Azafalk Filmtabl 50 Mg 50 Stk

Azafalk Filmtabl 50 Mg 50 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Azathioprin. 

Hilfsstoffe

Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstearylfumarat, Povidon K25, vorverkleisterte Stärke.

Tablettenhülle: Macrogol, Polysorbat 80, Poly(vinylalkohol), Talkum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 50 mg, 75 mg oder 100 mg Azathioprin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Azafalk wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder als Monotherapie oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen und Behandlungsverfahren angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung von Azathioprin erkennbar ist.

Azafalk ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Transplantatabstossung bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.

Azafalk wird, entweder als Monotherapie oder häufiger in Kombination mit Kortikosteoriden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsverfahren, bei folgenden Erkrankungen bei Patienten angewendet:

  • schwere aktive rheumatoide Arthritis, die ungenügend auf andere DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) anspricht;
  • schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa);
  • systemischer Lupus erythematodes;
  • Dermatomyositis und Polymyositis;
  • autoimmune chronische aktive Hepatitis;
  • Polyarteriitis nodosa;
  • autoimmune hämolytische Anämie;
  • chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Dosierung/Anwendung

Azafalk ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt. Die Tabletten sollen mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden. Die Tabletten sollen zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um das Risiko von Übelkeit zu verringern.

Die Tabletten dürfen nicht zerteilt werden. Azafalk ist zur Dosierung unter 50 mg/Tag ungeeignet. Zur Behandlung mit Azathioprindosen unter 50 mg pro Tag müssen andere Arzneimittel mit einer Dosisstärke von 25 mg verabreicht werden. Azafalk soll nicht mit anderen Azathioprin-haltigen Arzneimitteln kombiniert werden.

Die Filmtablette muss unbeschädigt geschluckt werden. Azathioprin darf nicht direkt mit der Mundschleimhaut in Kontakt treten.

Nach Hautkontakt sollen Hände oder betroffene Stellen mit Wasser und Seife gewaschen werden. Nach Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Übliche Dosierung

Transplantation

Abhängig vom gewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden. Die Erhaltungsdosis kann bei 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Es gibt Anhaltspunkte, dass die Therapie mit Azafalk aufgrund des Risikos einer Transplantatabstossung auf unbegrenzte Zeit fortgeführt werden sollte, selbst wenn nur geringe Dosen erforderlich sind. 

Andere Erkrankungen

Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1-3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte dem klinischen Ansprechen, das unter Umständen erst nach mehreren Wochen erkennbar ist, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.

Nach klinischem Ansprechen, sollte die Erhaltungsdosis in Schritten von 0.5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Menge reduziert werden. Wenn innerhalb von drei Monaten keine klinische Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Die erforderliche Erhaltungsdosis kann zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Sie richtet sich nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten einschliesslich der hämatologischen Verträglichkeit.

Zur Behandlung der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis liegt die Dosis üblicherweise zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollen die Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen. Azafalk ist bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Azafalk ist zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.

Anwendung bei älteren Patienten

Es liegen keine Informationen zur Verträglichkeit von Azafalk bei älteren Patienten vor. Es wird empfohlen, dass die angewendeten Dosen an der unteren Grenze des normalen Dosierungsbereichs liegen.

Komedikation mit Arzneimitteln, welche die Xanthinoxidase hemmen

Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin. Bei Verabreichung dieser Medikamente unter einer etablierten Azathioprinmedikation ist die Dosis auf ein Viertel der Ursprungsdosis zu reduzieren, und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Schwere Infektionen
  • Stark beeinträchtigte Leber- oder Knochenmarkfunktion
  • Pankreatitis
  • Jede Art von Lebendimpfstoff, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Azafalk Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden. Sie dürfen deshalb nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie ausreichend auf toxische Wirkungen überwacht werden kann, einschliesslich der Kontrolle des Blutbildes.

  • Während der ersten acht Therapiewochen muss mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl angefertigt werden. Es sollte häufiger kontrolliert werden bei der Anwendung hoher Dosen, bei älteren Patienten, bei beeinträchtigter Nierenfunktion, leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung»), leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit Hypersplenismus.

Nach 8 Wochen, ist eine vollständige Blutbildkontrolle im allgemeinen monatlich, mindestens aber alle 3 Monate durchzuführen. Bei komedizierten Medikamenten mit Interaktionspotential sollen die Kontrollen engmaschiger durchgeführt werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Patienten sind anzuweisen, sofort ihren Arzt zu informieren, wenn Geschwüre im Rachen, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer Knochenmarkdepression auftreten.

Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlag/Exanthem, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» unter Leber-und Gallenerkrankungen). In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, Massnahmen zur Unterstützung des Kreislaufes führten in den meisten Fälle zu einer Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben anderer ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.

Nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

  • Insbesondere bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Leberfunktion engmaschig regelmässig kontrolliert werden.
  • Personen mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können aussergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu nach Einleiten der Azathioprin-Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Gabe von TPMT hemmenden Arzneimitteln wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
  • Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azafalk bei Patienten mit hereditärem Hypoxanthinguanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Daher sollte Azafalk bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
  • Die Blutgerinnung ist engmaschig zu überwachen, wenn Antikoagulantien vom Cumarintyp zusammen mit Azafalk verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
  • Das Absetzen von Azafalk kann zu einem entzündliche Krankheitsschub führen.
  • Azafalk kann die Impfantwort beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert. Bei Anwendung von inaktivierten Impfstoffen oder Toxoidimpfstoffen zusammen mit Azafalk sollte die Immunantwort stets durch Titerbestimmungen kontrolliert werden.
  • Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit eine Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunoglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung. Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Progressive multifunktionale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham Virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunsuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

  • Pankreatitis wurde bei Patienten unter Azathioprin-Therapie gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer Pankreatitis während der Behandlung mit Azafalk, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.

Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet.

Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind üblicherweise nach Absetzen der Behandlung mit Azathioprin reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe «Erkrankungen des Immunsystems»). Seltene, jedoch lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer Einnahme von Azathioprin wurden hauptsächlich bei Transplantatempfängern beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatitis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen konnte durch Absetzen der Behandlung mit Azathioprin eine vorübergehende oder andauernde Erholung der histologischen Leberveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Mutagenität

Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

Kanzerogenität (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»)

Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie haben ein erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome und anderen Malignome, vor allem Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) sowie Zervixkarzinome in situ. Das Risiko scheint mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression und weniger mit der Anwendung spezifischer Wirkstoffe zusammenzuhängen. Über einen Zusammenhang zwischen einer Reduktion oder einem Absetzen der immunsuppressiven Therapie und einer teilweisen oder vollständigen Regression von Non-Hodgkin-Lymphomen und Kaposi-Sarkomen wurde berichtet. Die Patienten sollten vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF-Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels

Azathioprin ist mutagen und potenziell kanzerogen. Beim Umgang mit dieser Substanz müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Dies gilt insbesondere für schwangeres Pflegepersonal (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

a) Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol hemmen den Abbau von Azathioprin durch Blockierung des Enzyms Xanthinoxigenase. Wenn Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol gleichzeitig mit Azathioprin angewendet wird, muss die Dosis von Azathioprin auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»), und Blutbildkontrollen sind engmaschiger durchzuführen.

b) Neuromuskuläre Blocker: Azafalk kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.

c) Bei Kombination von Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z.B. Ciclosporin oder Tacrolimus, muss das Risiko einer übermässigen Immunsuppression beachtet werden.

d) Es wurden Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Infliximab zur Behandlung von Morbus Crohn beobachtet. Bei Patienten unter fortlaufender Behandlung mit Azathioprin wurden in den ersten Wochen nach der Infliximab-Infusion ein vorübergehender Anstieg der 6-TGN-Spiegel (6-Thioguanin-Nucleotid, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) sowie ein Abfallen der mittleren Leukozytenzahl beobachtet. Die Werte waren nach 3 Monaten wieder auf den Ausgangswerten.

e) Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin besteht ein Risiko für verstärkte myelosuppressive Wirkungen, da die Metabolisierung von Azathioprin in der Leber gehemmt wird.

f) Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin wurde über eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon berichtet.

g) Bei gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin und ACE-Hemmern, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Cimetidin oder Indometacin besteht ein erhöhtes Risiko für Myelosuppression.

h) Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Arzneimitteln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch dann, wenn die myelosuppressiven Therapien erst kurz vor Behandlungsbeginn mit Azathioprin beendet wurden.

i) In vitro wurde an menschlichem Lebergewebe gezeigt, dass Furosemid den Abbau von Azathioprin vermindert. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Azafalk darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden. Im Tierversuch war Azathioprin teratogen und embryotoxisch (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombination mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet.

Azathioprin und seine Metaboliten wurden in geringen Konzentrationen im fetalen Blut und im Fruchtwasser nachgewiesen. Bei einem Teil der in utero exponierten Neugeborenen wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie sowie Beeinträchtigung der Immunreaktion berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten.

Es liegen keine Hinweise vor für negative Langzeitfolgen bei in utero exponierten Kindern.

Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert. Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren wurde berichtet. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen anzuraten.

Wirkungen auf die Fruchtbarkeit

Die Behandlung einer chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die eine Gabe von Azafalk einschliesst, geht sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Transplantatempfängern mit einer Zunahme der Fruchtbarkeit einher (zu empfängnisverhütenden Massnahmen siehe oben).

Stillzeit

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während einer Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Azafalk wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Bei ca. 15% der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, am häufigsten (50%) in Transplantationspatienten, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftritt.

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifizierung der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet; sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten:

Sehr häufig: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Andere Anwendungsgebiete:

Gelegentlich: Virale, mykotische und bakterielle Infektionen.

Patienten unter Azafalk, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern.

Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wurden. 

Neoplasmen

Selten: Tumoren einschliesslich Non-Hodgkin-Lymphome, Karzinome der Haut (Melanome und andere Karzinome), Sarkom (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien.

Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde.

Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkdepression; Leukopenie.

Häufig: Thrombopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie.

Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äussert.

Sie tritt insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringert wird.

Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen gekommen. Ausserdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Atmungsorgane

Sehr selten: Reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Sehr häufig: Übelkeit und Anorexie mit Erbrechen.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.

Schwere Komplikationen einschliesslich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Hochdosierte Kortikosteroide können kausal mitbeteiligt sein.

Hepatobiliäre Erkrankungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten.

Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen.

Erkrankungen der Haut

Selten: Haarausfall.

In einigen Fällen wurde bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat eine spontane Besserung trotz Weiterführung der Behandlung ein. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen sind die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die ihr Maximum nach 9 bis 14 Tage erreicht.

Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukozytopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Magenspülungen wurden durchgeführt. Eine anschliessende Überwachung, einschliesslich der Überwachung des Blutbildes, ist erforderlich, um alle auftretenden Nebenwirkungen umgehend behandeln zu können. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AX01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol sowie die Hemmung der Proliferation von B-und T-Zellen.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azafalk mit Kortikosteroiden hat Azafalk eine steroidsparende Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Azathioprin gut resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach Einnahme einer Dosis erreicht. Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Azafalk.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution

Azathioprin wird rasch im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Lediglich 30% des Arzneimittels werden an Plasmaproteine gebunden. 12,5% gehen in die Zerebrospinalflüssigkeit über. Mercaptopurin, ein Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathiorpin behandelt wurden.

Metabolismus

Azathioprin wird in vivo rasch zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und Methylnitroimidazol abgebaut. 6-MP passiert die Zellmembranen und wird intrazellulär in eine Reihe von Purinnukleotid-Thio-Analoga umgewandelt. Zu denen auch Thioinsinsäure, ein aktives Nukleotid, gehört. Die Umwandlungsrate ist individuell unterschiedlich. 6-MP wird hauptsächlich in Form des inaktiven oxidierten Metaboliten Thioharnsäure eliminiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol gehemmt wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT).

Elimination

Bis zu 50% einer Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme mit dem Urin ausgeschieden, davon etwa 10% in unveränderter Form. Lediglich 12,6% der Dosis werden während 48 Stunden in den Fäzes ausgeschieden. Es gibt keine Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber-und/oder Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine geringere Dosis notwendig sein, da die Ausscheidung der aktiven Metaboliten von Azathioprin vermindert ist.

Auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Metabolismus von Azathioprin verändert. Die Umwandlung in die aktive Form ist eingeschränkt, und insbesondere der Abbau zu eliminierbaren Metaboliten ist vermindert (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten:

Es liegen keine speziellen Analysen zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine spezifischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik in der pädiatrischen Population vor.

Präklinische Daten

Mutagenität

Azathioprin hat sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests zur Ermittlung der Genotoxizität als mutagen erwiesen.

Kanzerogenität

In Langzeitstudien zur Bewertung der Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2 fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Mäuse) und Plattenepitheltumore und Karzinome (Ratten) auf.

Reproduktionstoxizität

Teratogenität und Embryoletalität traten bei mehreren Tierarten auf, wobei die Empfindlichkeit hierfür unterschiedlich war. Bei Kaninchen führte eine Dosis von 5-15 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 6-14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Mäusen und Ratten kam es nach Dosen von 1-2 mg/kg Körpergewicht täglich an den Tagen 3-12 zum Absterben der Embryonen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.

Bei zerkleinerten Filmtabletten sollten jedoch die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden.

Überschüssiges Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Azafalk Filmtabletten dürfen nicht mehr verwendet werden, wenn Anzeichen von Veränderung sichtbar sind.

Zulassungsnummer

63011 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor AG, Villars-sur-Glâne.

Stand der Information

September 2014.

Verwendung dieser Informationen

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