Rizatriptan Sandoz Schmelztabl 10 Mg 3 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rizatriptanum ut Rizatriptani benzoas.

Hilfsstoffe: Aspartamum, Aromatica, excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Schmelztabletten zu 5 mg und 10 mg Rizatriptan (als Rizatriptanbenzoat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akutbehandlung von Migräneanfällen bei Erwachsenen, mit oder ohne Aura.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

Rizatriptan Sandoz sollte nicht prophylaktisch verwendet werden.

Die Rizatriptan Sandoz Schmelztabletten können ohne Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Schmelztablette ist in einer Blisterpackung verpackt. Die Blisterpackung sollte mit trockenen Händen geöffnet und die Schmelztablette auf die Zunge gelegt werden, worauf sie sich auflöst und mit dem Speichel geschluckt werden kann.

Erwachsene von 18 Jahren und älter

Die Einzeldosis soll je nach Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden und beträgt 5–10 mg.

Diese Empfehlung stützt sich auf Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wiederholte Einnahme: die Dosen sollten in einem Abstand von nicht weniger als 2 Stunden eingenommen werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 30 mg eingenommen werden.

Bei wiederholten Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: wenn die Kopfschmerzen nach Linderung des initialen Anfalls wieder auftreten, können weitere Dosen eingenommen werden. Die obgenannten Dosierungslimiten sollen eingehalten werden.

Bei fehlendem initialen Ansprechen: die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Behandlung des gleichen Anfalls, wenn die initiale Dosis wirkungslos war, ist bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden.

Patienten, welche Propranolol erhalten: bei Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosis Rizatriptan Sandoz verwendet werden bis zu maximal 3 Dosen während eines Zeitraumes von 24 Stunden (vgl. «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen: es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nötig.

Leberfunktionsstörungen: es besteht keine Erfahrung über die Anwendung von Rizatriptan Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Ältere Patienten: die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan Sandoz bei Patienten über 65 Jahren ist nicht systematisch untersucht worden.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei pädia­trischen Patienten wurden bisher nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Rizatriptan Sandoz bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Rizatriptan oder einem der Inhaltsstoffe.

Rizatriptan Sandoz sollte nicht an Patienten mit Migräne basilaris oder hemiplegischer Migräne abgegeben werden.

Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern oder Anwendung innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie.

Weitere Kontraindikationen basierend auf den pharmokodynamischen Eigenschaften dieser Stoffklasse:

Nicht kontrollierte Hypertonie.

Nachgewiesene koronare Herzkrankheit, inklusive ischämische Herzkrankheit (Angina Pectoris, Vorgeschichte eines Myokardinfarktes oder dokumentierte stumme Ischämie), Zeichen und Symptome der ischämischen Herzkrankheit oder Prinzmetal-Angina, koronare Vasospasmen.

Apoplexie (CVI) oder transitorische ischämische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.

Periphere vaskuläre Erkrankung, einschliesslich (aber nicht limitiert auf) ischämische Darmerkrankung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rizatriptan Sandoz sollte nur an Patienten abgegeben werden, bei denen die klare Diagnose einer Migräne gestellt wurde.

Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Rizatriptan Sandoz sollte nicht verwendet werden, um sog. «atypische» Kopfschmerzen zu behandeln, d.h. solche, die mit einem möglicherweise ernsthaften medizinischen Problem verbunden sein könnten (z.B. Schlaganfall, rupturiertes Aneurysma), bei welchen eine zerebrale Vasokonstriktion schwerwiegende Folgen haben könnte.

Bei dieser Klasse von Medikamenten, einschliesslich Rizatriptan (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), wurde in seltenen Fällen über schwerwiegende koronare Ereignisse berichtet.

Bei einem der 3700 Patienten mit Migräne, welche in den klinischen Premarketing Studien mit Rizatriptan teilnahmen, wurde nach Verabreichung einer einzelnen 10 mg Dosis über Brustschmerzen mit möglichen ischämischen EKG-Veränderungen berichtet.

Bevor dieses Medikament verschrieben wird, sollte bei Patienten mit Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) (z.B. Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher und solche mit einer eindeutigen Familienanamnese für KHK) eine kardiovaskuläre Beurteilung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit nachgewiesener KHK sollte Rizatriptan Sandoz nicht verschrieben werden (vgl. «Kontraindikationen»).

Zerebrovaskuläre Ereignisse und Fatalitäten in Verbindung mit 5-HT1-Agonisten: Bei Patienten, die mit anderen 5-HT1-Agonisten behandelt wurden, ist über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet worden; einzelne haben zu einem fatalen Ausgang geführt. In mehreren Fällen scheint es möglich, dass die zerebrovaskulären Ereignisse primär vorhanden waren und die Agonisten im irrtümlichen Glauben verabreicht wurden, bei den vom Patienten wahrgenommenen Symptome handle es sich um eine Folge von Migräne, obwohl dies nicht zutraf. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit Migräne möglicherweise einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (wie z.B. Schlaganfall, Hämorrhagien, transitorische ischämische Attacken) unterworfen sein könnten.

Andere vasospasmusbezogene Ereignisse: 5-HT1-Agonisten können möglicherweise auch andere nicht koronar-arterielle Vasospasmen verursachen. Sowohl über periphere vaskuläre Ischämien, wie auch über Kolonischämien mit Abdominalschmerzen und blutiger Diarrhö wurde im Zusammenhang mit 5-HT1 berichtet.

Erhöhung des Blutdrucks: In seltenen Fällen wurde bei Patienten unter 5-HT1-Agonisten, mit und ohne Hypertonie in der Vorgeschichte, über signifikante Erhöhungen des Blutdrucks, einschliesslich hypertensiver Krisen, berichtet. Bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden, welche Maximaldosen Rizatriptan (10 mg alle 2 Stunden, 3 Dosierungen) bekamen, wurden geringe Erhöhungen des Blutdrucks (ungefähr 2–3 mmHg) beobachtet. Rizatriptan ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Andere 5-HT1B/1D Agonisten (z.B. Sumatriptan) sollten nicht gleichzeitig mit Rizatriptan Sandoz verwendet werden.

Die Verabreichung von Medikamenten des Ergotamin-Typs (z.B. Ergotamin, Dihydro-Ergotamin oder Methysergid) und Rizatriptan Sandoz innerhalb eines 6-Stunden-Abstands wird nicht empfohlen. Obwohl in einer klinisch pharmakologischen Studie mit 16 gesunden männlichen Probanden, welche oral Rizatriptan und parenteral Ergotamin erhielten, keine additiven vasokonstriktorischen Wirkungen beobachtet wurden, sind solche Additivwirkungen theoretisch möglich.

Serotonin Syndrom: Über Fälle von lebensbedrohlichem Serotonin-Syndrom wurde berichtet während der kombinierten Einnahme von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen. Falls die gleichzeitige Verwendung von Rizatriptan Sandoz und einem SSRI (z.B. Sertralin, Escitalopram Oxalat und Fluoxetin) oder einem SNRI (z.B. Venlafaxin, Duloxetin) klinisch nötig ist, sollte der Patient sorgfältig beobachtet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen. Die Symptome des Serotonin-Syndromes können Veränderungen des Mentalzustandes (z.B. Erregung, Halluzinationen, Unruhe, Angst, Reizbarkeit, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberration (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Nausea, Erbrechen, Durchfall) beeinhalten (s. «Interaktionen»).

Übermässige Anwendung von Arzneimitteln zur akuten Behandlung von Migräneanfällen wurde bei diesbezüglich empfindlichen Patienten mit einer Exazerbation der Kopfschmerzen in Verbindung gebracht (Medikamentenübergebrauchskopfschmerz).

Medikamentenübergebrauchskopfschmerz kann sich als Migräne-ähnliche tägliche Kopfschmerzen oder als eine deutliche Erhöhung der Frequenz von Migräneattacken präsentieren trotz (oder aufgrund) regelmässiger oder übermässiger Anwendung von Arzneimitteln gegen Migräne. Es kann nötig sein, die Patienten zu detoxifizieren, inklusive Entzug der übermässig angewendeten Arzneimittel und Behandlung von Entzugssymptomen (was oft mit vorübergehender Verschlechterung der Kopfschmerzen einhergeht).

Interaktionen

Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird hauptsächlich über die Monoaminoxidase, Subtyp «A» (MAO-A), metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seines aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren erhöht bei gleichzeitiger Verabreichung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers. Ähnliche oder ausgeprägtere Wirkungen werden mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern erwartet. Die Verabreichung von Rizatriptan Sandoz an Patienten, welche MAO-Hemmer einnehmen, ist kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Beta-Blocker: Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol um 70% erhöht. Dieser Anstieg von Rizatriptan ist wahrscheinlich auf eine Abnahme im First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, da MAO-A im Metabolismus von beiden, Rizatriptan und Propranolol, eine Rolle spielt. Für Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosierung von Rizatriptan Sandoz verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Zwischen Riza­triptan und den Beta-Blockern Nadolol und Metoprolol wurde keine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Basierend auf in vitro Resultaten wird keine pharmakokinetische Interaktion mit Timolol und Atenolol erwartet.

Orale Kontrazeptiva: In einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung eines oralen Kontrazeptivums mit Rizatriptan (10–30 mg/Tag) während 6 Tagen bei gesunden Frauen (n= 18) wurden die Plasmakonzentrationen von Ethinylöstradiol oder Norethindron durch Rizatriptan nicht beeinflusst.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Syndrom: Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRI's), «Selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer» (SNRI's), MAO-Hemmern, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine klinischen Studien über die Anwendung von Rizatriptan bei schwangeren Frauen.

In Studien über die Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität, welche bei Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, sind keine fetalen Folgen oder Malformationen, welche mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, beobachtet worden. Hingegen wurden bei Exposition während der späten Gestationszeit oder während der Laktationszeit eine verminderte Körpergewichtszunahme der Nachkommen beobachtet, ohne dass bei den Muttertieren Anzeichen von Toxizität aufgetreten wären. In diesen Studien wurden eine hohe mütterliche Medikamentenbelastung, eine hohe fetale Gewebebelastung und eine hohe Belastung in der Muttermilch erreicht.

Da Studien über die Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität beim Tier nicht immer eine Voraussage über die Reaktion beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan Sandoz während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Anwendung während der Stillzeit

Studien bei Ratten deuten auf eine sehr hohe Milchgängigkeit von Rizatriptan hin. Für den Menschen liegen keine Resultate vor.

Muss Rizatriptan Sandoz angewendet werden, soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Migräne an und für sich oder die Behandlung mit Rizatriptan Sandoz kann bei einigen Patienten Schläfrigkeit bewirken. Sehstörungen können auch mit Migräne auftreten. Bei einigen Patienten, welche Rizatriptan erhielten, ist auch Schwindel festgestellt worden. Die Patienten sollten deshalb ihre Fähigkeit abwägen, während eines Migräneanfalls oder nach der Einnahme von Rizatriptan Sandoz anspruchsvolle Aufgaben auszuführen.

Spezifische Untersuchungen auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Ebenso ist nicht bekannt, ob es zu einer pharmakodynamischen Interaktion mit Alkohol kommt.

Unerwünschte Wirkungen

Inzidenz in kontrollierten klinischen Untersuchungen: Die Verträglichkeit von Rizatriptan wurde in kontrollierten klinischen Studien an über 3700 Patienten geprüft, welche Einzel- oder Mehrfachdosen von Rizatriptan Tabletten bekamen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Asthenie/Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schmerz/Engegefühle und Schwindel. Diese Wirkungen schienen dosisabhängig zu sein. In Langzeituntersuchungen, in denen die Patienten bis zu einem Jahr mehrere Attacken behandeln konnten, brachen 4% (59 von 1525 Patienten) die Studie wegen unerwünschter Wirkungen ab.

In der untenstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen ungeachtet des Zusammenhangs mit dem Medikament (Inzidenz ≥2% und grösser als Placebo) aufgeführt, welche nach einer Einzeldosis Rizatriptan auftraten. Die aufgeführten Ereignisse reflektieren die unter eng überwachten Bedingungen und einem selektionierten Patientengut gewonnenen Erfahrungen. In der klinischen Praxis oder in anderen klinischen Untersuchungen trifft dieses Häufigkeitsmuster möglicherweise nicht zu, da die Bedingungen, unter denen das Medikament verwendet wird, das Rückmeldeverhalten sowie die Art der behandelten Patienten unterschiedlich sein können.

Inzidenz (≥2% und grösser als Placebo) unerwünschter Wirkungen nach einer Einzeldosis Rizatriptan Tabletten oder Placebo in kontrollierten klinischen Studien

Unerwünschte Wirkungen% der Patienten
Rizatriptan 5 mg(N= 977)Rizatriptan 10 mg(N= 1167)Placebo(N= 627)
Atypische Empfindungen454
  • Parästhesie
34<2
Schmerz und andere Druckgefühle693
  • Brustschmerz: Enge/Druck und/oder Schwere
<231
  • Nacken/Hals/Kiefer: Schmerz/Enge/Druck
<221
  • Lokale Schmerzen: Enge/Druck/Schwere
<120
  • Schmerz, Lokalisation nicht spezifiziert
33<2
Verdauungstrakt9138
  • Trockener Mund
331
  • Nausea
464
Neurologische142011
  • Schwindel
495
  • Kopfschmerzen
<22<1
  • Schläfrigkeit
484
Andere:
  • Asthenie/Müdigkeit
472

Die unerwünschten Wirkungen waren üblicherweise vorübergehend. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien nahm nicht zu, wenn bis zu 3 Dosen innerhalb von 24 Stunden eingenommen wurden. Auch blieb die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, welche üblicherweise zur Migräne-Prophylaxe eingesetzt werden (einschliesslich Propranolol), oralen Kontrazeptiva oder Analgetika unverändert. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen wurde nicht von Alter oder Geschlecht beeinflusst. Es gab nicht genügend Daten, um den Einfluss der Rasse auf die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen zu beurteilen.

Andere Ereignisse, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rizatriptan beobachtet wurden: Im folgenden Abschnitt wird die Häufigkeit der eher unüblichen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Da in den Berichten über unerwünschte Wirkungen auch jene eingeschlossen sind, die in offenen Studien beobachtet wurden, kann die Rolle von Rizatriptan hinsichtlich der Kausalität nicht schlüssig beurteilt werden. Ferner wird der Aussagewert der ermittelten Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen durch die Schwankungen im Zusammenhang mit den Berichten unerwünschter Wirkungen sowie durch die zu deren Beschreibung verwendeten Terminologie beschränkt. Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen wurden berechnet, indem die Anzahl der Patienten, bei denen unter Rizatriptan eine unerwünschte Wirkung auftrat, durch die gesamte Anzahl Patienten, die Rizatriptan ausgesetzt waren, dividiert wurde. Sämtliche gemeldeten Ereignisse sind eingeschlossen, ausgenommen jene, die schon in obenstehender Tabelle aufgeführt sind und solche, die zu allgemein abgefasst wurden, um informativen Wert zu haben oder nach vernünftigem Ermessen nicht mit der Verwendung des Medikamentes in Verbindung gebracht werden können. Die Ereignisse wurden in weitere Kategorien nach Körpersystemen unterteilt und in absteigender Reihenfolge geordnet. Dabei wurden die folgenden Definitionen angewendet: «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000).

Infektionen und Infestationen

Gelegentlich: Pharyngitis, Infektionen der oberen Luftwege.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Dehydration.

Selten: Anorexie, gesteigerter Appetit.

Psychische Störungen und Störungen des Nervensystems

Häufig: Hypästhesie, herabgesetzte Bewusstseinsschärfe, Euphorie und Tremor.

Gelegentlich: Nervosität, Vertigo, Insomnie, Ängstlichkeit, Depressionen, Desorientierung, Ataxie, Dysarthrie, Verwirrtheit, abnormale Träume, Gehstörungen, Irritabilität, Gedächtnisstörungen, Erregtheit und Hyperästhesie.

Selten: Paralyse (Zunge), Synkope, Hyperkinesie, Hypersomnie, Reflexverminderung, Dysästhesie, Depersonalisation, Akinesie/Bradykinesie, Geruchsstörungen, Befürchtung/Besorgnis.

Augenleiden

Gelegentlich: verschwommenes Sehen, trockene Augen, Augenbrennen, Augenschmerzen, Augenreizungen, Tränen.

Selten: Photophobie, Photopsie, Jucken und Schwellen der Augen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Gelegentlich: Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Selten: Hyperakusis.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Herzklopfen.

Gelegentlich: Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie.

Selten: Angina pectoris. Es gab einen Fall mit Verdacht auf koronare Ischämie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Erröten, Hitzewallungen.

Gelegentlich: kalte Extremitäten, Hypertonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Reizung der Nase, verstopfte Nase, trockener Hals, Gähnen, Verengung der Atemwege (nasal), trockene Nase, Epistaxis und Sinusstörung.

Selten: Husten, Schluckauf, Heiserkeit, Nasenausfluss, Niesen, Tachypnoe und Rachenödem.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Diarrhö und Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Konstipation, Flatulenz, Zungenödem, Abdominalblähungen.

Selten: Gastritis, Aufstossen, Dysphagie, saures Aufstossen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Gesichtsödem, Schwitzen, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.

Selten: Erytheme, Akne und Photosensibilität.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Gelegentlich: Muskelschwäche, Versteifungen, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskel-/Skelettschmerzen, Arthralgie, Muskelspasmen.

Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege

Gelegentlich: häufiges Wasserlassen, Polyurie.

Selten: Dysurie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Wärme/Kälte-Empfindungen.

Gelegentlich: Durst, Frösteln, Wärmeempfindlichkeit, «Hangover Effekt».

Selten: Fieber, orthostatische Effekte, und Ödeme/Schwellungen.

Meldungen nach Markteinführung

Sehr selten wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet und die meisten wurden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzkreislauferkrankung berichtet: Myokardischämie oder Myokardinfarkt, zerebro-vaskulärer Insult.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden ebenfalls gemeldet:

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Psychische Störungen und Störungen des Nervensystems

Dysgeusie, Serotonin-Syndrom, Krampfanfall.

Funktionsstörungen des Herzens

EKG-Abnormalitäten.

Funktionsstörungen der Gefässe

Periphere vaskuläre Ischämie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Pfeifende Atmung.

Gastrointestinale Störungen

Ischämische Kolitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioödem (z.B. Gesichtsödem, Zungenschwellung, Kehlkopfödem), Urtikaria, Hautausschlag, toxisch epidermale Nekrolyse.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Gesichtsschmerzen.

Überdosierung

Von über 300 Patienten wurde Rizatriptan 40 mg (als Einzeldosis oder in zwei Dosierungen mit einem 2-stündigen Dosierungsintervall verabreicht) im Allgemeinen gut vertragen; Schwindel und Schläfrigkeit waren die am häufigsten beschriebenen mit dem Medikament in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen.

In einer klinischen pharmakologischen Studie mit 12 Probanden, welche Rizatriptan in einer totalen kumulativen Dosis von 80 mg erhielten (verabreicht innerhalb von vier Stunden), erlitten zwei Probanden eine Synkope und/oder eine Bradykardie. Ein Proband, eine Frau im Alter von 29 Jahren, entwickelte drei Stunden nach Erhalt einer Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan (verabreicht innerhalb von zwei Stunden) Erbrechen, Bradykardie und Schwindel. Ein auf Atropin ansprechender AV-Block dritten Grades wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Der zweite Proband, ein 25-jähriger Mann, verspürte eine vorübergehende Benommenheit, eine Synkope, eine Inkontinenz und eine 5 Sekunden dauernde systolische Pause (auf dem EKG Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Blutentnahme wurde zwei Stunden, nachdem der Proband eine Gesamtdosis von 80 mg Rizatriptan (verabreicht innerhalb von vier Stunden) erhalten hatte, durchgeführt.

Basierend auf der Pharmakologie von Rizatriptan können im weiteren eine Hypertonie oder andere schwerwiegendere kardiovaskuläre Symptome nach einer Überdosierung auftreten. Bei Patienten mit vermuteter Überdosierung mit Rizatriptan Sandoz sollte eine gastrointestinale Dekontamination (z.B. Magenspülung mit anschliessender Gabe von Aktivkohle) in Erwägung gezogen werden. Eine klinische Überwachung und elektrokardiographisches Monitoring sollten während mindestens 12 Stunden weitergeführt werden, auch wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden.

Die Wirkung einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Rizatriptan ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02CC04 ​

Wirkungsmechanismus

Rizatriptan ist ein oral wirksamer Serotonin Agonist, der selektiv an den 5-HT1B/1D Rezeptoren wirkt, wie in Bindungsstudien mit radioaktiven Liganden und in funktionellen, pharmakologischen Bioassays gezeigt wurde. Riza­triptan hat weder eine signifikante klinische Wirkung an den Rezeptorsubtypen 5-HT2 oder 5-HT3, noch an den Alpha- und Beta-Adrenergen, den Dopaminergen, den Histaminergen, den muscarinischen oder den Benzodiazepin-Rezeptoren.

Rizatriptan wirkt auf die kraniovaskulären 5-HT1B Rezeptoren und bewirkt eine selektive Konstriktion der extrazerebralen, intrakranialen Arterien, von welchen angenommen wird, dass sie während eines Migräneanfalls dilatiert sind.

Die Vasodilatation dieser Arterien und die Stimulation der sensorischen Schmerzbahn des Nervus Trigeminus gelten als die wichtigsten, grundlegenden Mechanismen in der Pathogenese der Migräne.

Bei anästhesierten Hunden vermindert Rizatriptan selektiv den Blutfluss durch die Arteria Carotis und übt einen nur sehr geringen Einfluss auf den Blutfluss des koronaren und pulmonalen arteriellen Gefässbettes aus.

Es gibt Hinweise, dass Rizatriptan auch kraniale sensorische Bahnen hemmt, indem es auf die peripheren und zentralen hemmenden 5-HT1D Rezeptoren wirkt, welche bei Tieren und beim Menschen im Nervus Trigeminus vorhanden sind. Bei Stimulation setzen diese Trigeminus-Nerven Peptide frei (d.h. Substanz P, sog. Calcitonin Gen-bezogenes Peptid und Neurokinin A), welche in sensiblen Geweben eine perivaskuläre Vasodilatation, eine lokale Entzündungsreaktion und die Überleitung nozizeptiver Informationen ins Zentrale Nervensystem bewirken. Bei Tieren verhindert eine hohe Dosis Rizatriptan die Freisetzung dieser Peptide, was zu einer verminderten Dilatation sensibler Blutgefässe, zu einer verminderten Entzündungsreaktion in der Dura mater und zu einer geringeren zentralen Schmerzüberleitung führt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob diese Vorgänge auch bei einer therapeutischen Dosis zur klinischen Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Linderung einer Migräne beitragen.

Rizatriptan hat nur eine geringe, partielle konstriktorische Agonistenwirkung auf isolierte menschliche Segmente der Koronararterien in vitro. Dieser Befund stimmt mit seiner fehlenden Aktivität an den 5-HT2A Rezeptoren überein, welche bekannterweise die Konstriktion dieser Blutgefässe beeinflussen. ​

Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit der Rizatriptan Tabletten bei der Behandlung eines akuten Migräneanfalls wurde in vier Plazebo-kontrollierten Phase III-Studien nachgewiesen, welche über 2000 Patienten einschlossen, die Rizatriptan in einer Dosierung zu 5 oder 10 ​mg während bis zu einem Jahr erhielten. Eine Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach Einnahme auf und die Ansprechrate (d.h. Verminderung von mässigen bis schweren Kopfschmerzen zu keinem oder leichtem Schmerz) 2 Stunden nach Behandlung lagen bei 67–77% mit der 10 ​mg Tablette, bei 60–63% mit der 5 ​mg Tablette und bei 23–40% mit Plazebo. Rizatriptan verminderte die funktionelle Beeinträchtigung und linderte die mit Migräneanfällen verbundene Nausea, Geräusch- und Lichtempfindlichkeit.

Rizatriptan verbesserte auch die Arbeitsfähigkeit und die soziale Eingliederung und verminderte die Angstgefühle während den 24 Stunden nach einem Anfall. Die Wirksamkeit war unabhängig von: Vorhandensein einer Aura, Rasse, Geschlecht, Alter des Patienten, gleichzeitigem Gebrauch von oralen Kontrazeptiva oder von üblichen Medikamenten zur Vorbeugung eines Migräneanfalls (z.B. Beta-Blocker, Kalzium-Antagonisten, selektive Hemmer der Wiederaufnahme von Serotonin, trizyklische Antidepressiva oder Valproinsäure).

Innerhalb von 24 Stunden traten bei 44% der initial mit 5 ​mg bzw. bei 47% der initial mit 10 ​mg erfolgreich behandelten Patienten erneut mittelstarke bis starke Schmerzen auf (Rückfall). Im Weiteren wurde gezeigt, dass eine Dosis von 2,5 ​mg unwirksam ist.

In einer Placebo-kontrollierten Studie mit Rizatriptan Schmelztabletten lag die Ansprechrate (d.h. Abnahme von mässigen bis schweren Kopfschmerzen zu keinen oder leichten Schmerzen) 2 Stunden nach Behandlung bei 66% mit 5 bzw. 10 ​mg und bei 47% unter Placebo. Im Vergleich zu Placebo war die Wirkung von Rizatriptan Schmelztabletten ab 60 Minuten signifikant. ​

Resultate des primären Endpunkts «Schmerzlinderung nach 2 Stunden» in den pivotalen klinischen Studien

StudiePrimärer EndpunktWirksamkeitBehandlungResultaten/N(%)p-Wert vs.Placebo
022Schmerzlinderung nach 2 StundenRizatriptan 5 mg285/457(62,4)<0,001
Rizatriptan 10 mg322/455(70,8)<0,001
Placebo106/302(35,1)
025Schmerzlinderung nach 2 StundenRizatriptan 10 mg246/320(76,9)<0,001
Placebo30/82(36,6)
029Schmerzlinderung nach 2 StundenRizatriptan 5 mg223/352(63,4)<0,001
Placebo18/80(22,5)
030Schmerzlinderung nach 2 StundenRizatriptan 5 mg99/164(60,4)<0,001
Rizatriptan 10 mg258/385(67,0)<0,001
Placebo64/159(40,3)
039Schmerzlinderung nach 2 StundenRizatriptan Schmelztabletten 5 mg66/100(66,0)<0,01
Rizatriptan Schmelztabletten 10 mg75/113(66,4)<0,01
Placebo46/98(46,9)

In zwei zusätzlichen multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Studien war die Wirksamkeit von Rizatriptan Tabletten bei 1038 Frauen unbeeinflusst von der Monatsregel.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Rizatriptan schnell und vollständig absorbiert. Infolge eines First-pass Metabolismus liegt die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Schmelztablette bei ungefähr 40–45%, und die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 1,6–2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis mit einem fettreichen Frühstück hatte keine Auswirkung auf das Ausmass der Rizatriptan-Absorption; die Absorption war jedoch leicht verlangsamt. In den klinischen Studien wurde Rizatriptan ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.

Die AUC von Rizatriptan war bei Männern etwa 25% tiefer verglichen mit den Frauen, Cmax lag 11% niedriger, und Tmax trat ungefähr zur gleichen Zeit auf. Dieser scheinbare pharmakokinetische Unterschied war ohne klinische Signifikanz.

Distribution

Rizatriptan wird minimal an Plasmaproteine gebunden (14%). Das Verteilungsvolumen liegt ungefähr bei 140 Litern für Männer und bei 110 Litern für Frauen. Studien bei Ratten zeigen, dass Rizatriptan die Blut-Hirn-Schranke in einem beschränkten Mass durchdringt, was auch für den Menschen angenommen wird (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Metabolismus

Der Hauptabbauweg von Rizatriptan geht über die oxidative Deaminierung durch die Monoaminoxidase-A (MAO-­A) zum Indolessigsäure-Metaboliten, welcher pharmakologisch nicht aktiv ist. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit doppelt so grosser Aktivität als die Ausgangssubstanz am 5-HT1B/1D Rezeptor, wird zu einem geringeren Grad (AUC ungefähr 15% der Ausgangssubstanz) gebildet, trägt aber nicht signifikant zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Halbwertszeit von N-Monodesmethyl-Rizatriptan ist ähnlich wie diejenige der Muttersubstanz. Die Bildung dieses Metaboliten erfolgt über CYP 450. Andere weniger bedeutende Metaboliten umfassen das N-Oxid, den 6-Hydroxy-Anteil und das sulfatierte Konjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser weniger wichtigen Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Rizatriptan stellt Rizatriptan etwa 17% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma dar.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan bei Männern und Frauen liegt bei etwa 2–3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Rizatriptan nach intravenöser Gabe von ≤60 mcg/kg ist bei Männern linear und bei Frauen annähernd linear. Die Plasmaclearance von Rizatriptan liegt bei etwa 1000–1500 ml/min für Männer und bei etwa 900–1100 ml/min für Frauen; ungefähr 20–30% davon ist renale Clearance (225–375 ml/min). Im Anschluss an eine orale Dosis von 14C-markiertem Rizatriptan wird etwa 80% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden, und etwa 10% der Dosis wird in den Faeces ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Nach oralen Dosen von 2,5–10 mg ist die Pharmakokinetik von Rizatriptan annähernd linear. In Übereinstimmung mit seinem First-Pass-Metabolismus werden etwa 14% einer oralen Dosis als unverändertes Rizatriptan im Urin ausgeschieden, während 51% als Indolessigsäure-Metaboliten ausgeschieden werden.

Wenn Rizatriptan 10 mg in drei Dosen, alle 2 Stunden, an vier aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde, stieg die Plasmakonzentration von Rizatriptan mit jedem Tag in Übereinstimmung mit seiner Halbwertszeit; eine Plasmaakkumulation des Medikamentes von Tag zu Tag trat jedoch nicht auf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: Bei älteren Probanden (Altersbereich 65–77 Jahre) waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen Probanden beobachtet wurden.

Jüngere Patienten: Es liegen keine Daten über die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren mit Rizatriptan Sandoz vor.

Eingeschränkte Leberfunktion: Nach oraler Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, verursacht durch eine leichte bis mässige alkoholische Leberzirrhose, waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen männlichen und weiblichen Personen beobachtet worden waren.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance 10–60 ml/min/1,73 m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Personen. Bei Patienten unter Hämodialyse war die AUC für Rizatriptan ungefähr 44% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit allen Graden der Niereninsuffizienz war ähnlich derjenigen bei gesunden Personen.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Das Toxizitätspotential von Rizatriptan wurde in einer Reihe von Toxizitätsstudien untersucht, bei denen Hunde und Ratten bis ein Jahr und Mäuse bis 14 Wochen wiederholte Dosen von Rizatriptan oral erhielten. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die die Verwendung von Rizatriptan in den empfohlenen therapeutischen Dosierungen ausschliessen würden.

Karzinogenität

Das karzinogene Potential von Rizatriptan wurde in einer 106-wöchigen Studie bei Ratten und in einer 100-wöchigen Studie bei Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 125 mg/kg/Tag untersucht (entspricht dem 625-fachen der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen führten zu Expositionsgrenzen (AUC Verhältnissen) von bis zum 600- und 400-fachen in Ratten und Mäusen, verglichen mit der systemischen Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosierung von 10 mg (0,2 mg/kg). Sowohl bei Ratten wie auch bei Mäusen wurde bei zunehmender Dosierung von Rizatriptan keine Karzinogenität beobachtet.

Mutagenität

Rizatriptan, mit oder ohne metabolische Aktivierung, war weder genotoxisch, mutagen, noch clastogen in allen in vitro und in vivo genetischen Toxizitätsstudien, einschliesslich: mikrobische Mutagenität, in vitro Chromosomen Aberrations-Tests, in vitro V-79 Säugetier Mutagenitätsversuchen, und in vitro alkalischen Auswaschungs- und Ratten-Hepatozyt-Tests, und in vivo Chromosomen Aberrations-Tests in Knochenmark von Mäusen.

Fortpflanzung

In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellen eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Ratten. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf F1 Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei F2 Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudien bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtests beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.

Bei schwangeren Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Entwicklung, keine fetale Toxizität oder Fehlbildungen beobachtet (ausser einer kleinen Verminderung des Körpergewichtes bei hohen Dosierungen) und dies bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag Rizatriptan (250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen resultierten in hohen maternalen Substanz-Konzentrationen von bis zum 475-fachen der Expositionsgrenze, basierend auf dem AUC-Verhältnis berechnet aus der Blutkonzentration der mütterlichen Kaninchen im Vergleich zu Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 42 bis 49% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Kaninchen.

Entwicklung

Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die fetale Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen beobachtet, die dem Vielfachen der humanen therapeutischen Dosis von Rizatriptan während der frühen und späten Schwangerschaft entsprachen. Hoher Übertritt von Rizatriptan in die Plazenta wurde durch fetale Plasma- und Gewebekonzentrationen dokumentiert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63100 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2012.

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