Cotellic Filmtabl 20 Mg 63 Stk

Cotellic Filmtabl 20 Mg 63 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cobimetinib (als Cobimetinibhemifumaratsalz).

Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg Cobimetinib (als Cobimetinibhemifumaratsalz).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cotellic ist zur Anwendung in Kombination mit Zelboraf zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation indiziert.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Die Therapie mit Cotellic sollte nur von einer medizinischen Fachperson eingeleitet und überwacht werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.

Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf behandelt werden, muss ein Melanom mit BRAF-V600-Mutation vorliegen, wobei der Tumorstatus mit einem validierten Test zu bestätigen ist.

Darüber hinaus ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cotellic beträgt einmal täglich 60 mg (drei Tabletten zu 20 mg).

Jede Cotellic-Dosis besteht aus drei 20-mg-Filmtabletten (60 mg), die jeweils einmal täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen (Tag 1 bis 21 - Behandlungsphase) einzunehmen sind. Darauf folgt eine 7-tägige Pause der Einnahme von Cotellic (Tag 22 bis 28 – Behandlungspause). Es ergibt sich ein 28-Tage-Zyklus (21 + 7).

Die Cotellic Filmtabletten können mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Absorption»). Cotellic Filmtabletten sollten unzerkaut (ganz) mit Wasser geschluckt werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Cotellic sollte bis zur Progression der Erkrankung bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Verspätete oder ausgelassene Dosen

Eine ausgelassene Dosis kann bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um den Dosierungsplan mit einmal täglicher Einnahme einzuhalten.

Erbrechen

Falls es nach der Einnahme von Cotellic zu Erbrechen kommt, sollte der betreffende Patient/die betreffende Patientin an dem jeweiligen Tag keine weitere Cotellic-Dosis einnehmen. Stattdessen ist die Behandlung verordnungsgemäss am nächsten Tag fortzusetzen.

Dosisanpassungen

Allgemein

Anpassungen der Cotellic-Dosis können unabhängig von Anpassungen der Zelboraf-Dosis vorgenommen werden. Entsprechende Empfehlungen für Cotellic sind in diesem Abschnitt angegeben; bezüglich Empfehlungen zur Anpassung der Zelboraf-Dosis ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.

Die Entscheidung darüber, ob die Dosis eines der beiden Arzneimittel oder beider Arzneimittel zu reduzieren ist, sollte ausgehend von der klinischen Beurteilung gefällt werden.

Die Anpassung der Cotellic-Dosis sollte auf der Grundlage der Beurteilung der Sicherheit oder Verträglichkeit bei dem jeweiligen Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen.

Wenn Cotellic-Dosen toxizitätsbedingt ausgelassen werden, sollten die ausgelassenen Dosen nicht nachgeholt werden. Nachdem die Cotellic-Dosis einmal verringert worden ist, sollte sie später nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1 enthält allgemeine Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis.

Tabelle 1. Empfohlene Anpassungen der Cotellic-Dosis

Grad (CTC-UE)*

Empfohlene Dosierung von Cotellic

Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)

Keine Dosisreduktion

Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad 3/4

1. Auftreten

Behandlung unterbrechen bis Grad ≤1; Behandlung mit einmal täglich 40 mg fortsetzen

2. Auftreten

Behandlung unterbrechen bis Grad ≤1; Behandlung mit einmal täglich 20 mg fortsetzen

3. Auftreten

Dauerhafte Beendigung der Behandlung in Erwägung ziehen.

* Einstufung der Intensität klinischer unerwünschter Ereignisse nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE) (Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen)

Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei bestimmten unerwünschten Arzneimittelreaktionen

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei kardialen Symptomen, die der Anwendung von Cotellic zugeschrieben werden, und welche sich nach kurzzeitiger Unterbrechung der Cotellic-Behandlung nicht verbessern, sollte eine dauerhafte Beendigung der Behandlung mit Cotellic in Erwägung gezogen werden. Sofern klinisch indiziert, kann die Behandlung mit Zelboraf fortgesetzt werden, wenn die Behandlung mit Cotellic angepasst wird; hierzu ist die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten.

Tabelle 2. Empfohlene Anpassungen der Cotellic-Dosis bei Patienten mit einer Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn

Patient

LVEF-Wert

Empfohlene Anpassung der Cotellic-Dosis

LVEF-Wert nach Behandlungspause

Empfohlene Cotellic-Tagesdosis

Asymptomatisch≥50% (oder 40-49% und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10%Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzenk. A.k. A.
<40% (oder 40-49% und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%)Behandlung für 2 Wochen unterbrechenAbsolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10%1. Auftreten: 40 mg
2. Auftreten: 20 mg
3. Auftreten: dauerhafte Beendigung
<40% (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%)Dauerhafte Beendigung
SymptomatischNicht relevantBehandlung für 4 Wochen unterbrechenAsymptomatisch und absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um <10%1. Auftreten: 40 mg
2. Auftreten: 20 mg
3. Auftreten: dauerhafte Beendigung
Asymptomatisch und <40% (oder absolute Verringerung gegenüber dem Anfangswert um ≥10%)Dauerhafte Beendigung
Symptomatisch, unabhängig vom LVEF-WertDauerhafte Beendigung

Empfehlungen zur Anpassung der Cotellic-Dosis bei Anwendung mit Zelboraf

Veränderungen der Leberwerte

Bei Veränderungen der Leberwerte eines Grades ≤2 sollte die Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis fortgesetzt werden. Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.

Grad 3: Fortsetzung der Behandlung mit Cotellic in der verschriebenen Dosis. Die Dosis von Zelboraf kann reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.

Grad 4: Unterbrechung der Behandlung mit Cotellic. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Wenn die Veränderungen der Leberwerte innerhalb von 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen, sollte die Behandlung mit Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis und mit Zelboraf in einer klinisch angemessenen Dosis wieder aufgenommen werden; bitte beachten Sie die Fachinformation zu Zelboraf.

Wenn die Veränderungen der Leberwerte nicht innerhalb 4 Wochen bis auf Grad ≤1 zurückgehen oder wenn erneut Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 auftreten, ist die Behandlung mit Cotellic zu beenden. Auch die Behandlung mit Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu beenden.

Erhöhungen der Creatin-Phosphokinase (CPK)

Zum Management einer asymptomatischen Erhöhung der Creatin-Phosphokinase (CPK) ist keine Anpassung oder Unterbrechung der Dosierung von Cotellic erforderlich (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertanomalien»). Auch die Anwendung von Zelboraf kann fortgesetzt werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.

Photosensibilität

Photosensibilität vom Grad ≤2 (tolerierbar): supportive Behandlung.

Photosensibilität vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3: Die Anwendung von Cotellic sollte bis zum Abklingen auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Auch die Anwendung von Zelboraf ist in Einklang mit der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu unterbrechen. Anschliessend kann die Behandlung ohne Veränderung der Cotellic-Dosis fortgesetzt werden. Die Zelboraf-Dosierung sollte reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.

Exanthem

Unter Behandlung mit Cotellic oder Zelboraf kann es zur Entstehung von Exanthemen kommen. Je nach klinischer Indikation kann die Dosis von Cotellic unterbrochen und/oder reduziert werden. Auch die Dosis von Zelboraf kann, je nach klinischer Indikation, unterbrochen und/oder reduziert werden; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.

Exanthem vom Grad ≤2 (tolerierbar): supportive Behandlung.

Exanthem vom Grad 2 (nicht tolerierbar) oder vom Grad ≥3:

  • Akneiformes Exanthem: Es sind die allgemeinen Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cotellic in Tabelle 1 zu beachten. Die Behandlung mit Zelboraf kann bei einer Anpassung der Cotellic-Behandlung fortgesetzt werden, falls klinisch indiziert. Nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.
  • Nicht-akneiformes oder makulopapulöses Exanthem: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden (falls klinisch indiziert). Die Zelboraf-Dosierung kann unterbrochen und/oder reduziert werden, soweit dies klinisch geboten ist; nähere Angaben sind der vollständigen Fachinformation für Zelboraf zu entnehmen.

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Behandlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosisanpassungen von Vemurafenib die Fachinformation von Vemurafenib zu beachten (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosisanpassung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Vemurafenib nicht erforderlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, daher kann keine Anpassung der Startdosis festgelegt werden. Cotellic sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik wird bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion keine Anpassung der Cotellic-Dosis empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Ältere Patienten

Das Alter hat keine Auswirkung auf die Cotellic-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Anpassung der Cotellic-Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) wurden nicht untersucht.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keine Auswirkung auf die Cotellic-Exposition (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik bei speziellen Patientengruppen»).

Kontraindikationen

Cotellic ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Cobimetinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es ist ausserdem die vollständige Fachinformation für Zelboraf zu beachten, das in Kombination mit Cotellic angewendet wird.

Seröse Retinopathie

Bei Patienten unter Behandlung mit MEK-Inhibitoren, einschliesslich Cotellic, kam es zum Auftreten von seröser Retinopathie (Flüssigkeitsansammlung in den Netzhautschichten) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Vorfälle wurden als Chorioretinopathie oder Netzhautablösung gemeldet.

Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten seröser Retinopathien betrug 1 Monat (Bereich: 0 bis 9 Monate). Die meisten, in der klinischen Prüfung beobachteten Ereignisse waren nach Unterbrechung der Dosisgabe oder Dosisreduktion reversibel oder besserten sich bis zum asymptomatischen Grad 1.

Bei Patienten, die über neue oder sich verstärkende Visusstörungen berichten, wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Wenn eine seröse Retinopathie diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Cotellic ausgesetzt werden, bis sich die Visussymptome bis auf Grad ≤1 gebessert haben. Zur Behandlung einer serösen Retinopathie kann die Behandlung ausgesetzt oder beendet werden oder die Dosis kann verringert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurde eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn festgestellt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum ersten Auftreten von Ereignissen betrug 4 Monate (Bereich: 1 bis 13 Monate).

Vor Beginn der Behandlung sollte der LVEF-Wert bestimmt werden, um einen Anfangswert zu ermitteln. Diese Messung sollte nach dem ersten Behandlungsmonat und danach mindestens alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation bis zum Absetzen der Behandlung wiederholt werden. Zur Behandlung einer Verringerung des LVEF-Werts gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn kann die Behandlung ausgesetzt oder beendet werden, oder die Dosis kann verringert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis, Linksventrikuläre Dysfunktion»).

Bei allen Patienten, bei denen die Behandlung mit verringerter Cotellic-Dosis fortgesetzt wird, sollte nach etwa 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und danach je nach klinischer Indikation der LVEF-Wert kontrolliert werden.

Zu Patienten, deren LVEF-Wert zum Beginn der Behandlung unter der institutionell geltenden Normwertgrenze (LLN, Lower Limit of Normal) oder unter 50% liegt, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Veränderungen der Leberwerte

Bei Anwendung von Cotellic in Kombination mit Zelboraf sowie bei Anwendung von Zelboraf als Einzelwirkstoff können Veränderungen der Leberwerte auftreten.

Bei Patienten, die mit Cotellic plus Zelboraf behandelt wurden, sind Veränderungen der Leberwerte, insbesondere Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT), der Aspartat-Aminotransferase (AST) und der alkalischen Phosphatase (ALP), beobachtet worden (siehe Rubrik «Veränderungen der Laborwerte, Unerwünschte Wirkungen»).

Die Leberwerte sollten vor Einleitung einer Kombinationsbehandlung sowie während der Behandlung in monatlichen Abständen oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger überwacht werden.

Grad 3 Veränderungen der Leberwerte unter der Behandlung mit Zelboraf sollten durch Unterbrechung der Behandlung oder Reduktion der Dosis behandelt werden. Veränderungen der Leberwerte vom Grad 4 sollten durch Unterbrechung der Gabe, Reduktion der Dosis oder Abbruch der Gabe sowohl von Cotellic als auch von Zelboraf behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Dosismodifikationen»).

Diarrhö

Fälle von Grad ≥3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, berichtet. Diarrhö sollte mit Antidiarrhoika und unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Bei Diarrhö Grad ≥3, die trotz unterstützenden Massnahmen auftritt, sollte die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤1 vorliegt. Wenn eine Diarrhö Grad ≥3 wieder auftritt, sollte die Dosis von Cotellic und Vemurafenib reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

QT-Verlängerung

Wenn sich die QTc-Zeit während der Behandlung auf über 500 ms verlängert, ist die Fachinformation für Vemurafenib (Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») zu beachten.

Behandlung mit starken CYP3A4 Inhibitoren

In Gegenwart starker CYP3A4 Inhibitoren ist ein starker Anstieg der Cobimetinib Konzentrationen zu erwarten (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Interaktionen

Auswirkungen von Begleitmedikamenten auf Cobimetinib

CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren:

Cobimetinib wird von CYP3A umgesetzt, und der AUC-Wert von Cobimetinib erhöht sich bei gesunden Probanden in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Itraconazol) um etwa das 7-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und einem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Da Cobimetinib ein empfindliches Substrat von CYP3A ist, ist es wahrscheinlich, dass sich die Cobimetinib-Exposition in Gegenwart von CYP3A-Induktoren verringert. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren wird daher nicht empfohlen. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren verabreicht wird, ist Vorsicht geboten.

Antazida:

Bei gleichzeitiger Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers ergeben sich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Gesunden Probanden wurde Cobimetinib in Gegenwart von Rabeprazol (ein Protonenpumpenhemmer) verabreicht, um die Auswirkungen eines erhöhten pH-Werts im Magen zu bestimmen. Dabei hatten Erhöhungen des gastrischen pH-Werts keine Auswirkungen auf die Absorption von Cobimetinib.

Auswirkungen von Cobimetinib auf Begleitmedikamente

CYP-Substrate:

Aus In-vitro-Daten geht hervor, dass Cobimetinib CYP3A und CYP2D6 hemmt. Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten zeigte, dass sich in Gegenwart von Cobimetinib keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein sensitives CYP3A-Substrat) und Dextromethorphan (ein sensitives CYP2D6-Substrat) ergaben. Cobimetinib kann daher zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die Substrate von CYP3A und CYP2D6 sind.

Andere Arzneimittel gegen Krebs

Zelboraf:

Es liegen keine Hinweise auf klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cotellic und Zelboraf bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom vor.

Auswirkungen von Cobimetinib auf Arzneimitteltransportsysteme

In-vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib ein Substrat, aber kein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. In-vitro-Studien zeigen ferner, dass Cobimetinib kein Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), sondern ein schwacher bis mittelstarker Inhibitor von BCRP ist.

Aus In-vitro-Studien geht auch hervor, dass Cobimetinib kein Substrat der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 ist, sondern diese Transporter schwach hemmt.

Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse wurde nicht untersucht.

Cobimetinib ist kein OAT1-, OAT3- oder OCT2-Inhibitor. Es ist unwahrscheinlich, dass Cobimetinib die Leberaufnahme oder die Ausscheidung über die Niere von Arzneimitteln, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.

Bei Anwendung der empfohlenen Cobimetinib-Dosen treten voraussichtlich keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf, deren Pharmakokinetik möglicherweise durch die Hemmung dieser Transporter beeinflusst wird (z.B. Statine).

Die Filmtabletten enthalten Laktose.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Bei Verabreichung an trächtige Ratten war Cobimetinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Embryos letal und hatte fetale Missbildungen der grossen Gefässe und des Schädels zur Folge (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Teratogenität»). Cotellic darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Während der Behandlung mit Cotellic und bis mindestens drei Monate nach Absetzen der Behandlung sollten zwei wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.

Die sichere Anwendung von Cotellic während der Wehen und der Entbindung wurde nicht ermittelt

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cotellic in der Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Cotellic abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei einigen Patienten unter Behandlung mit Cotellic wurden in klinischen Studien Sehstörungen berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Seröse Retinopathie» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn eine Beeinträchtigung der Sehfähigkeit vorliegt, sollte mit dem Patienten abgeklärt werden, ob das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen angeraten ist.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in der Studie GO28141 untersucht.

Die mediane Dauer bis zum Eintreten erster unerwünschter Ereignisse vom Grad ≥3 betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 0,6 Monate, verglichen mit 0,8 Monaten in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf wurde ausserdem bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom in Studie NO25395 untersucht. Das Sicherheitsprofil in NO25395 stimmte mit dem in der Studie GO28141 beobachteten Sicherheitsprofil überein.

Die nachstehende Auflistung fasst die unerwünschten Arzneimittelreaktionen (ADR) zusammen, die bei Patienten unter Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Zelboraf in der Phase-III-Studie auftraten. Es wurden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Unerwünschte Reaktionen jeden Gradesa

a Häufigkeit: basierend auf den unerwünschten Ereignissen jeden Grades in der Phase-III-Studie GO28141 in dem mit Cotellic behandelten Arm.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Häufig: Basalzellenkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom.

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Creatin-Phosphokinase (CPK) im Blut erhöht (70%), Anämie (13%).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydrierung, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Chorioretinopathie (13%), Verschwommensehen (10%).

Häufig: Netzhautablösung, Visusbeeinträchtigung.

Herzkrankheiten

Häufig: verringerte Ejektionsfraktion.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Bluthochdruck (15%), Blutungenb (10%).

b kombinierte Zahl, umfasst zerebrale Hämorrhagien, Hämorrhagien im Magendarmtrakt, Hämorrhagien im Reproduktionssystem, Hämaturie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (60%), Übelkeit (41%), Erbrechen (24%).

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Gammaglutamyltransferase (GGT) im Blut erhöht (62%), Alaninaminotransferase (ALT) im Blut erhöht (67%), Aspartataminotransferase (AST) im Blut erhöht (71%), Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (69%), Bilirubin im Blut erhöht (34%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Photosensibilitätc (47%), Exanthem (40%), makulopapulöses Exanthem (15%), akneiforme Dermatitis (14%), Hyperkeratose (10%).

c Kombinierte Zahl, beinhaltet Meldungen über Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Dermatitis solaris, aktinische Elastose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (28%), Schüttelfrost (10%).

Weitere Informationen über bestimmte unerwünschte Reaktionen

Hämorrhagie

In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden Blutungsereignisse häufiger gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Formen und alle Grade: 13% vs. 7%). In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm traten häufiger zerebrale Hämorrhagien (1% vs. 0%), Hämorrhagien im Magendarmtrakt (4% vs. 2%), Hämorrhagien im Reproduktionssystem (2% vs. 1%) und Hämaturie (3% vs. 1%) auf.

Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und nicht-schwerwiegend (12% der Patienten unter Behandlung mit Cotellic plus Zelboraf im Vergleich zu 7% der Patienten unter Behandlung mit dem Placebo plus Zelboraf). Ereignisse vom Grad 3-5 traten in jedem Arm bei 1% der Patienten auf.

Photosensibilität

In dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm trat Photosensibilität häufiger auf als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (47% vs. 36%). Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei bei 4% der Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten, verglichen mit 0% in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm.

Was die Dauer bis zum Eintreten von Ereignissen vom Grad ≥3 anbelangt, war kein offensichtlicher Trend festzustellen. Photosensibilitätsereignisse vom Grad ≥3 in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm wurden mit primären topischen Medikamenten und Unterbrechungen der Dosisgabe von Cotellic und Zelboraf behandelt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Empfehlungen zur Anpassung der Dosis: Tabelle 1»).

Bei Anwendung von Cobimetinib als Einzelwirkstoff ergaben sich keine Hinweise auf Photosensibilität.

Kutanes Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom und Hyperkeratose

Kutanes Plattenepithelkarzinom wurde in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 3% vs. 13%). Auch Keratoakanthome wurden in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm mit geringerer Häufigkeit gemeldet als in dem mit Placebo plus Zelboraf behandelten Arm (alle Grade: 2% vs. 9%). Hyperkeratosen wurden mit geringerer Häufigkeit in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichtet im Vergleich zu Placebo plus Zelboraf (alle Grade: 11% vs. 31%).

Laborwertanomalien

Leberwertanomalien vom Grad >3 bei den mit Cotellic und Vemurafenib behandelten Patienten waren mit denen bei Patienten unter Behandlung mit Vemurafenib und Placebo vergleichbar.

Überdosierung

Aus klinischen Studien beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vor. Wenn eine Überdosierung vermutet wird, sollte Cotellic nicht weiter angewendet werden, und es sind supportive Therapiemassnahmen zu ergreifen. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Cotellic.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XE38

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die über die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)/extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK) ablaufende Signalisierung ist ein zentraler Signalweg zur Regulierung der Zellproliferation, des Zellzyklus, des Zellüberlebens, der Angiogenese und der Zellmigration.

Cotellic ist ein oraler, hoch selektiver allosterischer Inhibitor von MEK1/2 mit starker Hemmwirkung in biochemischen und zellbasierten Assays. In Xenotransplantat-Tumormodellen, einschliesslich solcher mit BRAF- und KRAS-Mutation, weist Cotellic darüber hinaus breite Anti-Tumoraktivität in vivo auf.

In biochemischen und strukturbezogenen Studien erwies sich die Interaktion zwischen Cotellic und MEK als unempfindlicher gegenüber den dynamischen Konformationsänderungen bei Phosphorylierung von MEK. Daher bleiben die Bindungsaffinität und Hemmwirkung von Cotellic erhalten, wenn MEK phosphoryliert wird. Aufgrund dieses distinkten allosterischen Hemmmechanismus zeigte Cotellic in Krebszelllinien und Tumoren mit starker MEK-Phosphorylierung, wie es bei Tumoren mit BRAF-Mutation häufig der Fall ist, stärkste Aktivität.

In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPK-dysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.

Die Kombination aus Zelboraf und Cotellic zielt gleichzeitig auf BRAF und auf MEK ab und hemmt dadurch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs durch MEK1/2. In präklinischen Modellen resultierten daraus eine stärkere Hemmung der Signalisierung, stärkere Tumorzellapoptose und besseres Tumoransprechen als bei alleiniger Gabe von Zelboraf.

Klinische Wirksamkeit

Studie GO28141

Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Zelboraf im Vergleich zur Anwendung von Zelboraf plus Placebo bei BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit inoperablem, nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).

Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58% der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60% hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH betrug in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm 46,3% und in dem mit dem Placebo plus Zelboraf behandelten Arm 43,0%.

Nach Bestätigung einer BRAF-V600-Mutation anhand des cobas® 4800 BRAF-V600-Mutationstests wurden 495 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom randomisiert und erhielten entweder:

  • ein Placebo einmal täglich an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Zelboraf zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28;
  • Cotellic einmal täglich 60 mg an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Zelboraf zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28.

Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Overall Response Rate, ORR), Ansprechdauer.

  • Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Zelboraf. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,55, 7,49) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
  • Die bestätigte ORR betrug im Prüfarm mit Cotellic und Zelboraf 69,6% (95%-KI: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) im Vergleich zu 50,0% (95%-KI: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) im Kontrollarm mit Zelboraf und Placebo.
  • Das mediane OS war zum Zeitpunkt dieser präspezifizierten Interimsanalyse des OS in beiden Behandlungsarmen noch nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,42, 1,00; Log-rank p = 0,0463) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Zelboraf.

In jedem Behandlungsarm wurden anhand des EORTC QLQ-C30-Fragebogens der Gesamtgesundheitsstatus/die gesundheitsbezogene Lebensqualität, der Symptomschweregrad und die symptombedingten Funktionsstörungen jeweils als subjektive Angaben gemessen. Alle Funktionsdomänen (kognitiv, emotional, sozial, rollenbezogen und physisch) und die meisten Symptome (Appetitmangel, Verstopfung, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Dyspnö, Schmerzen, starke Müdigkeit) wiesen keine klinisch bedeutsame Veränderung auf (Erhöhung oder Verringerung um ≥10 Punkte gegenüber dem Wert zum Behandlungsbeginn) und waren in den beiden Behandlungsarmen ähnlich. Die Patienten in dem mit Cotellic plus Zelboraf behandelten Arm berichteten im EORTC QLQ-C30 über eine signifikante Verschlechterung von Diarrhö nur an Tag 15 in Zyklus 1 und an Tag 15 in Zyklus 2 gegenüber dem Studienbeginn, jedoch nicht zu späteren Zeitpunkten.

Studie NO25395

In der Phase-Ib-Studie NO25395 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatztherapie zu Zelboraf bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die im cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest positiv waren, untersucht.

In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Zelboraf behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Zelboraf-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n= 63) hatten 20 Patienten (32%) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.

Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n= 63) betrug die objektive Ansprechrate 87%, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 10% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,5 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,7 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 12,7 Monaten.

Unter den Patienten mit Progression unter Zelboraf (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Zelboraf betrug 2,8 Monate.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter (PK) für Cobimetinib wurden bei Krebspatienten und bei gesunden Probanden in Phase-I-Studien bestimmt.

Absorption

Nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten zeigte Cobimetinib eine mittlere Absorptionsrate mit einer medianen Tmax von 2,4 Stunden. Die mittlere Cmax im Steady-State betrug 273 ng/ml und der mittlere AUC0-24-Wert 4340 ng*Std./ml. Das mittlere Akkumulationsverhältnis im Steady-State lag bei etwa dem 2,4-Fachen.

Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~3.5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib bei gesunden Probanden betrug 45,9% (90%-KI: 39,7%, 53,1%). Bei gesunden Probanden wurde eine Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen durchgeführt und zeigte, dass Cobimetinib in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden wird. Da der absorbierte Anteil ~88% beträgt, ist auf hohe Absorption und eine Umsetzung mit hohem First-Pass-Effekt zu schliessen.

Bei Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Pharmakokinetik von Cobimetinib im Vergleich zur Verabreichung nach Nahrungskarenz bei gesunden Probanden nicht verändert. Da Nahrung die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht verändert, kann es unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Distribution

Cobimetinib ist in vitro zu 94,8% an humane Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine präferentielle Bindung an menschliche Erythrozyten beobachtet (Blut:Plasma-Verhältnis 0,93).

Das Distributionsvolumen betrug bei gesunden Probanden nach Gabe einer intravenösen Dosis von 2 mg 1050 Liter. Ausgehend von der Populations-PK-Analyse beträgt das scheinbare Distributionsvolumen bei Krebspatienten 806 Liter.

Metabolismus

Cobimetinib und seine Metaboliten wurden in einer Studie zur Stoffmassenbilanz bei gesunden Probanden charakterisiert.

Im Durchschnitt wurden 94% der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiedergefunden. Cobimetinib wurde in hohem Mass metabolisiert und in den Fäzes ausgeschieden; es wurde kein Hauptmetabolit festgestellt.

Cobimetinib scheint hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A und Glucuronidierung durch UGT2B7 umgesetzt zu werden. Cobimetinib bleibt die im Plasma vorherrschende Form. Darüber hinaus wurden im Plasma keine oxidativen Metaboliten, deren Konzentration 10% der gesamten zirkulierenden Radioaktivität überschritt, oder humanspezifische Metaboliten festgestellt. Die verabreichte Dosis wird zu 6,6% und 1,6% unverändert in den Fäzes bzw. im Urin ausgeschieden, was bedeutet, dass Cobimetinib primär mit sehr geringer renaler Eliminierung metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer 2-mg-Dosis von Cobimetinib beträgt die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Die mittlere scheinbare CL nach oraler Dosierung von 60 mg bei Krebspatienten betrug 13,8 l/Std.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Dosierung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Cobimetinib an gesunde Probanden betrug die mittlere Wiederfindung der Reaktivität 94,3%, wobei 76,5% der Dosis in den Fäzes und 17,8% im Urin ausgeschieden wurden. Der Anteil an unverändert in den Fäzes und im Urin ausgeschiedenem Cobimetinib betrug 6,6% bzw. 1,6%.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab keinen Einfluss von Geschlecht, Ethnizität, ECOG zum Behandlungsbeginn und von leichter und mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung auf die PK von Cobimetinib. Das Alter und das Körpergewicht zum Behandlungsbeginn erwiesen sich als statistisch signifikante Kovariablen der Clearance bzw. des Distributionsvolumens von Cobimetinib. Die Sensitivitätsanalyse ergab jedoch, dass keine dieser Kovariablen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition im Steady-State hatte.

Geschlecht

Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik bei 210 Frauen und 277 Männern wirkt sich das Geschlecht nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.

Ältere Patienten

Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik unter Einschluss von 133 Patienten ≥65 Jahren wirkt sich das Alter nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ausgehend von präklinischen Daten und der Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen wird Cobimetinib in hohem Mass und mit minimaler renaler Elimination metabolisiert. Es wurde keine formelle PK-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten von 151 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance - CRCL 60 bis weniger als 90 ml/Min.), 48 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (CRCL 30 bis weniger als 60 ml/Min.) und 286 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL grösser als oder gleich 90 ml/Min.) zeigte, dass die CRCL keinen relevanten Einfluss auf die Cobimetinib-Exposition hat.

Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik wirkt sich eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht auf die Cobimetinib-Exposition aus. Aufgrund begrenzter Daten kann die potentielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung nicht bestimmt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es sind keine Studien zur Pharmakokinetik von Cobimetinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt worden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

QT-Verlängerung

In vitro hatte Cobimetinib moderate Hemmwirkung auf den hERG-Ionenkanal (IC50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), wobei dieser IC50 etwa 18 Mal höher ist als die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) bei Anwendung der 60-mg-Dosis (Cmax der ungebundenen Substanz = 14 ng/ml [0,03 µM]). Darüber hinaus gab es in der präklinischen Pharmakologiestudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Hunden, bei allerdings subtherapeutischer Exposition, keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung. In vitro reduzierte die Kombination von Vemurafenib mit 0.3 µM Cobimetinib den hERG-IC50 von Vemurafenib um die Hälfte, was auf einen additiven Effekt hindeutet.

Toxizität nach Mehrfachverabreichung

In Studien zur Untersuchung der Toxizität nach wiederholter Verabreichung an Hund und Ratte wurden bei Plasmakonzentrationen, die unter den klinisch wirksamen Konzentrationen lagen, degenerative Veränderungen in verschiedenen Zielorganen festgestellt, die im Allgemeinen reversibel waren. Dazu gehören Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose und periportale hepatozelluläre Hypertrophie), Niere (kortikale tubuläre Dilatation und papilläre Nekrose), blutbildendes System (Apoptose in Knochenmark), Gastrointestinaltrakt (Degeneration des Epithels/Nekrose), Haut (Nekrose, Akanthose), lymphatische Gewebe (Thymus, Milz, Lymphknoten), Nebenniere (kortikale Degeneration), Herz (Kardiomyopathie), Eierstöcke und Vagina. Leber und Knochenmark wurden auch bei Verumafenib als Zielorgane identifiziert, weshalb bei gleichzeitiger Verabreichung von Cobimetinib und Verumafenib verstärkte Toxizität auftreten kann. Eine Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich und wurde teilweise auch durch klinische Befunde bestätigt.

Karzinogenität

Es sind keine Studien zur Karzinogenität von Cobimetinib durchgeführt worden.

Mutagenität

Alle Standardstudien zur Genotoxizität mit Cobimetinib waren negativ.

Fertilität

Es wurden mit Cobimetinib keine speziellen tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt.

In den toxikologischen Studien mit Mehrfachdosierung wurden in Reproduktionsgeweben degenerative Veränderungen festgestellt, z.B. verstärkte Apoptose/Nekrose der Gelbkörper und der Samenblase, epididymaler und vaginaler Epithelzellen bei Ratten und epididymaler Epithelzellen bei Hunden. Die Auswirkung von Cobimetinib auf die Fertilität des Menschen sind nicht bekannt.

Teratogenität

Nach Verabreichung von Cobimetinib an trächtige Ratten wurden bei systemischen Konzentrationen, die den AUC-Wert der klinischen Plasmakonzentration beim Menschen um ca. das 0,9- bis 1,4-Fache überschritten, Embryoletalität und fetale Fehlbildungen der grossen Gefässe und des Schädels festgestellt.

Sonstiges

Cobimetinib zeigte in vitro Phototoxizität an, bewirkte jedoch in vivo bei der pigmentierten Ratte keine kutanen oder okulären Veränderungen als Zeichen von Phototoxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65620 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

September 2016.

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