Menstruation bzw. beim Auftreten einer Blutung nach vorheriger Amenorrhoe) hinzuweisen und zu informieren, dass sie bei derartigen Symptomen umgehend ihren Frauenarzt konsultieren sollten. Insgesamt liegt die Rate extrauteriner Schwangerschaften unter Levonorgestrel-haltigen IUS bei ca. 0.1% pro Jahr.

Insbesondere Patientinnen mit ektopischer Schwangerschaft in der Anamnese sind auf das erhöhte Risiko sowie auf die möglichen Symptome einer Extrauteringravidität ausdrücklich hinzuweisen, und andere kontrazeptive Methoden sollten erwogen werden.

Levosert ist für junge nulligravide Frauen nicht die Methode der ersten Wahl. Vor der Insertion ist die Patientin über Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen von Levosert aufzuklären, insbesondere über das seltene Risiko einer Uterusperforation sowie über die Möglichkeit einer ektopischen Schwangerschaft im Falle eines Kontrazeptionsversagens.

Blutungsmuster:

Bei Frauen, die Levonorgestrel-haltige IUS anwenden, können unterschiedliche Arten von Menstruationsstörungen auftreten (häufige, verlängerte, verkürzte oder starke Blutungen, Zwischen- und Schmierblutungen, Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe). Bei einigen Frauen im gebärfähigen Alter kann es in den ersten Monaten nach der Einlage von Levosert im Prozess der Inaktivierung der Endometriumsproliferation zu einer Zunahme von Schmierblutungen kommen. Die Unterdrückung der Endometriumsproliferation führt im weiteren Verlauf zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. Im ersten Monat nach Insertion eines Levonorgestrel-haltigen IUS kommt es bei etwa einem Fünftel der Anwenderinnen zu einer verlängerten Blutungsdauer (mehr als 8 Tage). Bereits im dritten Zyklus weist jedoch nur noch eine geringe Zahl an Anwenderinnen eine verlängerte Blutungsdauer auf.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter entwickelt sich über die Zeit eine Oligo- und/oder Amenorrhoe (bei 38% bzw. 16% der Frauen).

Falls bei fertilen Patientinnen 6 Wochen nach Insertion des IUS die Menstruation nicht eintritt, ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Die Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte ebenfalls berücksichtigt werden, wenn bei vorhandenen Menstruationszyklen die Menstruation nicht innerhalb von 6 Wochen nach der vorhergehenden eintritt. Ein wiederholter Schwangerschaftstest bei Vorliegen einer Amenorrhoe ist in der Regel nicht nötig, es sei denn, es liegen weitere Anzeichen für eine Schwangerschaft vor.

Thromboembolische Ereignisse:

Epidemiologische Studien zeigen ein erhöhtes Risiko venöser und arterieller thromboembolischer Erkrankungen (wie z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt oder Apoplexie) bei der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC). Gemäss neuester Daten ist hingegen das Risiko unter Gestagen-Monopräparaten (wie Levosert) vermutlich nicht erhöht. Trotzdem sollten bei Auftreten möglicher Symptome thromboembolischer Ereignisse entsprechende diagnostische und therapeutische Massnahmen eingeleitet werden.

Im Falle einer bestätigten Thrombose sollte die Entfernung von Levosert und geeignete alternative, nichthormonale Kontrazeptionsmethoden in Betracht gezogen werden.

Erste Anzeichen venöser thromboembolischer Ereignisse können sein:

starke Schmerzen oder Schwellung in einem Bein, ungewohnt stechende Schmerzen unklarer Ursache beim Atmen oder Husten, Kurzatmigkeit, Schmerz oder Engegefühl in der Brust.

Erste Anzeichen arterieller thromboembolischer Ereignisse können sein:

plötzliche starke Schmerzen in der Brust, eventuell mit Ausstrahlung in den linken Arm, plötzliche Atemnot, extremes Schwächegefühl, erstmaliges Auftreten einer Migräne oder jegliche ungewöhnliche, schwere und anhaltende Kopfschmerzen; plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte; motorische Störungen, plötzlicher teilweiser oder vollständiger Visusverlust; Diplopie; unartikulierte Sprache oder Aphasie; Schwindel; Bewusstseinsverlust mit oder ohne fokale Krampfanfälle; deutlicher Blutdruckanstieg.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich vaskulärer Risiken sollte beachtet werden, dass durch angemessene Behandlung bestehender Krankheiten das damit verbundene Thromboserisiko verringert werden kann und dass eine Schwangerschaft im Vergleich zur Anwendung von Levosert ein höheres Risiko birgt.

Mammakarzinom:

Das Risiko für Mammakarzinome steigt mit dem Alter. Während der Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) ist das Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht. Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren ab. Es hängt nicht von der Dauer der Anwendung ab, sondern vom Alter der Anwenderin. Für Gestagen-Monopräparate wie Levonorgestrel-haltige IUS ist die verfügbare Datenlage zu gering, um diesbezügliche Berechnungen zu erstellen. Es liegen widersprüchliche Befunde vor, ob auch solche Präparate das Risiko für ein Mammakarzinom erhöhen können. Die bisher vorliegenden Daten zur Anwendung Levonorgestrel-haltiger IUS bei Frauen im gebärfähigen Alter ergaben keine Hinweise für eine relevante Risikoerhöhung.

Lebererkrankungen:

Bei Auftreten eines Ikterus sowie bei Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung von Lebertumoren ist Levosert zu entfernen.

Funktionelle Ovarialzysten:

In den Fällen, in denen es nach Einlage von Levosert zu einer Follikelreifung kommt, kann es gelegentlich zu einer verzögerten Follikelatresie und damit zu einer weiteren Grössenzunahme des entsprechenden Follikels kommen. Solche vergrösserten Follikel sind klinisch nicht von Ovarialzysten zu unterscheiden. Vergrösserte Follikel können bei etwa 7% der Patientinnen unter der Anwendung Levonorgestrel-haltiger IUS beobachtet werden. Diese Follikel sind meistens asymptomatisch, können aber auch Unterleibsschmerzen oder eine Dyspareunie verursachen. In den meisten Fällen haben solche vergrösserten Follikel keine klinische Bedeutung und bilden sich im Verlauf eines 2- bis 3-monatigen Beobachtungszeitraums zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, sind fortlaufende Ultraschallkontrollen sowie gegebenenfalls auch andere diagnostische oder therapeutische Massnahmen zu empfehlen. In Einzelfällen kann eine chirurgische Intervention erforderlich sein.

In folgenden Fällen ist eine Überwachung der Patientin geboten:

Herzklappenerkrankungen:

Eine Endokarditis Prophylaxe ist bei Einlage und Entfernung des IUS gemäss der aktuellen Richtlinien für die Endokarditis-Prophylaxe nicht notwendig. Bei Unklarheiten soll mit dem behandelnden Kardiologen Rücksprache genommen werden.

Diabetes mellitus:

Levonorgestrel kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen, daher sollte bei Diabetikerinnen der Blutzuckerspiegel überwacht werden. Im Allgemeinen ist jedoch keine Dosisanpassung von Antidiabetika erforderlich.

Es ist darauf hinzuweisen, dass Levosert keinen Schutz vor einer HIV-Infektion (AIDS) oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bietet.

Die Patientin ist ferner anzuweisen, die Information für Patientinnen aufmerksam zu lesen, damit eine Selbstkontrolle und das rechtzeitige Aufsuchen des Arztes bzw. der Ärztin gewährleistet sind.

Interaktionen

Der Metabolismus von Gestagenen kann beschleunigt werden durch Arzneimittel, welche eine Enzyminduktion verursachen, insbesondere der hepatischen Cytochrom P450 Enzyme. Dazu gehören Arzneimittel wie z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Ritonavir und Johanniskrautpräparate.

Der Einfluss dieser Arzneimittel auf die Wirksamkeit von Levosert ist nicht bekannt, er wird jedoch aufgrund der hauptsächlich lokalen Wirkung von Levosert nicht als bedeutend eingeschätzt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Intrauterine Schwangerschaft:

Die Anwendung von Levosert ist während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Wenn bei eingesetztem IUS sechs Wochen nach der letzten Periode die Menstruation ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ebenfalls ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Schwangerschaft unter der Anwendung von Levosert muss ein Abbruch erwogen werden. Wenn dies für die Frau nicht akzeptabel ist, sollte das IUS entfernt werden. Dies ist allerdings mit einem Abortrisiko verbunden. Jeglicher Versuch einer Entfernung bedingt eine vorherige sonographische Lokalisierung des IUS. Ein hochliegendes intracavitäres System dürfte ein geringeres Risiko für einen Infekt oder Abort bedeuten, seine Entfernung jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit einen Abort induzieren. Sollte die Entfernung unmöglich sein, so muss die Frau engmaschig ultrasonographisch und infektiologisch überwacht werden.

Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie einem erhöhten Risiko für einen Spontanabort sowie für septische Komplikationen bzw. für eine Frühgeburt ausgesetzt ist, wenn Levosert in situ belassen wird. Sie ist darauf hinzuweisen, ihrem Arzt alle abnormen Symptome wie grippeähnliche Zustände, Fieber, Schmerzen, Abdominalkrämpfe, Dyspareunie, Blutung oder Fluor vaginalis unbedingt frühzeitig mitzuteilen, damit im Falle septischer Komplikationen eine sofortige Intervention gewährleistet ist.

Aufgrund der hohen kontrazeptiven Wirksamkeit liegen nur sehr beschränkte klinische Erfahrungen zu ausgetragenen Schwangerschaften unter Levonorgestrel-haltigen IUS vor. Die Anwenderin sollte jedoch darüber informiert werden, dass gemäss dem aktuellen Stand des Wissens keine Hinweise auf Geburtsdefekte vorliegen, die mit dem Gebrauch eines Levonorgestrel-haltigen IUS, das in situ belassen wurde, in Verbindung gebracht werden.

Aufgrund der lokalen Hormonexposition infolge der intrauterinen Levonorgestrel-Applikation ist eine Virilisierung des Foeten jedoch nicht auszuschliessen.

Stillzeit:

0.1% der systemischen Levonorgestrel-Exposition der Mutter treten in die Muttermilch über. Da die mütterlichen Plasmakonzentrationen unter Anwendung eines Levonorgestrel-haltigen IUS wie Levosert jedoch niedrig sind, werden beim Säugling höchstens minimale Plasmakonzentrationen erreicht. Aus diesem Grund werden keine schädigenden Auswirkungen auf den Säugling erwartet, wenn Levosert in situ liegt. Levosert kann daher während der Stillzeit angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu beachten ist jedoch das während der Stillzeit (bzw. allgemein postpartal) erhöhte Risiko für Uterusperforationen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Frauen, die Levonorgestrel-haltige IUS während der Stillzeit angewendet haben, wurden in seltenen Fällen uterine Blutungen beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen festgestellt worden.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Auch zu den möglichen Auswirkungen von Levosert auf das Blutungsverhalten wird auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche unter Anwendung Levonorgestrel-haltiger IUS beobachtet wurden, waren Blutungsstörungen und benigne Ovarialzysten.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Levonorgestrel-haltigen IUS beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann daher nicht abgeschätzt werden).

Infektionen:

Sehr häufig: Vulvovaginitis (10.5%).

Häufig: Infektionen des oberen Genitaltrakts (z.B. Endometritis).

Gelegentlich: Pelvic inflammatory disease, Cervicitis.

Nicht bekannt: Sepsis (inklusive Sepsis durch Streptokokken der Gruppe A).

Immunsystem:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Rash, Urtikaria und Angioödem).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen:

Häufig: Depressive Verstimmungen/Depression, verringerte Libido.

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen.

Nervensystem:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (15%).

häufig: Migräne.

Herz/Kreislauf:

Nicht bekannt: Blutdruckerhöhung.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig: Abdominalschmerzen (21%)

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Blähungen.

Haut:

Häufig: Akne, Hirsutismus.

Gelegentlich: Pruritus, fettiges Haar, Alopezie, Ekzeme, Chloasma.

Selten: Hautausschlag, Urtikaria.

Muskelskelettsystem:

Häufig: Rückenschmerzen.

Reproduktionssystem und Brust:

Sehr häufig: Schmierblutungen (32%), abgeschwächte Menstruationsblutungen (23%), Amenorrhoe (18%), Fluor vaginalis (15%), verstärkte Menstruationsblutungen (12%), Oligomenorrhoe (10%).

Häufig: Unterbauchschmerzen, Dysmenorrhoe, Brustspannen/ Mastalgie, Ovarialzysten, Ausstossung des IUS (partiell oder komplett).

Selten: Uterusperforation (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Frauen, die unter der Anwendung von Levosert schwanger werden, ist das Risiko für eine ektopische Schwangerschaft erhöht.

Allgemeine Störungen:

Gelegentlich: Ödeme.

Während Insertion und Entfernen wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Schmerzen, Blutungen, vasovagale Reaktion mit Schwindel oder Synkope. Bei Epileptikerinnen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Überdosierung

Nicht zutreffend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G02BA03

Wirkungsmechanismus:

Das Gestagen abgebende Intrauterinsystem (IUS) Levosert besteht aus einem annähernd T-förmigen Polyäthylenkörper mit einem Hormon-freisetzenden Zylinderreservoir. Dieses Reservoir umhüllt mantelartig den vertikalen Schenkel des IUS und enthält 52 mg Levonorgestrel, welches mittels einer regulierenden Membran aus Polydimethylsiloxan kontinuierlich abgegeben wird. Die Abgaberate beträgt im ersten Jahr ca. 19 μg/24 Std und nach 3 Jahren ca. 12 μg/24 Std. Die korrekte Lage des IUS ist radiologisch überprüfbar durch den Gehalt an 20-24% Bariumsulfat.

Am unteren Ende des IUS befindet sich eine Öse, an welcher Polypropylenfäden zur Kontrolle und Entfernung befestigt sind.

Das gestagenhaltige Zylinderreservoir ist 19 mm lang, die Gesamtlänge des IUS beträgt 32 mm.

Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung. Mittels des Intrauterinsystems Levosert wird es direkt in das Cavum uteri verabreicht. Diese Applikationsart erlaubt eine sehr niedrige tägliche Dosis, da das Hormon direkt am Zielorgan freigesetzt wird.

Der kontrazeptive und therapeutische Effekt von Levosert beruht auf der lokalen intrauterinen Wirkung des Levonorgestrels, indem:

•die Proliferation des Endometriums reversibel supprimiert wird,

•und es zu einer Zunahme der Viskosität des Zervixsekrets kommt mit der Folge einer Inhibition der Spermienpassage durch den Zervixkanal.

Morphologische Veränderungen des Endometriums und eine geringe Fremdkörperreaktion des Endometriums scheinen ebenfalls vorzuliegen. Die Viskositätszunahme des Zervixschleims inhibiert die Spermienpassage durch den Zervixkanal. Das lokale Milieu des Uterus und der Tuben beeinträchtigt die Mobilität der Spermien und ihre Funktion, so dass eine Befruchtung verhindert wird. Bei einigen Frauen lässt sich zusätzlich eine Anovulation bzw. eine beeinträchtigte Follikelreifung nachweisen.

Klinische Wirksamkeit:

Levosert ist während drei Jahren kontrazeptiv wirksam. Die kontrazeptive Wirkung von Levosert wurde in einer offenen klinischen Studie mit 1751 Levosert- Anwenderinnen untersucht. Die Daten dieser Studien ergaben für die Studienpopulation im Alter von 16-35 Jahren einen Pearl Index von ca. 0.2 (Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalles: 0.73).

Die Fertilität ist nach Entfernung von Levosert nicht beeinträchtigt; die Schwangerschaftsrate entspricht jener bei Frauen ohne Empfängnisschutz.

Das Blutungsmuster unter Levonorgestrel-haltigen IUS ist das Resultat der direkten Einwirkung des Levonorgestrels auf das Endometrium und gibt nicht den ovariellen Zyklus wieder. Klare Unterschiede bezüglich Follikelreifung, Ovulation und Steroidhormonproduktion sind nicht in Abhängigkeit von der Art der Menstruation festzustellen.

Bei einigen Frauen im gebärfähigen Alter kommt es nach der Einlage von Levosert im Prozess der Inaktivierung der Endometriumsproliferation in den ersten Monaten zu verlängerten Blutungen und einer Zunahme von Schmierblutungen. Die starke Unterdrückung der Endometriumsproliferation führt im weiteren Verlauf zu einer Reduktion der Blutungsdauer und -menge. Bei einigen Frauen kommt es zu einer Oligo- oder Amenorrhoe. Die Ovarialfunktion ist normal und natürliche Estradiolspiegel werden aufrechterhalten, selbst wenn es zu einer Amenorrhoe kommt.

Levosert kann auch zur Behandlung der idiopathischen Hypermenorrhoe therapeutisch eingesetzt werden. In der Behandlung der Hypermenorrhoe führt das IUS bereits nach 3 Monaten zu einer ausgeprägten Reduktion des menstruellen Blutflusses. Bei einigen Frauen kommt es sogar zu einer Amenorrhoe. Die Verminderung des Blutverlustes führt zu einem Anstieg des Hämoglobingehaltes. Eine Hypermenorrhoe, die durch submuköse Myome verursacht wird, spricht weniger gut auf die Behandlung mit Levonorgestrel-haltigen IUS an.

Wie orale Kontrazeptiva lindern Levonorgestrel-haltige IUS menstruelle Beschwerden.

Pharmakokinetik

Die Freisetzung von Levonorgestrel beginnt sofort nach dem Einsetzen von Levosert. Die mittlere Freisetzungsrate von Levonorgestrel liegt bei 19 μg/24 Std. im ersten Jahr und beträgt ca. 12 μg/24 Std. nach 3 Jahren. Die durchschnittliche Freisetzungsrate von Levonorgestrel während einer Einlagezeit von Levosert von 3 Jahren beträgt 12.6 μg/24 Std.

Absorption

Das aus dem IUS freigesetzte Levonorgestrel wird vom Endometrium absorbiert.

Eine Stunde nach Insertion des IUS ist Levonorgestrel im Serum nachweisbar. Die maximale Serumkonzentration wird innerhalb von zwei Wochen nach der Insertion erreicht. Die Werte der Serumspiegel unterliegen einer starken interindividuellen Streuung. In Woche 1 nach Insertion von Levosert betrugen die mittleren Levonorgestrel-Plasmakonzentrationen 281.8 pg/ml (CV 45.1%). Danach wurden bei Frauen im gebärfähigen Alter (mit einem BMI <30 kg/m2) folgende Plasmakonzentrationen bestimmt:

Nach 3 Monaten: 225.2 pg/ml (CV 31.6%)

Nach 6 Monaten: 218.5 pg/ml (CV 29.3%)

Nach 12 Monaten: 189.2 pg/ml (CV 18.8%)

Nach 30 Monaten: 133.3 pg/ml (CV 24.9%)

Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einem niedrigen Körpergewicht liegt die durchschnittliche Levonorgestrelkonzentration um 25-40% höher.

BMI und SHBG-Konzentration beeinflussen die systemischen Levonorgestrel-Konzentrationen. Ein niedriger BMI und/oder hohe SHBG-Spiegel gehen mit erhöhten Levonorgestrel-Konzentrationen einher.

Distribution

Levonorgestrel ist vor allem an SHBG (Sex hormon binding globulin), zu einem kleineren Teil an Serumalbumin gebunden. Die relative Verteilung (frei, albumingebunden, SHBG-gebunden) hängt von der SHBG-Konzentration im Serum ab. Nur 1-2% des Levonorgestrels liegen in Form freier Steroide vor. Während der Anwendung von Levosert sinkt die SHBG-Konzentration. In der Folge nimmt der Anteil des gebundenen Levonorgestrels ab, und der freie Anteil steigt. Das Verteilungsvolumen beträgt 106 Liter.

Etwa 0.1% der mütterlichen Levonorgestrel-Exposition treten in die Muttermilch über.

Metabolismus

Levonorgestrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Serum sind unkonjugierte und konjugierte Formen des 3α, 5β-Tetrahydrolevonorgestrels. Basierend auf in vivo und in vitro Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Levonorgestrel. CYP2E1, CYP2C19 und CYP2C9 sind zu einem geringeren Ausmass am Stoffwechsel beteiligt.

Die Metaboliten von Levonorgestrel haben nur schwache oder gar keine pharmakologische Aktivität.

Elimination

Die metabolische Clearance von Levonorgestrel im Serum beträgt ungefähr 1.0 ml/min/kg. Die Metaboliten werden mit Stuhl und Urin im Verhältnis 1:1 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 20 Stunden. Unverändertes Levonorgestrel wird nur in Spuren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Levonorgestrel zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen.

Levonorgestrel ist ein Gestagen mit antiöstrogener Wirkung, dessen toxikologische Eigenschaften gut bekannt sind.

Levonorgestrel kann nach hohen parenteralen Dosierungen virilisierende Wirkungen an weiblichen Rattenfeten hervorrufen, wenn es während der sensiblen Phase der Entwicklung der Genitalorgane verabreicht wird. Jedoch wurden nach intrauteriner Verabreichung von Levonorgestrel an trächtige Kaninchen weder Teratogenität noch Anzeichen einer Virilisierung weiblicher Feten festgestellt. Darüber hinaus gibt es keine Anzeichen für Embryotoxizität oder Teratogenität aus reproduktionstoxikologischen Studien mit oraler Verabreichung von Levonorgestrel an Ratten oder Kaninchen.

Die Sicherheitsbeurteilung der Elastomerkomponenten des Hormonreservoirs, der Polyäthylenmaterialien des Präparates und der Kombination des Elastomers mit Levonorgestrel wurde sowohl aufgrund der Bestimmung der genetischen Toxizität (Standard in vitro und in vivo Systeme) als auch aufgrund von Biokompatibilitätsuntersuchungen (an Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Kaninchen und in vitro Untersuchungen) vorgenommen. Dabei wurden keine Bioinkompatibilitäten festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit:

Levosert darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung:

Für die Einlage von Levosert ist die «Anleitung zum Einsetzen» in der Packung zu beachten.

Levosert ist in einem Blister steril verpackt. Der Blister sollte erst unmittelbar vor der Einlage geöffnet werden, danach sollten die üblichen Vorkehrungen getroffen werden um eine aseptische Handhabung zu gewährleisten. Bei Beschädigung der sterilen Verpackung sollte das IUS nicht verwendet werden.

Das IUS befindet sich an der Spitze eines Inserters und ist nach der Entnahme aus der sterilen Packung im Wesentlichen frei von sichtbaren Verunreinigungen.

Jeder Patientin, der ein IUS eingelegt wurde, ist die Packungsbeilage «Information für Patientinnen» zum aufmerksamen Lesen mitzugeben.

Nicht verwendetes Material und Abfälle sollten in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65444 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Allergan AG, Zürich

Stand der Information

April 2015

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.