Sandimmun Inf Konz 250 Mg/5ml 10 Amp 5 Ml

Sandimmun Inf Konz 250 Mg/5ml 10 Amp 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ciclosporinum.

Hilfsstoffe: PEG-35 Castor oil (polyoxyäthyliertes Rizinusöl) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s. ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

i.v. Infusionskonzentrat zu 50 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Organtransplantation

  • Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen- und Pankreas-Transplantate.
  • Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.

Wegen des Anaphylaxie-Risikos (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») soll die i.v. Infusion von Sandimmun nur bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage sind, das Präparat oral einzunehmen (z.B. kurz nach der Operation), oder bei denen die enterale Resorption infolge gastrointestinaler Störungen vermindert ist. In solchen Fällen wird empfohlen, so bald als möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral überzugehen.

Knochenmarktransplantation

  • Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.
  • Initialtherapie der Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).

Dosierung/Anwendung

Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die empfohlene Dosis beträgt 3-5 mg/kg, was ca. einem Drittel der entsprechenden oralen Dosis entspricht. Die Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit einer RIA-Methode auf der Basis von monoklonalen Antikörpern bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als Richtlinie für die Bestimmung der für die einzelnen Patienten erforderlichen Dosierung, mit der die erwünschten Zielkonzentrationen erreicht werden.

Organtransplantation

Wird Sandimmun zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden (z.B. 1-2 mg/kg/d i.v., gefolgt von 3-6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung). Es empfiehlt sich, die Patienten so früh wie möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral umzustellen.

Knochenmarktransplantation

Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. In den meisten Fällen empfiehlt sich zu diesem Zweck die i.v. Infusion in einer Dosierung von 3-5 mg/kg/d. In der unmittelbar postoperativen Phase ist diese Dosierung täglich während maximal 2 Wochen beizubehalten, bis zur oralen Erhaltungstherapie in einer Tagesdosis von ca. 12.5 mg/kg übergegangen wird.

Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, kann die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden.

Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen von Sandimmun zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht.

Anwendung in der Pädiatrie

Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Sandimmun in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höhere Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit oralem Ciclosporin waren 17.5% der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum-Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.

Klinische Studien mit Sandimmun bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.

Behälter: s. «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem Hilfsstoff von Sandimmun inklusive Überempfindlichkeit gegenüber polyoxyäthyliertem Rizinusöl.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sandimmun sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichende Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Sandimmun behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.

Das i.v. Infusionskonzentrat enthält polyoxyäthyliertes Rizinusöl. Es wurde berichtet, dass dieses anaphylaktoide Reaktionen auslösen kann. Diese Reaktionen können aus Erröten (flushing) des Gesichts und des oberen Thorax und nicht kardiogenem Lungenoedem mit akuten Atembeschwerden, Atemnot und Keuchen, sowie Blutdruckveränderungen und erhöhter Herzfrequenz bestehen.

Bei Patienten, die früher mittels i.v. Injektion oder Infusion Arzneimittel erhielten, welche polyoxyäthyliertes Rizinusöl enthielten (z.B. Cremophor-EL-haltige Arzneimittel) oder bei Patienten mit einer allergischen Veranlagung ist deshalb besondere Vorsicht geboten. Folglich sollten Patienten, die Sandimmun i.v. verabreicht erhalten, zumindest während der ersten 30 Min nach Anlegen der Infusion ständig und nachher in kurzen Abständen überwacht werden. Bei Auftreten einer Anaphylaxie soll die Infusion abgesetzt werden. Eine wässrige Lösung von Adrenalin 1:1000 sowie eine Sauerstoffflasche sollten im Zimmer des Patienten zur Verfügung stehen.

Wegen des Anaphylaxie-Risikos sollte Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat für Patienten reserviert bleiben, die nicht in der Lage sind, das Arzneimittel oral einzunehmen. In solchen Fällen wird empfohlen, sobald wie möglich auf die orale Behandlung mit Sandimmun Neoral überzugehen.

Die vorbeugende Verabreichung eines Antihistaminikums (H1- und H2-Blocker) vor der i.v. Sandimmun-Infusion konnte das Auftreten anaphylaktoider Reaktionen verhüten.

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen insbesondere derjenigen der Haut.

Das erhöhte Risiko scheint eher im Zusammenhang zu stehen mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln.

Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva enthält (einschliesslich Ciclosporin), mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und soliden Tumoren anderer Organe führen kann, die tödlich verlaufen können.

Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).

Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viraler Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Bei Patienten unter Ciclosporin wurde eine Aktivierung latenter Polyomavirus-Infektionen, die zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN), insbesondere einer BK-Virus Nephropathie (BKVN), oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen kann, beobachtet. Diese Zustände sind oft Folge einer starken Immunsuppression und sollten bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in die Differentialdiagnose einbezogen werden. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet. BKVN kann zu Transplantatverlust führen. Es sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Bei Patienten mit einer PVAN oder PML sollte eine Reduktion der totalen Immunsuppression in Erwägung gezogen werden. Eine reduzierte Immunsuppression kann jedoch auch zu einer Transplantatgefährdung führen.

Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer Sandimmun-Behandlung zu einem Anstieg der Serumkreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. eine interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden sind.

Sandimmun kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren. Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion mit spezieller Sorgfalt überwacht werden.

Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise durch Bestimmung des unveränderten Wirkstoffes unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers oder mittels einer HPLC-basierten Analysemethode kontrolliert. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-Trennungsprotokoll mit definierten Werten für Zeit und Temperatur vorgegangen werden. Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.

Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. auch «Organtransplantation» Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Während einer Sandimmun-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).

Da im Zusammenhang mit Sandimmun Behandlungen über Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion der Fettzufuhr in der Nahrung und allenfalls eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). In diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. «Interaktionen»).

Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)

Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich Magnesium verabreicht werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Interaktionen

Nahrungsmittelinteraktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Arzneimittelinteraktionen

Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.

Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4, hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Hemmer des CYP3A4 und ein hochpotenter Hemmer des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen

Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin, Octreotid, Probucol, Orlistat, Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen

Makrolid-Antibiotika (Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin), Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nicht steroidale Antirheumatika (inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.

Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Gabe mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.

Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg derer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.

Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.

Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.

In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und –schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in selten Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.

In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin-Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus und Sirolimus signifikant erhöht.

Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B. Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels im Serum führen kann.

Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.

In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.

Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.

Empfehlungen

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit Ciclosporin berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:

Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen:

Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Ciclosporin-Dosierung erforderlich.

Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Ciclosporin verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.

Bei Patienten, bei denen unter Ciclosporin eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac), sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciclosporin erhalten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin, Colchicin, Lovastatin oder HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) mit Ciclosporin ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.

Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Die Daten zur Anwendung von Sandimmun bei schwangeren Frauen sind begrenzt. Schwangere Frauen, welche nach einer Transplantation mit Immunsuppressiva einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (<37 Wochen).

Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kindern erhoben). Nierenfunktion und Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.

Aufgrund der Datenlage sollte Sandimmun während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potentielle Risiko.

Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Da Sandimmun bei Säuglingen zu schweren unerwünschten Wirkungen führen kann, sollen Frauen, die mit Sandimmun behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Sandimmun auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin-Behandlung stehen, sind dosisabhängig. Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im Wesentlichen dasselbe.

Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infektionen

Patienten, die immunsuppressive Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltende Therapieschemen erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Generalisierte wie auch lokalisierte Infektionen können auftreten, und bereits bestehende Infektionen sich verstärken. Reaktivierung von Polyomavirus-Infektionen kann zu einer Polyomavirus assoziierten Nephropathie (PVAN) oder zu einer JC-Virus assoziierten progressiven, multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Schwerwiegende und/oder tödliche Verläufe wurden berichtet.

Benigne, maligne und unspezifizierte Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin-enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Behandlung (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.

Die unerwünschten Wirkungen wurden entsprechend ihrer Häufigkeit (die häufigsten zuerst) aufgeführt, welche definiert ist als: «sehr häufig» ≥1/10; «häufig» ≥1/100, <1/10; «gelegentlich» ≥1/1'000, <1/100; «selten» ≥1/10'000, <1/1'000; «sehr selten» <1/10'000 einschliesslich isolierte Berichte.

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Leukopenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.

Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Selten: Hyperglykämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Tremor (10-20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%) einschliesslich Migräne.

Häufig: Parästhesien.

Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie inkl. posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): Konvulsionen, geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese, zerebelläre Ataxie.

Selten: motorische Polyneuropathie.

Sehr selten: Sehnerven-Papillenoedem, einschliesslich Papillenoedem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intrakranialen Hypertonie.

Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (15-40%).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.

Häufig: Magengeschwür.

Selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut

Sehr häufig: Hypertrichosis.

Häufig: Akne, Rash.

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.

Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.

Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (Inzidenz je nach Indikation 10-50%).

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Oedem.

Gelegentlich: Gewichtszunahme.

Andere unerwünschte Wirkungen aus Erfahrung nach Markteinführung

Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. In allen Fällen von Überdosierung ist eine symptomatische Therapie einzuleiten und sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Es ist zu erwarten, dass sich allfällige Anzeichen von Nierenfunktionsstörung nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.

Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch Kohlehämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen - inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Enzephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion - sowie die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt.

Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.

Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer (immunsuppressiver) Therapie.

Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen unter Anwendung von Sandimmun zur Prophylaxe und Behandlung von Abstossung und GvHD sind erfolgreich durchgeführt worden.

Ciclosporin wurde sowohl bei Hepatitis C-positiven als auch bei Hepatitis C-negativen Transplantatempfängern erfolgreich angewendet.

Zudem hat Sandimmun auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt ist bzw. angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.

Pharmakokinetik

Distribution

Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3.5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33-47%; Lymphozyten 4-9%; Granulozyten 5-12%; Erythrozyten 41-58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus

Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination

Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6.3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7-16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20.4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Verteilung von Ciclosporin bei Alterspatienten unterscheidet sich nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.

Kinder

Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.

Niereninsuffizienz

Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serumkreatininwerte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Präklinische Daten

Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten), embryo- und fötotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.

In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclosporin (10 mg/kg KG/d) ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.

Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg KG/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekte.

Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist unklar.

Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.

In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0.5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.

Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht beeinträchtigt.

Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin's Lymphome und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung zurückgehen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das im Infusionskonzentrat enthalten ist, kann das Phthalat aus PVC in Lösung bringen. Wenn verfügbar sollten daher Glasflaschen verwendet werden. Plastikflaschen kommen nur in Frage, wenn sie kein phthalathaltiges PVC enthalten und den Vorschriften über «sterile Kunststoffbehältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen» respektiv den Vorschriften «sterile PVC-Behältnisse für Blut und Blutprodukte vom Menschen» der jeweils gültigen Fassung der Europäischen Pharmakopoe entsprechen. Dasselbe gilt auch für die Transfusionsbestecke.

Behälter und Stopfen sollten frei von Siliconöl und fettigen Substanzen sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Stabilität

Stabilität der verdünnten Lösung: Nach aseptischer Zugabe des Konzentrates zum Infusionsmedium sollte die Sandimmun-Infusion wenn möglich unverzüglich angewendet werden. Die Dauer zwischen Verdünnen mit dem Infusionsmedium und der Anwendung sollte bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nicht mehr als 24 h betragen.

Nicht gebrauchte Lösung muss weggeworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandimmun i.v. Infusionskonzentrat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Das Konzentrat soll mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf 1:20 bis 1:100 verdünnt und über ca. 2-6 h langsam i.v. infundiert werden. Verdünnte Infusionslösungen dürfen nach 24 h nicht mehr verwendet werden.

Behälter: s. «Sonstige Hinweise; Inkompatibilitäten».

Zulassungsnummer

44915 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Sandimmun Neoral steht als Kapseln und Trinklösung zur Verfügung; s. hierzu die separate Arzneimittel-Fachinformation.

Stand der Information

Februar 2015.

Verwendung dieser Informationen

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