Ofev Kaps 150 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nintedanib (als Nintedanib-Esilat).

Hilfsstoffe: Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapseln zu 100 mg und 150 mg Nintedanib (entsprechend 120,40 mg und 180,60 mg Nintedanib-Esilat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ofev ist für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und zur Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ofev sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Diagnostik und Therapie der IPF hat.

Die empfohlene Dosis von Ofev beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.

Ofev Kapseln sollen im Ganzen mit Wasser und zu Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.

Wenn eine Dosis Ofev ausgelassen wurde, die Behandlung am nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt in empfohlener Dosierung fortsetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis erhalten. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.

Dosierungsanpassungen

Massnahmen bei Nebenwirkungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen», «Unerwünschte Wirkungen») von Ofev können zusätzlich zu einer sympto­matischen Therapie (sofern angezeigt), eine Dosisreduktion oder eine vorüber­gehende Unterbrechung der Behandlung umfassen, bis die jeweilige Nebenwirkung abgeklungen ist oder auf einen Grad abgenommen hat, der eine Fortsetzung der Therapie erlaubt. Die Behandlung mit Ofev kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Verträgt der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht, so sollte die Behandlung mit Ofev abgesetzt werden.

Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Ofev nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist OFEV abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).

Eingeschränkte Leberfunktion

Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (>90%; siehe «Pharmakokinetik»). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Ofev-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vom Grad Child Pugh B oder C wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Ofev bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht in klinischen Studien untersucht.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Bei älteren Patienten wurden hinsichtlich der allgemeinen Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Lebensalters des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Ofev ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnüsse, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Ofev ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

In der TOMORROW-Studie und den INPULSIS-Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war eine Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis (62% der mit Ofev versus 18% der mit Placebo behandelten Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Diarrhö war bei den meisten Patienten leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.

Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Ofev kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Übelkeit führte bei 2% der Patienten und Erbrechen führte bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.

Wenn die Symptome trotz geeigneter supportiver Massnahmen (einschliesslich einer antiemetischen Therapie) persistieren, kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Bei persistierenden schweren Symptomen sollte die Behandlung mit Ofev abgesetzt werden.

Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ofev bei diesen Patienten nicht empfohlen. Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Ofev-Dosis behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Die Verabreichung von Nintedanib war mit einem Anstieg von Leberenzymen (ALT, AST, ALP, GGT) verbunden. Dieses Risiko ist bei weiblichen Patienten potenziell höher. Die Transaminasen-Anstiege waren reversibel und nicht mit klinischen Befunden oder Symptomen einer Leberschädigung verbunden. Die Verabreichung von Nintedanib war ausserdem mit einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration verbunden. Die hepatischen Transaminasen und Bilirubin-Konzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Ofev und anschliessend in regelmässigen Abständen (z.B. bei jedem Termin des Patienten) oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden.

Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Ofev unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Ofev in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Blutungen

Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung von VEGFR) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In klinischen Studien wurden bei 10% der mit Ofev und bei 7% der mit Placebo behandelten Patienten Blutungsereignisse beschrieben.

Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar. Die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse war in beiden Behandlungsgruppen gering und vergleichbar (Placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).

An den klinischen-Studien nahmen keine Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko wie solche mit angeborener Blutungsneigung oder Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, teil. Nach Markteinführung wurden Fälle von Blutungen berichtet (einschliesslich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten diese Patienten nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Arterielle thromboembolische Ereignisse wurden selten beschrieben: bei 0,8% der Patienten der Placebogruppe und bei 2,5% der Patienten der Nintedanib-Gruppe.

Während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren, wurde bei einem höheren Prozentsatz der mit Nintedanib behandelten Patienten (1,5%) als der mit Placebo behandelten Patienten (0,4%) ein Myokardinfarkt beschrieben. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie beispielsweise solchen mit bekannter koronarer Herzkrankheit, mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, bei denen Befunde oder Symptome einer akuten Myokardischämie auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Venöse Thromboembolien

In den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien beobachtet. Angesichts des Wirkmechanismus von Nintedanib könnte ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen.

Gastrointestinale Perforationen

Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In klinischen Studien wurde bei 0,3% der mit OFEV und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen.

Patienten mit bekanntem Risiko für eine gastrointestinale Perforation dürfen nur mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Wundheilungsstörungen

In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Inzidenz von Wundheilungsstörungen beobachtet. Nintedanib kann angesichts seines Wirkmechanismus die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden keine Studien durchgeführt, die eigens die Auswirkungen von Nintedanib auf die Wundheilung untersuchten. Daher sollte die Behandlung mit Ofev erst dann begonnen – bzw. bei perioperativer Unterbrechung der Behandlung wieder aufgenommen – werden, wenn nach klinischem Ermessen eine ausreichende Wundheilung erfolgt ist.

Sojalecithin

Ofev Weichkapseln enthalten Sojalecithin (siehe «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt

Einfluss anderer Wirkstoffe auf Nintedanib

P-Glycoprotein (P-gp) und CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren

Nintedanib ist ein Substrat von P-gp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken P-gp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache.

Starke P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Erythromycin) können bei gemeinsamer Verabreichung mit Ofev die Nintedanib-Exposition erhöhen. In solchen Fällen ist eine engmaschige Überwachung der Verträglichkeit von Nintedanib geboten. Nebenwirkungen können eine Unterbrechung der Behandlung mit Ofev, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ofev erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken P-gp- und CYP3A4 Induktor Rifampicin nahm die AUC von Nintedanib auf 50,3% und die Cmax auf 60,3% des bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes ab.

Starke P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können die Nintedanib-Exposition verringern. Die Auswahl einer anderen Begleitmedikation ohne oder mit minimalem Potential für eine P-gp-Induktion ist zu erwägen.

Pirfenidon

In einer Studie mit Mehrfachgabe zu japanischen Patienten mit IPF nahm die Nintedanib-Exposition bei gemeinsamer Verabreichung mit Pirfenidon ab, und zwar die AUC auf 68,3% und die Cmax auf 59,2% des jeweiligen bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes.

Nahrung

Ofev soll zusammen mit Nahrung eingenommen werden um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»).

pH-Wert

Die Löslichkeit von Nintedanib ist stark vom pH-Wert abhängig und sinkt bei einem pH-Wert >3. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, bei Einnahme von Nintedanib mit Nahrung keinen Einfluss auf die Ctrough Werte von Nintedanib. Bei nüchterner Einnahme könnte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, die Bioverfügbarkeit von Nintedanib reduzieren. Nintedanib sollte daher mit Nahrung eingenommen werden.

Rauchen

Rauchen steht mit einer reduzierten Nintedanib Exposition im Zusammenhang, was zu einer veränderten Wirksamkeit führen könnte. Patienten sollten angehalten werden vor Beginn einer Therapie mit Ofev mit dem Rauchen aufzuhören oder das Rauchen während der Therapie mit Ofev zu reduzieren.

In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Substrat von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, BCRP oder MRP-2. In-vitro-Studien zeigten dass Nintedanib ein Substrat von OCT-1 ist. Es wird davon ausgegangen, dass diese Beobachtungen geringe klinische Relevanz haben.

Einfluss von Nintedanib auf andere Wirkstoffe

Transporter

In vitro wurde eine schwache hemmende Wirkung auf OCT-1, BCRP und P-gp beobachtet. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet.

In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, oder MRP-2.

Der Metabolit BIBF 1202 war in vitro ein schwacher Hemmer von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-1 und BCRP. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet.

Cytochrom-(CYP-)Enzyme

Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Masse über CYP-Enzyme. Nintedanib und seine Metaboliten, die freie Säure BIBF 1202 und ihr Glucuronid BIBF-1202-Glucuronid, hatten in präklinischen Studien weder einen hemmenden, noch einen induzierenden Einfluss auf CYP-Enzyme (siehe «Pharmakokinetik»). Die Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Beeinflussung von CYP-Stoffwechselwegen durch Nintedanib wird daher als gering eingeschätzt.

Gemeinsame Verabreichung mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie mit Mehrfachgabe wurden die Auswirkungen der gemeinsamen Verab­reichung mit Nintedanib auf die AUC und Cmax von Pirfenidon untersucht. Nintedanib hatte keinen Einfluss auf die Pirfenidon-Exposition.

Das Potential für Wechselwirkungen zwischen Nintedanib und hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Mindestens vor Beginn der Behandlung mit Ofev ist ein Schwangerschaftstest vorzunehmen.

Weibliche Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt oder Apotheker informieren müssen, wenn sie während der Behandlung mit Ofev schwanger werden.

Patientinnen, die während der Behandlung mit Ofev schwanger werden, sind auf die potenziellen Risiken für den Fötus hinzuweisen. Es ist in Betracht zu ziehen, die Behandlung abzubrechen.

Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können sind zu einer adäquaten Kontrazeption zu beraten. Diese soll während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev durchgeführt werden. Frauen, die schwanger werden können, sind darauf hinzuweisen, dass Sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor.

In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5% der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofev unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während einer Behandlung mit Ofev beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1.000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten. Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).

Tabelle 1 enthält die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von ≥5% und unter Ofev häufiger als unter Placebo beobachtet wurden.

Die am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Kopfschmerz, Gewichtsabnahme und Erhöhung der Leberenzyme.

Der Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthält Hinweise zum Vorgehen bei ausgewählten Nebenwirkungen.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der mit Ofev behandelten Patienten und häufiger als unter Placebo genannt wurden (aus den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2)

Unerwünschte WirkungOfev, 150 mgn=723Placebon=508

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe62%18%
Übelkeit24%7%
Abdominalschmerza15%6%
Erbrechen12%3%

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhte Leberenzymeb14%3%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitabnahme11%5%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerz8%5%

Untersuchungen

Gewichtsabnahme10%3%

Gefässerkrankungen

Hypertoniec5%4%
Blutungend10%7%

a Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, gastro­intestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz.

b Umfasst Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberfunktion anormal, Leberfunktionstest anormal, Transaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Alanin­amino­trans­ferase anormal, Aspartataminotransferase anormal und Gamma-Glutamyltransferase anormal.

c Umfasst Hypertonie, Blutdruck erhöht, hypertensive Krise und hypertensive Kardio­myopathie.

d Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Ofev. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Nintedanib-Einzeldosis betrug 450 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage lang eine Überdosierung mit maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib, d.h. mit erhöhten Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen.

In den INPULSIS-Studien erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.

Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden und es sollten geeignete allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE31

Wirkungsmechanismus

Nintedanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor vom Typ der kleinen Moleküle. Zu den inhibierten Tyrosinkinasen gehören die Rezeptoren Platelet-Derived Growth Factor-Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR) 1-3 und Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) 1-3. Nintedanib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalgebung, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten – die essentielle Pathomechanismen der IPF sind – entscheidend ist. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Flt-3, Lck, Lyn und Src.

Pharmakodynamik

Die Aktivierung der FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden ist ein entscheidender Faktor für die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten/Myofibroblasten, den kennzeichnenden Zellen der Pathologie der idiopathischen Lungenfibrose. Die potenzielle Bedeutung der Hemmung von VEGFR für die Pathologie der IPF wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene die FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden hemmt, die die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten vermitteln, indem es an die Adenosintriphosphat-(ATP)Bindungstasche der intrazellulären Rezeptorkinasedomäne bindet und auf diese Weise die Kreuzaktivierung (über Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere) beeinträchtigt. In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In In-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer Phase-II-Studie (TOMORROW) und zwei Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) bei 1231 Patienten mit IPF untersucht. Bei den genannten Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen eine 52-wöchige Behandlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen wurde.

Die Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 hatten ein identisches Studiendesign und das Design der TOMORROW-Studie war sehr ähnlich. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:2 (in der TOMORROW-Studie 1:1) randomisiert einer 52-wöchigen Behandlung mit Ofev 150 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich, zugeteilt. Die TOMORROW-Studie besass darüber hinaus weitere Behandlungsarme (50 mg pro Tag, 50 mg zweimal täglich und 100 mg zweimal täglich), die hier nicht weiter besprochen werden.

Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die Änderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52 und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation waren wichtige sekundäre Endpunkte der INPULSIS-Studien und sekundäre Endpunkte der TOMORROW-Studie.

Jährliche Abnahme der FVC

Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) war bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer ausgeprägt als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Wirkung der Behandlung war in allen 3 Studien einheitlich. Tabelle 2 enthält die Ergebnisse der Einzelstudien und der gepoolten INPULSIS-Analyse.

Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml) in den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2 sowie der gepoolten INPULSIS-Analyse – behandelte Population

TOMORROWINPULSIS-1INPULSIS-2INPULSIS-1 und INPULSIS-2gepoolt
PlaceboOfev 150 mg zweimal täglichPlaceboOfev 150 mg zweimal täglichPlaceboOfev 150 mg zweimal täglichPlaceboOfev 150 mg zweimal täglich
Anzahl der ausgewerteten Patienten8384204309219329423638
Rate 1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen-190 (36)-60 (39)−239,9 (18,71)−114,7 (15,33)−207,3 (19,31)−113,6 (15,73)−223,5 (13,45)−113,6(10,98)

Vergleich vs. Placebo

Differenz1131125,393,7109,9
95%-KI(27; 235)(77,7; 172,8)(44,8; 142,7)(75,9; 144,0)
p-Wert0,01363<0,00010,0002<0,0001

1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten.

2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten

3 Nominaler p-Wert.

Alle präspezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigten die Robustheit der Wirkung von Nintedanib im Sinne einer Reduktion der jährlichen Abnahme der FVC. Darüber hinaus wurden vergleichbare Auswirkungen auf andere Endpunkte der Lungenfunktion wie beispielsweise die Änderung der FVC in Woche 52 gegenüber dem Ausgangwert und die FVC-Responder-Analyse beobachtet, was die Wirkungen von Nintedanib im Sinne einer Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung untermauert. Abbildung 1 zeigt den Verlauf der Änderung gegenüber dem Ausgangswert über die Zeit in beiden Behandlungsgruppen (auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2).

Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über die Zeit, Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 (gepoolte Daten)

27294.png

Änderung im SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert

Der Gesamtscore im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ist ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und wurde in Woche 52 ausgewertet. In der TOMORROW-Studie betrug die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Studienbeginn (Baseline) und Woche 52 unter Placebo 5,46, was auf eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hinweist, und unter Nintedanib -0,66, was eine stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigt. Die geschätzte mittlere Differenz zwischen Nintedanib und Placebo betrug -6,12 (95%-KI: -10,57; -1,67; p = 0,0071).

In der Studie INPULSIS-2 wiesen die mit Placebo behandelten Patienten einen ausgeprägteren Anstieg des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert auf als die mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich behandelten Patienten. Die Verschlechterung der HRQoL war in der Nintedanib-Gruppe geringer ausgeprägt. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (-2,69; 95%-KI: -4,95; -0,43; p = 0,0197).

In der Studie INPULSIS-1 fiel der Anstieg des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert in der Nintedanib- und Placebogruppe vergleichbar aus (Differenz zwischen den Behandlungsgruppen: -0,05; 95%-KI: -2,50; 2,40; p = 0,9657). In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien war die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Woche 52 in der Nintedanib-Gruppe (3,53) geringer als in der Placebogruppe (4,96). Die Differenz zwischen den Behandlungen betrug -1,43 (95%-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt ist der über den SGRQ-Gesamtscore beurteilte Einfluss von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat und weist auf eine geringer ausgeprägte Verschlechterung hin als unter Placebo.

Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation

In den Studien TOMORROW und INPULSIS-2 war das Risiko für eine erste akute IPF-Exazerbation über den Zeitraum von 52 Wochen bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR]: 0,16; 95%-KI: 0,04; 0,71; p = 0,0054) bzw. (HR: 0,38; 95%-KI: 0,19; 0,77; p = 0,005). In der Studie INPULSIS-1 gab es keine Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 1,15; 95%-KI: 0,54; 2,42; p = 0,6728).

Überlebensanalyse

In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.

Wirkung auf das QT-Intervall

In einer speziellen Studie zu Patienten mit Nierenzellkarzinom zeigten QT/QTc-Messungen, dass eine orale Nintedanib Einzeldosis zu 200 mg und mehrmalige orale Nintedanib-Dosen zu 200 mg zweimal täglich für 15 Tage keine Verlängerung des QTcF-Intervalls zur Folge hatten. Eine vollständige Thorough-QT-Study wurde mit Nintedanib nicht durchgeführt.

Studien mit Kindern und Jugendlichen

Es wurden keine klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosis­proportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verab­reichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30% bis 70%). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40%).

Absorption

Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2‑4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5‑8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62‑6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH Wert verringert.

Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20% an (KI: 95,3‑152,5%) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).

Distribution

Nintedanib folgt einer zumindest biphasischen Verteilungskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen beobachtet (Vss: 1050 Liter).

Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8%). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869.

Metabolismus

Hauptmetabolisierungsweg von Nintedanib ist eine hydrolytische Spaltung durch Esterasen, die zur Bildung der freien Säure BIBF 1202 führt. Anschliessend wird BIBF 1202 durch Enzyme (namentlich UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid umgewandelt.

Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24%), BIBF 1202 (32%) und BIBF-1202-Glucuronid (30%).In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5% des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25% auf die Esterspaltung entfielen.

Elimination

Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05% und nach intravenöser Gabe etwa 1,4% der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Ofev wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7% in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10‑15 Stunden.

Beziehung Exposition/Ansprechen

An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinetik spezieller Patientengruppen, Intrinsische und extrinsische Faktoren

Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (N = 1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und P-gp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lebensalter

Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16% niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13% höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5% der Population war älter als 75 Jahre.

Es wurden keine Studien zu Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Körpergewicht

Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25% höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19% niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).

Ethnische Abstammung

Der geometrische Mittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33% höher und bei Koreanern um 22% niedriger als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung.

Raucher

In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21% niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung.

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer speziellen Phase-I-Studie mit Einzeldosis und verglichen mit gesunden Teilnehmern war die Nintedanib-Exposition basierend auf der Cmax und der AUC bei Freiwilligen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A; 90%-KI 1,3–3,7 für Cmax bzw. 1,2–3,8 für AUC) um das 2,2-Fache erhöht. Bei Freiwilligen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war, verglichen mit gesunden Freiwilligen, die Exposition um das 7,6-Fache basierend auf der Cmax (90%-KI 4,4–13,2) bzw. um das 8,7-Fache (90%-KI 5,7–13,1) basierend auf der AUC erhöht. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populations­pharmako­kinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min).

Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie

Untersuchungen zur Einzeldosis-Toxizität an Ratten und Mäusen weisen auf ein niedriges Potential für eine akute Toxizität von Nintedanib hin. In Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten zeigten die meisten Nebenwirkungen (z.B. Verdickung der Epiphysenfuge, Läsionen an den Schneidezähnen) einen Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus von Nintedanib (d.h. VEGFR-2-Hemmung). Derartige Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekannt und können als Klasseneffekte betrachtet werden.

In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Nicht-Nagetier-Spezies wurden Diarrhö und Erbrechen, begleitet von verringerter Futteraufnahme und Gewichtsabnahme beobachtet.

Bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken (Cynomolgus-Affen) gab es keine Hinweise auf einen Anstieg von Leberenzymen. Lediglich bei Rhesus-Affen wurden leichte Anstiege der Leberenzyme beobachtet, die nicht auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie eine Diarrhö zurückzuführen waren.

Mutagenität/Karzinogenität

Untersuchungen zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Nintedanib.

Die 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten lieferten keine Evidenz für ein kanzerogenes Potential von Nintedanib.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.

Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde.

Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur Implantation zeigte keinen Einfluss auf die männliche Reproduktionsrate oder Fertilität bei Expositionen in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD.

Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5% der verabreichten Dosis).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahrt, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

65330 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

August 2016.

Verwendung dieser Informationen

Die Informationen auf dieser Seite sind für Fachpersonal gedacht. Bei Fragen lassen Sie sich von einer Fachperson (z.B. Arzt oder Apotheker) beraten und lesen Sie die Packungsbeilage auf unserer Produktseite.