Sandoparin 3000 E/0.3ml 1000 Fertigspr 0.3 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Certoparinum natricum.

Hilfsstoffe: Aqua injectabilia q.s. ad sol. pro 0.3 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fertigspritze zu 32 mg corresp. 3'000 I.E. anti-Xa (Ph. Eur. 95-130 I.E./mg); anti-Xa/anti-IIa mind. 1.5.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der postoperativen Venenthrombose und Lungenembolie.

Hinweis: Sandoparin ist für die Behandlung aktiver thrombotischer Prozesse nicht geeignet.

Dosierung/Anwendung

Grundsätzlich wird für jede Injektion 1 Fertigspritze zu 0.3 ml Injektionslösung verwendet. Soweit nicht anders verordnet, soll die erste Injektion 1-2 h vor Operationsbeginn erfolgen. Die weiteren Injektionen erfolgen im 24 h-Rhythmus.

Sandoparin soll postoperativ 7-10 Tage lang verabreicht werden; bei bestehender Immobilisation auch länger.

Hinweis: Verschiedene niedermolekulare Heparine sind nicht notwendigerweise äquivalent. Es ist deshalb notwendig, die spezifischen Dosierungsanweisungen und Hinweise für die Anwendung im Einzelfall zu befolgen.

Spezielle Dosierungsanweisung

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creantinin Clearance <30 ml/min) ist keine Dosisanpassung zu Beginn einer Prophylaxe erforderlich. Trotzdem ist es während einer Prophylaxebehandlung mit Certoparin notwendig die Partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu überwachen (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» im Abschnitt «Niereninsuffizienz»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es gibt nur wenige klinische Angaben zu Patienten mit Leberfunktionsstörung, und Sandoparin ist bei diesen Patienten mit spezieller Vorsicht anzuwenden. Sandoparin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Pädiatrie

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor, deshalb wird die Anwendung in diesen Altersgruppen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung

Sandoparin ist streng subcutan in die Bauchwand zu injizieren, und zwar mit einer kurzen (ca. 16 mm langen), dünnen Kanüle. Die Haut zwischen Nabel und Crista iliaca wird als Falte angehoben (nicht quetschen!) und die Nadel senkrecht und vollständig eingestochen, dabei sorgfältig sein, um mit der Nadel subkutan zu bleiben und nicht zu aspirieren. Die Hautfalte ist während der ganzen Dauer der subkutanen Injektion festzuhalten. Sandoparin kann aber auch an anderen Stellen injiziert werden, wie z.B. an Oberarm oder Oberschenkel.

Beim Entfernen der Spritzenkappe kann eine Luftblase sichtbar sein. Die Luftblase sollte nicht entfernt werden um zu vermeiden, dass ein Tropfen der Lösung auf die Injektionsnadel gelangt. Befindet sich ein Tropfen der Lösung vor der Injektion auf der Nadel, ist dieser mit einer Schüttelbewegung zu entfernen, da dies sonst zu einer Blutung an der Injektionsstelle oder in seltenen Fällen zu lokaler allergischer Reizung führen kann.

Sandoparin darf nicht für intramuskuläre Injektionen verwendet werden.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber Certoparin Natrium, und/oder Heparin oder einem der Hilfsstoffe,

•Allergische Typ II thrombozytopenische Reaktion auf Heparin (gegenwärtige oder frühere Reaktion),

•Unkontrollierte schwere Hypertonie,

•Endokarditis,

•Drohende/kürzliche Fehlgeburt oder drohender/kürzlicher Schwangerschaftsabbruch,

•Schwere Leberfunktionsstörung,

•Gefässretinopathie, Glaskörperblutung oder andere Formen von intraokularer Blutung,

•Patienten, die zur Zeit der Diagnose oder früher klinisch relevante Blutgerinnungsstörungen mit bekannter Neigung zu Blutung haben, oder die einen klinischen Zustand haben, bei dem sie während der vorgesehenen Behandlung wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für Blutungen ausgesetzt würden (z.B. Mangel an Blutgerinnungsfaktoren, Verbrauchskoagulopathie, schwere Thrombozytopenie),

•Magen- oder Darmulzera,

•Patienten mit gegenwärtigen oder kürzlichen Blutungen (z.B. Gastrointestinalblutungen, makroskopisch sichtbare Urogenitalblutung oder andere abnorme Blutung),

•Verletzungen oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem und auch am Auge oder am Ohr,

•Akuter hämorrhagischer Schlaganfall oder hämorrhagischer Schlaganfall vor weniger als 6 Monaten, oder andere intrakraniale Blutung bei Patienten mit chirurgischer Indikation,

•Akuter hämorrhagischer Schlaganfall oder hämorrhagischer Schlaganfall vor weniger als 12 Monaten, oder andere intrakraniale Blutungen bei Patienten mit Schlaganfall,

•Frauen in den Wehen, die sich einer Epiduralanästhesie unterziehen,

•Patienten mit einem Schlaganfall, die eine Thrombolyse benötigen,

•Akute oder anamnestisch bekannte intrakraniale Erkrankung, z.B. zerebrales Aneurysma.

Bei Patienten mit Schlaganfall ist vor Beginn einer prophylaktischen Therapie mit Sandoparin ein hämorrhagischer Schlaganfall mittels einer geeigneten Methode (z.B. Computertomographie) auszuschliessen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sandoparin darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Als allgemeine Regel gilt, dass Heparin bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko mit grosser Vorsicht verabreicht werden sollte.

Vermehrte Kontrolle ist erforderlich, wenn Sandoparin bei folgenden Patienten verabreicht wird:

•Eingeschränkte Leberfunktion: Es gibt nur beschränkte Erfahrung bei diesen Patienten und Sandoparin sollte mit spezieller Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Sandoparin kontraindiziert.

•Patienten mit Niereninsuffizienz: Sandoparin sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Während einer Prophylaxebehandlung mit Certoparin ist es notwendig die Partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu überwachen.

•Nieren- oder Harnleitersteine.

•Bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit oralen Antikoagulantien, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika, Ticlopidin, Clopidogrel und anderen Thrombozytenfunktionshemmern, da sich zeigte, dass Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenfunktionshemmern einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sind.

•Bei Patienten unter einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimittel, die den Blut-Kalium Spiegel erhöhen.

•Blut-Kalium Spiegel müssen bei Hochrisikopatienten (z.B. Patienten mit Diabetes Mellitus, eingeschränkter Nierenfunktion oder mit Arzneimitteln, die den Serum Kalium Spiegel erhöhen) während der Behandlung mit Sandoparin überwacht werden.

•Eine mögliche vorbestehende Blutgerinnungsstörung muss vor Behandlungsbeginn mit Sandoparin abgeklärt werden. Anzeichen von Blutung während der Behandlung mit Sandoparin müssen engmaschig überwacht werden, damit eine allfällige notwendige Massnahme ergriffen werden kann.

•Da bei Patienten mit Lumbalpunktion oder mit Spinal- oder Epiduralanästhesie das Risiko für hämorrhagische Komplikationen besteht, welche zu neurologischen Ausfällen oder Paraplegie führen kann, ist Sandoparin mit Vorsicht und nach speziellem Abwägen des Nutzen-Risiko Verhältnisses zu verabreichen, und auch nur in der für die postoperativen Prophylaxe empfohlenen Dosierung. Dabei sollte das Intervall zwischen der Injektion von Sandoparin und dem erneuten Einführen oder Entfernen eines spinalen oder epiduralen Katheters nicht weniger als 10 bis 12 Stunden betragen. Das Risiko für spinale/epidurale Hämatome ist erhöht bei der Anwendung von Dauerkathetern, traumatischer oder wiederholter Punktur und bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Blutgerinnung beeinflussen (z.B. nicht-steroidale Antirheumatika, Plättchenaggregationshemmer oder andere Antikoagulatien). Die Patienten müssen sorgfältig neurologisch überwacht werden insbesondere nach einem Eingriff zur Anästhesie in der Nähe des Rückenmarks mit speziellem Augenmerk auf sensorische oder motorische Defekte. Eine Epiduralanästhesie ist kontraindiziert bei Frauen mit Wehen, die mit Plättchenaggregationshemmern behandelt werden (s. «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

•Für die Erstprophylaxe bei Schlaganfall gibt es keine Erfahrung bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 55 kg.

•Des Weiteren sollte der Patient vor jeder Verabreichung von Sandoparin sorgfältig auf Blutungen im Operationsgebiet, im Nierenlager, aus Stichkanälen von Injektionen sowie auf Hämatome an Druckstellen (Gesäss, Rücken) untersucht werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»), und zur Vermeidung von Blutungen sollten während der Antikoagulationstherapie keine i.m. Injektionen verabreicht werden.

•Vorsicht ist des Weiteren geboten bei Patienten mit gastrointestinalem Ulkus in der Anamnese, bei vermutetem intrakranialem Tumor mit Blutungsneigung oder bei ungenügend beherrschter Hypertonie.

•Besondere Vorsicht ist geboten bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz.

•Die Anwendung von Sandoparin zur Prophylaxe von Thrombosen bei Gehirn- und Augenoperationen wird aufgrund unzureichender Erfahrungen nicht empfohlen.

•Thrombozytopenie und verminderte Plättchenfunktion:

Während der Behandlung mit Sandoparin muss aufgrund des Risikos für Heparin-induzierte Thrombozytopenie die Plättchenzahl regelmässig bestimmt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist ratsam, die Thrombozytenzahl vor der ersten Anwendung von Certoparin, am ersten Tag nach der Verabreichung und dann in regelmässigen Abständen alle 3 bis 4 Tage während der Behandlung, und am Ende der Behandlung mit Certoparin zu bestimmen.

•Bei Patienten, die unter Heparin klinisch relevante Thrombozytopenien mit eventuell zusätzlicher paradoxer Neigung zu arteriellen Thrombosen entwickeln (bzw. entwickelten), dürfen konventionelle und niedermolekulare Heparine nur nach negativem in-vitro-Thrombozytenaggregationstest verabreicht werden. Bei einem positiven Ergebnis ist Sandoparin kontraindiziert. Es wurde jedoch auch über Einzelfälle berichtet, in denen niedermolekulare Heparine auch bei negativem Test Thrombozytopenien verursacht haben. Bei Verdacht oder anamnestischen Hinweisen auf eine Thrombozytopenie ist eine Thrombozytenzählung indiziert.

•Generalisierte oder lokale allergische Reaktionen (s. «Unerwünschte Wirkungen») können unter Umständen den Abbruch der Behandlung erforderlich machen. Bei Verdacht auf Überempfindlichkeit gegenüber Heparin kann probeweise eine kleine Menge Heparin unmittelbar vor der ersten Dosis langsam verabreicht werden.

Interaktionen

Verstärkung der pharmakologischen Wirkung und/oder Toxizität

Arzneimittel, die direkt oder indirekt die Blutgerinnung beeinflussen, wie orale Antikoagulantien (Dicumarole, Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel), GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten, direkte Thrombo-Hemmer wie Hirudin, Ximelagatran, Fondaparinux, Fibrinolytika, verschiedene nicht-steroidale Entzündungshemmer (z.B. Phenylbutazon, Indomethazin, Diclofenac und Dextrane), können die pharmakologische Wirkung verstärken. Sie sind mindestens 5 Tage vor der Operation abzusetzen, da diese Substanzen zu verstärkten Blutungen während oder nach operativen Eingriffen führen können.

Abschwächung der pharmakologischen Wirkung

Die gleichzeitige Verabreichung von Digitalispräparaten, Antihistaminika, Tetracyclinen und Ascorbinsäure sowie Nikotinabusus kann die Wirkung von Sandoparin abschwächen.

Andere Interaktionen

Arzneimittel, die den Blutkaliumspiegel erhöhen können nur unter extrem strikter medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Certoparin verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt bei akut erkrankten Patienten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Gebärfähige Frauen

Es sind keine Informationen vorhanden, welche spezielle Empfehlungen für gebärfähige Frauen ermöglichen.

Schwangerschaft

Es gibt keine klinischen Daten bei Frauen, die während der Schwangerschaft mit Certoparin exponiert waren. Untersuchungen im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft weisen nicht darauf hin, dass niedermolekulare Heparine die Plazenta passieren.

Tierexperimentelle Studien mit anderen niedermolekularen Heparinen weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Auswirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, embryo-fötale Entwicklung, Teratogenität, Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung hin (s. «Präklinische Daten»).

Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Wehen und Geburt

Epiduralanästhesie ist kontraindiziert für Frauen mit Geburtswehen, die mit Arzneimittel zur Blutgerinnung behandelt werden. Sandoparin zur Prophylaxe ist ebenfalls kontraindiziert bei Frauen, bei denen eine drohende Fehlgeburt oder ein Abort bevorsteht oder welche kürzlich eine Fehlgeburt oder einen Abort hatten.

Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Frage eines eventuellen Übergangs von niedermolekularem Heparin in die Muttermilch vor, daher sollte das Arzneimittel bei stillenden Müttern mit Vorsicht angewandt werden.

Fertilität

Es sind keine Daten vorhanden über den Effekt von Certoparin auf die Fertilität von Menschen. Tierstudien mit anderen niedermolekularen Heparinen zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit:«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Mit Sandoparin sind grundsätzlich die gleichen unerwünschten Wirkungen wie mit Standardheparin zu erwarten.

Blut und Lymphsystem

Häufig: Hämorrhagie.

Gelegentlich: geringfügig erhöhten Gesamtblutverlust (intra und post operativ), geringgradige vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahl (Typ I) ohne Auswirkungen auf die Hämostase, Blutkalium erhöht.

Selten: Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenie (Typ II).

Sehr selten: deutlich erhöhte Blutungsneigung (Hämatombildung an der Injektionsstelle), klinisch relevante Thrombopenien (nach 1 bis 3 Wochen) mit einer paradoxen Neigung zu folgenschweren arteriellen Thrombosen. Bei einem solchen Zwischenfall muss die Heparintherapie sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich Schock.

Gastrointestinale Störung

Gelegentlich: Übelkeit.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Transaminasen.

Haut

Häufig: Erythem.

Gelegentlich: Juckreiz, Petechie.

Sehr selten: Alopezie.

In Einzelfällen wurde nach Verabreichung von Heparin über Hautnekrosen berichtet, die im Allgemeinen an der Injektionsstelle entstanden. Diesen Erscheinungen ging das Auftreten von Purpura oder erythematösen Hautflächen (infiltriert oder schmerzhaft, mit oder ohne generalisierte Symptome) voraus. In diesem Fall ist die Behandlung unverzüglich abzubrechen.

Muskelskelettsystem

Eine Langzeitbehandlung kann eine Osteoporose begünstigen, vor allem, wenn gleichzeitig Kortikosteroide verabreicht werden.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Irritation an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Hämatom an der Injektionsstelle.

Untersuchungen

Unerwünschte Wirkungen ähnlich denjenigen im Zusammenhang mit der Behandlung mit Heparin wie Azidose, Osteoporose, Priapismus, Hypotonie und Bradykardie können in isolierten Fällen auftreten. Blut-Kaliumspiegel können ansteigen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Abhängig von der Dosis müssen die Ärzte das Auftreten von offensichtlichen oder latenten hämorrhagischen Komplikationen in verschiedenen Teilen des Körpers als wahrscheinlich beachten (speziell Haut, Schleimhaut, Wunden und Gastrointestinal- sowie Urogenitaltrakt). Die Ursache dieser Blutungen sollte untersucht und angemessen behandelt werden.

Milde, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) zu Beginn der Behandlung mit Heparin, mit Thrombozytenwerte zwischen 100'000/µl und 150'000/µl (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenaktivierung). Diese Fälle sind selten mit Komplikationen verbunden. Die Behandlung kann deshalb fortgesetzt werden.

Antikörpervermittelte schwere Thrombozytopenie (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unterhalb von 100'000/µl oder eine schnelle Abnahme auf weniger als 50% vom Ausgangswert. Bei unsensibilisierten Patienten beginnt die Abnahme der Thrombozytenzahl 6 bis 14 Tagen nach Therapiebeginn, währenddem sie bei sensibilisierten Patienten manchmal innerhalb von Stunden beginnen kann. Diese schwere Form der Thrombozytopenie kann in Zusammenhang stehen mit einer arteriellen oder venösen Thrombose/Thromboembolie, einer Verbrauchskoagulopathie, gelegentlicher Hautnekrose an der Injektionsstelle, Petechie, Purpura oder Melaena (Teerstuhl). Dies kann die antikoagulatorische Wirkung beeinträchtigen (Heparin Toleranz). In solchen Fällen muss Sandoparin unverzüglich abgesetzt werden. Dem Patienten bzw. der Patientin muss mitgeteilt werden, dass er oder sie in Zukunft nie ein Heparin-haltiges Arzneimittel anwenden darf.

Eine Erhöhung der Leberenzyme ist üblicherweise reversibel, wenn die Behandlung beendet wird, und sie ist klinisch nicht bedeutend.

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Symptomen wie Pruritus, Erythem, Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Kopfschmerzen und Blutdruckabfall.

Bei Patienten mit Schlaganfall können parenchymale zerebrale Hämorrhagien auftreten.

Bei nicht-chirurgischen Patienten mit eingeschränkter Mobilität wurden Verstopfung, Schlaflosigkeit, Hypokaliämie und Übelkeit häufig beobachtet. Diese Symptome wurden jedoch gleichermassen mit unfraktioniertem Heparin beobachtet und sind ein häufiger Befund bei älteren, immobilisierten Patienten.

Überdosierung

Die allgemeinen Symptome einer Überdosierung sind Hämorrhagien, hauptsächlich der Haut und der Schleimhaut, Wunden, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Nasenbluten, Hämaturie, Melaena, Hämatom, Petechie). Ein Abfall des Blutdrucks, des Hämatokrits oder andere Symptome können auf eine okkulte Blutung hinweisen.

Falls eine Hämorrhagie auftritt, sollte der Arzt in Abhängigkeit von der Schwere der Blutungen und vom Risiko der Thrombose eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Certoparin in Betracht ziehen.

Die Gabe von Protaminchlorid im Verhältnis von 100 anti-Heparin Einheiten (I.E.) Protaminchlorid auf 200 anti-Xa I.E. Certoparin sollte in Betracht gezogen werden.

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass 1'500 I.E. Protaminchlorid die Wirkung von 3'000 I.E. Certoparin Natrium auf aPTT, Thrombin und Blutungszeit schnell und vollständig neutralisierte; der Hemmeffekt von Certoparin Natrium auf den Faktor Xa wurde auf ungefähr 50% neutralisiert.

Die Verabreichung von Protamin sollte nur in schweren Fällen in Betracht gezogen werden, da ein Übermass an Protamin selber eine antikoagulatorische Wirkung aufweist und anaphylaktische Reaktionen auslösen kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Certoparin ist ein niedermolekulares Heparin mit antithrombotischen Eigenschaften. Es wirkt durch Hemmung der Blutkoagulation, indem es an Antithrombin III (ATIII) bindet. Thrombin und Faktor Xa werden gehemmt und ein höherer Grad an Anti-Xa Aktivität wird beobachtet. Der Effekt auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) mit Certoparin ist beim Menschen sehr gering.

Einer der wichtigsten auslösenden Faktoren der postoperativen Thromboembolie ist die verstärkte Gerinnungsneigung des Blutes (Hyperkoagulabilität). Sie wird durch Sandoparin verringert. Gegenüber konventionellem Low-dose-Heparin zeichnet sich das in Sandoparin verwendete niedermolekulare Heparin (Certoparin) durch eine deutlich erhöhte antithrombotische Wirksamkeit und eine wesentlich längere Wirkungsdauer aus (ratio anti-Xa/anti-IIa mind. 1.5). Damit wird bei nur 1x täglicher Applikation von Sandoparin eine hochwirksame Thromboseprophylaxe gewährleistet.

Von niedermolekularen Heparinen wurde auch über eine Verstärkung der Fibrinolyse berichtet. Für Certoparin wurde im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin eine erhöhte fibrinolytische Wirkung bei Kaninchen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, parallel gruppierten, vergleichenden neurologischen Studie (PROTECT Study) wurde Certoparin (3'000 I.E. einmal täglich) mit konventionellem unfraktioniertem Heparin (UFH) (5'000 I.E. dreimal täglich) bei 545 bettlägerigen Spitalpatienten mit akutem ischämischem Schlaganfall verglichen. Die Dosierung für Certoparin wurde gewählt basierend auf einer vorhergehenden Dosisfindungsstudie (TOPAS Study), in welcher 3'000 I.E. einmal täglich bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall als sicher gezeigt wurde. Der primäre Endpunkt war eine Kombination von proximalen tiefen Beinvenenthrombosen (DVT), symptomatischen Lungenembolien und Mortalität von Venenthrombosen. Alle Patienten unterzogen sich einer Kompressionsultraschalluntersuchung zur Abklärung der DVT zu Beginn der Behandlung, am Tag 4, am Tag 7-8 und nach dem Ende der Behandlung mit der Studienmedikation. Alle Ultraschalluntersuchungen wurden zentral ausgewertet. Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall (festgestellt mittels Computertomographie, CT) wurden von der Teilnahme in der Studie ausgeschlossen. Am Ende der Studie (12-16 Tage) zeigte sich, dass Certoparin dem unfraktionierten Heparin nicht unterlegen war. Unter Certoparin trat der kombinierte Endpunkt bei 7.0% der Patienten auf im Vergleich zu 9.7% unter unfraktioniertem Heparin (untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls – 7.6%, p=0.0011). Während der Behandlung traten hämorrhagische Komplikationen bei 10 Patienten (3.7%) in jeder Gruppe auf. Diese hämorrhagischen Komplikationen wurden als schwer klassifiziert bei 5 Patienten, die unfraktioniertes Heparin erhielten (1.8%). Im Vergleich dazu traten schwere hämorrhagische Komplikationen nur bei 3 Patienten in der Gruppe mit Certoparin auf (1.1%).

In der randomisierten, doppelblinden CERTIFY Studie, in der 3'239 Patienten teilnahmen, wurde Certoparin (3'000 I.E., einmal täglich) mit unfraktioniertem Heparin (5'000 I.E., dreimal täglich) über eine Behandlungsdauer von 8 bis 20 Tagen bei der Prophylaxe von thromboembolischen Ereignissen bei akut-kranken Patienten mit verminderter Mobilität verglichen.

Der zusammengesetzte primäre Endpunkt bestand aus proximaler DVT, symptomatischem nicht-fatalem PE und Tod im Zusammenhang mit venöser Thromboembolie. Die Studie umfasste akut-kranke hospitalisierte Patienten mit Krankheiten wie Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen, akute respiratorische Erkrankungen, gastrointestinale Krankheiten, neurologische Störungen, metabolische Störungen oder maligne Erkrankungen. Die Anzahl von Patienten mit mindestens einem thromboembolischen Ereignis (proximale DVT, symptomatische nicht-fatale PE oder Tod im Zusammenhang mit VTE) betrug 3.9% unter Certoparin und 4.5% unter unfraktioniertem Heparin (untere Grenze des KI -2.4%, p=0.0001). Die meisten thromboembolischen Ereignisse waren proximale tiefe Venenthrombosen mit einer Häufigkeit von 3.6% unter Certoparin und 4.3% unter unfraktioniertem Heparin.

Über starke Blutungen wurde weniger häufig unter einer Behandlung mit Certoparin im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (0.4% versus 0.6%) berichtet. Die Häufigkeit aller Blutungsereignisse (einschliesslich milde bis schwere Blutungen) war signifikant tiefer mit Certoparin verglichen mit unfraktioniertem Heparin (3.2% versus 4.6%, p<0.05).

Studie CMEX839BDE07:

Eine schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min pro 1.73 m2 Körperfläche (engl. «BSA»)) kann die aXa-Exposition (Cmax und AUC) bei Patienten, welche mit Sandoparin einmal täglich behandelt werden, beeinflussen.

Eine Behandlung mit subcutan verabreichtem Sandoparin einmal am Tag wurde von den 12 Patienten mit Niereninsuffizienz gut toleriert, trotz des Ausmasses der aXa-Exposition.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Certoparin Natrium wurden bestimmt durch Messung der anti-Xa Aktivität mittels chromogenem Substrat (S-2238) im Plasma.

Absorption

Nach subkutaner Injektion wird Certoparin schnell und vollständig absorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) von anti-Xa nach subkutaner Verabreichung von 3'000 I.E. betrug 161 I.E./Liter. Die Zeit bis zum Erreichen der Peak-Konzentration (Tmax) war ungefähr 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit bei gesunden Freiwilligen, gemessen als anti-Faktor-Xa, war ungefähr 90%, und die AUC nach 3'000 I.E. war 1'352 (I.E./l*h). Nach einer subkutanen Bolusinjektion weist Certoparin eine Kinetik erster Ordnung auf. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration ist nicht dosisabhängig. Die AUC steigt jedoch dosisabhängig linear für anti-Xa Bestimmung bei gesunden Probanden.

Es wurde keine Akkumulation beobachtet nach wiederholter Verabreichung von 3'000 I.E. zweimal täglich.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen nach subkutaner Injektion von 3'000 I.E. betrug 5.5 Liter und entspricht somit dem Gesamtblutvolumen. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beim Patienten liegt im Bereich von 6.5 Litern.

Organ- /Gewebe-Verteilung von verschiedenen LMWHs gemessen mit radioaktiv markiertem Material weist im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin auf eine bevorzugte Verteilung in Herz, Leber, Nieren und Gefässendothel hin. Spezifische Studien durchgeführt mit radioaktiv markiertem Certoparin gibt es nicht; aufgrund des ähnlichen Molekulargewichts von verschiedenen niedermolekularen Heparinen auf der einen Seite und die vergleichbare Organverteilung von unfraktioniertem und niedermolekularem Heparin auf der anderen Seite kann ein ähnliches Verteilungsmuster für Certoparin erwartet werden.

Metabolismus

Niedermolekulares Heparin wird grösstenteils in der Leber metabolisiert (Desulfatisierung und Depolymerisation). Geringe Mengen von wirksamem Certoparin (ungefähr 5% bei Patienten) werden über die Nieren ausgeschieden.

Tierstudien mit unterschiedlichen niedermolekularen Heparinen haben gezeigt, dass verschiedene Gewebe (Leber, Niere, Galle) Glykosaminoglykane von verschiedenen Längen enthalten, die mehr oder weniger desulfatisiert sind und desulfatisierte Glykosaminoglykane werden von dort in das Blut freigesetzt, in der Niere depolymerisiert und dann in den Urin ausgeschieden. Das Ausmass der Urinausscheidung von verschiedenen niedermolekularen Heparinen gemessen als biologisch aktive Substanzen ist sehr ähnlich, und die Ausscheidungsrate von Certoparin ist vergleichbar mit derjenigen anderer niedermolekularer Heparine.

Es gibt bisher keine Hinweise, dass der Wirkstoff die Plazenta passiert (s. «Schwangerschaft/Stillzeit») oder in die Muttermilch übertritt. Es ist jedoch bekannt, dass das für andere Heparine nicht der Fall ist.

Ausscheidung

Vergleichende Studien haben gezeigt, dass der Hauptausscheidungsweg von verschiedenen niedermolekularen Heparinen mit Molekularmassen von ungefähr 4'000-6'000 Dalton (Certoparin: durchschnittliche Molekularmasse 4'200-6'200 Dalton) über die Nieren, hauptsächlich als inaktive Metaboliten erfolgt. Im Gegensatz zu unfraktioniertem Heparin, das mittels einem schnellen und gesättigten Mechanismus als aktive oder inaktive Fragmente über die Nieren ausgeschieden wird, werden niedermolekulare Heparine über einen nicht-gesättigten Mechanismus renal, einer Kinetik erster Ordnung folgend, ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit für Certoparin (4.9 ± 1.1 h) ist vergleichbar mit derjenigen von Enoxaparin, Dalteparin oder Nadroparin und die Plasma Clearance für Certoparin bei gesunden Freiwilligen beträgt 1.4 ± 0.3 l/h, welche ebenfalls vergleichbar ist mit anderen niedermolekularen Heparinen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

Es gibt weder pharmakokinetische noch klinische Daten bei Kindern.

Ältere Patienten

Es gibt keine Pharmakokinetikdaten bei älteren Patienten.

Niereninsuffizienz

Aufgrund einer Akkumulation des Certoparins im Blutplasma war die Anti-Xa-Aktivität, bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen und geringfügigen Anstieg der Cmax und AUC, erhöht.

Während einer Prophylaxebehandlung mit Certoparin ist es notwendig die Partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zu überwachen (s. «Spezielle Dosierungsanweisung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Leberinsuffizienz

Die Biosynthese von Gerinnungsfaktoren ist während einer Leberfunktionsstörung oftmals vermindert. Deshalb ist Vorsicht angezeigt bei Patienten mit Leberinsuffizienz. Sandoparin sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Präklinische Daten

Nach den Ergebnissen der akuten und subchronischen Studien wird die Verträglichkeit hoher Dosen von Sandoparin ausschliesslich durch die gerinnungshemmende Wirkung begrenzt.

Akute Toxizität

Die angenäherten LD50-Werte bei Maus und Ratte entsprechen dem 200- bis 500-fachen einer Einzeldosis beim Menschen.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subkutanen Toxizität an Ratten und Hunden über 4 Wochen mit Dosen, die dem 30-fachen der Humandosierung entsprachen, wurden keine relevanten systemtoxischen Wirkungen beobachtet; histopathologische Untersuchungen zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

Weiterführende Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden im Hinblick auf die vorgesehene Anwendungsdauer von 7 bis 10 Tagen und wegen der umfangreichen klinischen Erfahrungen mit Embolex, das den Wirkstoff als Komponente in gleicher Dosierung enthielt, nicht durchgeführt.

In einer 6-Monatsuntersuchung am Hund wurde mit einem Heparinfragment-Natrium eine geringgradige Osteopenie gefunden.

Es wurden keine klinischen Anzeichen und keine Organtoxizität nach einer 12-wöchigen subkutanen Behandlung mit Certoparin bei Makaken-Affen gefunden.

In Anbetracht der vorgesehenen Behandlungsdauer und der umfassenden klinischen Erfahrung mit der Anwendung von Sandoparin wurden keine weiteren Toxizitätsstudien durchgeführt.

Mutagenität und tumorigenes Potential

In-vitro Tests auf genotoxische Effekte ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential mit oder ohne metabolische Aktivierung.

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Certoparin Natrium durchgeführt. Tierstudien mit anderen niedermolekularen Heparinen weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft, embryo-foetale Entwicklung, Teratogenität, Fertilität, Geburt oder postnatale Entwicklung hin (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie unfraktioniertes Heparin kann Certoparin die folgenden Resultate von klinisch-chemischen Untersuchen verfälschen: Hypocholesterolämie, erhöhtes Tri-Iodthyronin, erhöhtes Thyroxin, Hyperglykämie (bis zu 30 mg% erhöht) und abnormer Bromsulphthaleintest.

Inkompatibilitäten

Da keine entsprechenden Studien durchgeführt werden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Fertigspritzen sind mit einem automatischen Sicherheitssystem ausgerüstet, das verhindern soll, dass es nach der Anwendung (Injektion) unbeabsichtigt zu Verletzungen kommt. Das Sicherheitssystem wird am Ende der Injektion automatisch ausgelöst, sobald der gesamte Inhalt injiziert wurde. Die Nadel wird dann selbsttätig in das Innere des Sicherheitssystems zurückgezogen.

Zulassungsnummer

50067 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar

Stand der Information

Februar 2016

Verwendung dieser Informationen

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