Sandostatin Lar Trockensub 10 Mg C Sol Fertspr

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Hilfsstoffe: Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Lösungsmittel: Carboxymethylcellulosum natricum; Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad iniectabilia.

* INN rec.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Pulver: weiss bis gelblichweisses Pulver.

Lösungsmittel: klar, farblos bis leicht gelblich oder bräunlich.

Sandostatin LAR ist eine Depot-Injektionsform von Octreotid mit verzögerter Wirkungsdauer. Das Pulver (Mikrosphären für eine Suspension zur Injektion) wird unmittelbar vor der intramuskulären Injektion mittels dem beigelegten Lösungsmittel suspendiert.

Jede Packung enthält:

  • Eine Durchstechflasche mit Mikrosphären zur Herstellung einer Injektionssuspension 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg pro vitro
  • Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel: 2.0 ml
  • Einen Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution des Produkts
  • Eine Sicherheitsnadel für die Injektion (20G × 1.5“)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akromegalie

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen (GEP)-Systems

Behandlung von Patienten mit Symptomen von funktionellen, gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren:

  • Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms,
  • VIPome,
  • Glukagonome,
  • Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom,
  • Insulinome, zur präoperativen Beherrschung der Hypoglykämie und zur Erhaltungstherapie,
  • GRFome.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1, G2) neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix).

Dosierung/Anwendung

Sandostatin LAR darf nur über eine tiefe intragluteale Injektion verabreicht werden. Die Injektionsstelle für die wiederholten intraglutealen Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, muss das Sandostatin LAR Injektionskit vor der Rekonstitution auf Raumtemperatur erwärmt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Akromegalie

  • Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchentlichen Intervallen während 3 Monaten eingeleitet werden. Allfällige nachfolgende Dosisanpassungen sollten entsprechend der Serumspiegel des Wachstumshormons (GH) und des Somatomedin C (IGF-1) sowie der klinischen Symptome gemäss der unten stehenden Empfehlungen erfolgen.Patienten unter einer Behandlung mit subkutan appliziertem Octreotid können mit der Behandlung mit Sandostatin LAR am Tag nach der letzten Sandostatin s.c.-Verabreichung beginnen.
  • Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte (GH; IGF-1) innerhalb dieser 3 Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden (GH-Werte noch immer über 2.5 µg/l), kann die Dosis auf 30 mg in vierwöchigen Intervallen gesteigert werden.
  • Bei Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 µg/l liegen, deren IGF-1-Serumspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Zeichen einer Akromegalie nach dreimonatiger Behandlung mit 20 mg verschwunden sind, kann die Dosis auf 10 mg Sandostatin LAR reduziert werden. Unter dieser niedrigen Sandostatin LAR-Dosierung empfiehlt es sich indessen, die GH- und IGF-1-Serumspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.
  • Bei Patienten, die mit einer stets gleichen Dosis von Sandostatin LAR behandelt werden, sollte alle 6 Monate eine Kontrolle des GH und IGF-1 vorgenommen werden.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Funktionelle Tumore des gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Systems oder des Mitteldarms (Cardinoide, VIP)

Es wird empfohlen, bei diesen Patienten kurzfristig (etwa 2 Wochen lang) Sandostatin s.c. in einer Dosierung von 0.1 mg dreimal täglich zu verabreichen, um die Wirksamkeit und die systemische Verträglichkeit von Octreotid zu überprüfen, bevor die Behandlung mit Sandostatin LAR eingeleitet wird.

Die Behandlung kann mit 20 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen eingeleitet werden. Bei Patienten, welche bereits mit subkutan appliziertem Octreotid behandelt werden, sollte bis 2 Wochen nach der ersten Injektion von Sandostatin LAR zusätzlich die zuvor wirksame Dosierung von Octreotid s.c. fortgesetzt werden.

An einigen Tagen können unter der Behandlung mit Sandostatin LAR die mit Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems einhergehenden Symptome verstärkt auftreten. An diesen Tagen wird die zusätzliche Verabreichung von Octreotid s.c. in jener Dosis, die vor der Behandlung mit Sandostatin LAR gebraucht wurde, empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung notwendig werden, bis therapeutische Octreotid-Spiegel erreicht werden.

  • Bei Patienten, bei denen Symptome und biologische Marker nach dreimonatiger Behandlung ausreichend unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 10 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen reduziert werden.
  • Bei Patienten, bei denen die Symptome nach dreimonatiger Behandlung nur teilweise unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 30 mg Sandostatin LAR in vierwöchigen Abständen erhöht werden.

Neuroendokrine Tumore des Mitteldarms

Die empfohlene Dosis von Sandostatin LAR beträgt 30 mg in vierwöchigen Abständen. Bei fehlender Tumorprogression sollte die Behandlung mit Sandostatin LAR zur Kontrolle des Tumors fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine spezielle Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Sandostatin oder Sandostatin LAR ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Sandostatin LAR bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Octreotid kann bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein. Infolge der grossen therapeutischen Breite von Octreotid ist bei Patienten mit Leberzirrhose keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Octreotid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden ratsam.

Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Über Fälle einer Bradykardie wurde berichtet. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes kann erforderlich sein.

Gallenblase und Gallenblase bezogene Ereignisse

Bei 15 bis 30% der über längere Zeiträume hinweg mit Sandostatin s.c. behandelten Patienten wurde über die Bildung von Gallensteinen berichtet. Bei der Gesamtbevölkerung (Alter: 40 bis 60 Jahre) beträgt dieser Wert ungefähr 5-20%. Daten zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Akromegalie oder Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems mit Sandostatin LAR weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Sandostatin LAR im Vergleich zu Sandostatin s.c. nicht häufiger zu Gallensteinbildung führt. Dennoch wird empfohlen, vor der Behandlung mit Sandostatin LAR und anschliessend in etwa sechsmonatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen. Wenn Gallensteine auftreten, sind sie gewöhnlich asymptomatisch; symptomatische Steine sind entweder durch Auflösung mit Gallensäuren zu behandeln oder operativ zu entfernen.

Glukose Metabolismus

Bei Patienten mit gleichzeitigem insulinpflichtigen Typ-I-Diabetes mellitus kann Sandostatin LAR die Glukoseregulierung beeinflussen und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Über Hypoglykämien wurde berichtet.

Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann die Verabreichung von Sandostatin s.c. zu einem post-prandialen Anstieg des Blutzuckers führen. Es wird daher empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie anzupassen.

Patienten mit Insulinomen: Da Octreotid die Sekretion von Wachstumshormon und Glukagon stärker hemmt als die von Insulin und weil es die Insulinsekretion kurzfristiger hemmt, kann es bei solchen Patienten die Intensität und die Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Ernährung

Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern.

Tiefere Vitamin B12 Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Octreotrid beobachtet. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Sandostatin LAR den Vitamin B12 Blutspiegel bei den Patienten mit einem Vitamin B12 Mangel in der Anamnese zu überwachen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin herabsetzt und jene von Cimetidin verzögert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Sandostatin LAR notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig Sandostatin LAR verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der Nachkommen (s. «Präklinische Daten»).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Sandostatin s.c oder von 20 bis 30 mg/Monat Sandostatin LAR. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.

Sandostatin LAR soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt. Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Sandostatin LAR nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über den Einfluss von Sandostatin LAR auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation.

Andere häufig berichtete unerwünschte Wirkungen waren Schwindel, lokalisierter Schmerz, Gallengriess, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4), Stuhlabgänge, eingeschränkte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.

Die Fettausscheidung im Stuhl kann zwar erhöht sein, doch bestehen bisher selbst bei Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Anzeichen eines durch Malabsorption verursachten Ernährungsdefizits.

Es wurden EKG Veränderungen wie QT Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation, niedrige elektrische Spannung, R/S Übertragung, frühe R Wellenfortbewegung und nicht-spezifische ST-T Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzkrankheit litten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA- Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Immunsystem

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Endokrine Störungen

Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).

Stoffwechsel und Ernährung

Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).

Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.

Gelegentlich: Dehydration.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).

Häufig: Schwindel.

Herz

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie.

Nicht bekannt: Arrhythmien.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Übelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%), Obstipation (12.7%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.

Nicht bekannt: akute Pankreatitis.

Leber/Galle

Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).

Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.

Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus, Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase.

Haut

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Nicht bekannt: Urtikaria.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B. Schmerzen, Parästhesien, Erythem).

Häufig: Asthenie.

In sehr seltenen Fällen wurde über akute Pankreatitis berichtet. Im Allgemeinen tritt diese Erscheinung innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Sandostatin-Behandlung auf und bildet sich mit dem Absetzen des Medikamentes zurück. Ausserdem wurde über «cholelithiasis-induzierte» Pankreatitis bei Patienten, die unter einer Langzeitbehandlung mit Sandostatin waren, berichtet.

Überdosierung

Über eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Sandostatin LAR wurde berichtet. Die Dosen reichten von 100 mg bis 163 mg/Monat Sandostatin LAR. Die einzige gemeldete unerwünschte Wirkung war Hitzewallungen.

Über Krebspatienten, die Sandostatin LAR-Dosen von bis zu 60 mg pro Monat und bis zu 90 mg pro 2 Wochen erhielten, wurde berichtet. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen, wobei über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet wurde: häufiges Wasserlassen, Ermüdung, Depression, Ängstlichkeit, Konzentrationsmangel.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Sandostatin LAR ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CB02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System gebildet werden.

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von Wachstumshormon und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid, wie mit Somatostatin, die folgenden Wirkungen nachgewiesen:

  • Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung.
  • Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
  • Hemmung der durch Protirelin (TRH thyrotropin releasing hormone) induzierten Freisetzung von TSH (thyroid stimulating hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid das Wachstumshormon vorzugsweise über Insulin, und nach seiner Verabreichung kommt es zu keiner Rebound-Hypersekretion von Hormonen (z.B. GH bei akromegalen Patienten).

Klinische Wirksamkeit bei den verschiedenen Tumortypen

Akromegalie

Sandostatin LAR liefert konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Serumspiegel, was zu einer konstanten GH-Senkung und Normalisierung der IGF-1-Serumspiegel führt. Bei den meisten Patienten bessert Sandostatin LAR die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Schwitzen, Parästhesien, Müdigkeit, Osteoarthralgie und Karpaltunnelsyndrom markant.

Auch wenn unter Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einem Teil der Patienten mit einer Abnahme der Tumorgrösse gerechnet werden kann, müssen alle Patienten unter dieser Therapie regelmässig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei zuvor unbehandelten Akromegalie-Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom führte eine Behandlung mit Sandostatin LAR in der Hälfte der Fälle zu einer Tumorvolumenabnahme von >20%.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR zur Therapie der Akromegalie nach einer Einzeldosis von 10, 20 oder 30 mg wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, unkontrollierten Studien an insgesamt 93 Patienten untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere STH-Serumspiegel nach 12 Stunden. Die Dosen von 20 und 30 mg Sandostatin LAR waren dabei in der Lage, den STH-Spiegel von Tag 14 bis Tag 42 auf <5 µg/l zu supprimieren.

In einer anschliessenden offenen Verlängerung konnten die Patienten über bis zu 28 Injektionen (jeweils im Abstand von 28 Tagen) weiterbehandelt werden, wobei von 87 Patienten Daten über diesen Behandlungszeitraum vorliegen. Dabei war eine Dosisanpassung zwischen 10 und 30 mg (in Ausnahmefällen bis 40 mg) anhand des individuellen Ansprechens möglich. Sandostatin LAR führte über das gesamte Dosierungsintervall zu einer anhaltenden Suppression des STH-Spiegels. Dies ging mit einer deutlichen Senkung auch des IGF-I-Spiegels sowie mit einem nachhaltigen Rückgang der klinischen Symptomatik der Akromegalie einher.

Die Verträglichkeit von Sandostatin LAR war in diesen Studien jener von subkutan appliziertem Sandostatin vergleichbar.

Funktionelle Tumoren des gastropankreatischen endokrinen Systems

Die Behandlung mit Sandostatin LAR ermöglicht eine kontinuierliche Beherrschung der durch die Grunderkrankung hervorgerufenen Symptome. Dabei beeinflusst Octreotid die verschiedenen Formen gastroenteropankreatischer Tumoren wie folgt:

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es darüber hinaus zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sandostatin LAR in Dosen von 10, 20 und 30 mg in 4wöchigen Intervallen zur Therapie eines malignen Karzinoid-Syndroms wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie im Vergleich zu Sandostatin s.c. an n=93 Patienten untersucht. Als Wirksamkeitsendpunkt war eine Erfolgsrate definiert, die Stärke und Dauer der Suppression der Karzinoidsymptome berücksichtigte. Ein Therapieerfolg setzte dabei voraus, dass innerhalb der letzten 4 Wochen in den Sandostatin LAR-Gruppen maximal zwei Mal über insgesamt höchstens 5 Tage eine Notfallbehandlung mit subkutan appliziertem Octreotid erforderlich war. In der Sandostatin s.c.-Gruppe galt ein Therapieerfolg dann als gegeben, wenn innerhalb desselben Zeitraums maximal zwei Mal eine Dosiserhöhung über insgesamt höchstens 5 Tage erforderlich war.

Die Wirksamkeit von Sandostatin LAR war dabei jener von Sandostatin s.c. vergleichbar. Einen Behandlungserfolg erreichten am Studienende unter Sandostatin s.c. 58% der Patienten, unter Sandostatin LAR 10, 20 und 30 mg 55%, 50% bzw. 56%.

VIPome

Biochemisches Merkmal dieser Tumoren ist die Überproduktion von VIP (vasoactive intestinal peptide). Die Behandlung mit Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer Besserung der für diese Erkrankung typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der durch die Diarrhoe hervorgerufenen Störungen des Elektrolythaushalts, z.B. der Hypokaliämie, so dass enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen - besonders bei Lebermetastasen - eine Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Die Anwendung von Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter Diabetes mellitus - eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung - wird durch Octreotid wenig beeinflusst. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine eventuell bestehende Diarrhoe wird gebessert mit der Folge einer Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der Symptome bestehen bleibt.

Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende Magenulzerationen - eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure - nicht immer zu verhindern und bewirkt nicht in allen Fällen eine Besserung der manchmal stark ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid, allein oder in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder H2-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäure-Produktion verringern und die klinischen Symptome der Krankheit einschliesslich der Diarrhoe, bei 50% der Fälle, bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome wie z.B. Flush können gebessert werden. Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid eine Senkung des Plasma-Gastrinspiegels.

Insulinome

Octreotid führt zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins. Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren führt Octreotid in einigen Fällen auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels zu einer Verbesserung der Blutzucker-Regulation.

GRFome

Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid führte in 1 von 2 untersuchten Fällen zu einer Besserung der Symptome der hieraus resultierenden Akromegalie. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der GRF- und Wachstumshormonsekretion. Eine Verkleinerung der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.

Fortgeschrittene gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (PROMID) wurden Patienten mit Metastasen von gut differenzierten funktionalen oder nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms eingeschlossen.

85 Patienten wurden randomisiert für eine Behandlung mit Sandostatin LAR 30 mg in vierwöchigen Abständen (n=42) oder Placebo (n=43).

Die Haupteinschlusskriterien waren: nicht vorbehandelt; histologisch bestätigt; lokal inoperabel oder metastasierend; gut differenziert; funktionelle oder nicht funktionelle neuroendokrine Tumoren/Karzinome; Primärtumor im Mitteldarm lokalisiert oder mit unbekanntem Ursprung (jedoch vermutetem Ursprung im Mitteldarm nach Ausschluss eines Primärtumors in Pankreas, Brustkorb oder anderen Lokalisationen).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung radiologischer Befunde gemäss WHO Kriterien.

Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression in der Gruppe unter Sandostatin LAR betrug 14.3 Monate und unter Placebo 5.9 Monate (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p=0.0001).

Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit funktionellen (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 bis 0.92) und nicht funktionellen Tumoren (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 bis 0.66) ähnlich.

Da sich in der vorab geplanten Interimsanalyse zum Zeitpunkt von 18 Monaten ein signifikanter klinischer Vorteil für Sandostatin LAR zeigte, wurde die Patientenrekrutierung gestoppt. Im Sandostatin LAR Arm konnte die Behandlung fortgeführt werden bis eine Progression auftrat, im Placebo Arm konnte auf eine aktive Behandlung umgestellt werden.

Das Gesamtüberleben wurde nach einem zusätzlichen Follow-up von 4.5 Jahren ausgewertet. Hier fand sich kein Unterschied zwischen beiden Studienarmen.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Sandostatin LAR spiegelt die Freisetzung aus der polymeren Matrix und den biologischen Abbau der Substanz wider. Nach Freisetzung in den systemischen Kreislauf erfolgt die Verteilung von Octreotid entsprechend seiner bekannten und bei der subkutanen Anwendung beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften. Nach einmaliger i.m.-Injektion von Sandostatin LAR erreicht der Serum-Octreotid-Spiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein initiales vorübergehendes Maximum gefolgt von einer allmählichen Senkung auf einen niedrigen, unter der Nachweisgrenze liegenden Octreotidspiegel innerhalb von 24 h.

Am ersten Tag werden weniger als 0.5% der insgesamt freigesetzten Substanzmenge gemessen. Während der folgenden 7 Tage nach der Injektion von Sandostatin LAR bleibt der Octreotidspiegel bei den meisten Patienten im Bereich subtherapeutischer Werte.

Die Octreotidspiegel erreichen etwa am 14. Tag ein Plateau, auf dem sie während der folgenden 3 bis 4 Wochen relativ konstant verbleiben.

Nach ca. 42 Tagen beginnt der Octreotidspiegel aufgrund des terminalen Abbaus der polymeren Matrix allmählich wieder abzusinken.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0.27 l/kg, und die Gesamtkörper-Clearance beträgt 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen gebunden.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Der grösste Teil des Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz: Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.

Leberinsuffizienz: Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten Elimination (30%) von Octreotid.

Präklinische Daten

Mutagenität

Subkutan verabreichtes Octreotid und/oder seine Metaboliten zeigten in in vitro-Untersuchungen an validierten Bakterien- oder Säugetierzell-Stämmen kein mutagenes Potential. In einer Studie wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters vermehrt Chromosomenveränderungen gefunden, jedoch nur bei hohen und zytotoxischen Konzentrationen. In menschlichen Lymphozyten, die mit Octreotidacetat inkubiert worden waren, fand sich jedoch keine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenaberrationen. In vivo wurde im Octreotid-behandelten Knochenmark der Maus keine klastogene Aktivität beobachtet (Mikronucleus-Test); auch bei männlichen Mäusen fand sich in einem DNA-Reparatur-Assay der Spermienköpfe kein Hinweis auf Genotoxizität. Die Überprüfung der Mikrosphären in Standardassays für Genotoxizität ergab ebenfalls kein mutagenes Potential.

Karzinogenität/Chronische Toxizität

Aus Langzeitstudien in Ratten, Mäusen und Hund konnte kein Potential für eine chronische Toxizität gezeigt werden.

In einer Karzinogenizitätsstudie wurde Octreotid während 116 Wochen bei Ratten s.c. verabreicht. Es wurden Adenokarzinome des Endometriums beobachtet, deren Inzidenz bei der höchsten s.c. verabreichten Dosis von 1.25 mg/kg/d statistisch signifikant war. Offenbar waren diese Beobachtungen mit einer Störung des hormonellen Gleichgewichts verbunden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die über diesen endokrinen Weg ausgelösten Tumoren spezies-spezifisch bei Ratten auftreten und somit für den Menschen nicht relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreotid beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreotid. Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1-Jungtiere war jedoch normal. Es wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid zurückzuführen sind.

Die Mikrosphären waren ohne reproduktionstoxikologische Auswirkungen nach Prüfung in Standarduntersuchungen für Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sandostatin LAR Mikrosphären zur Injektion dürfen ausschliesslich für die Zubereitung einer Einzeldosis verwendet und nicht mit anderen Substanzen verdünnt oder gemischt werden. Aus diesem Grund wurden keine Daten zur Kompatibilität mit anderen Lösungen oder Substanzen gesammelt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Sandostatin LAR Durchstechflasche sollen für längere Lagerung im Kühlschrank bei 2-8 °C und unter Frost- und Lichtschutz aufbewahrt werden.

Sandostatin LAR darf während ca. 24 h vor der Injektion nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Allerdings darf die Suspension erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur i.m. Injektion von Sandostatin LAR

Sandostatin LAR sollte nur von geschultem Fachpersonal verabreicht werden.

Sandostatin LAR darf nur über tiefe intragluteale Injektion, NIEMALS intravenös verabreicht werden.

Zur vollständigen Benetzung des Pulvers und dessen homogenen Suspension vor der Injektion sollte die untenstehende Anleitung sorgfältig befolgt werden.

Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Bei wiederholten Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.

Inhalt der Packung:

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a

Durchstechflasche mit Sandostatin LAR Trockensubstanz

b

Spritze mit Lösungsmittel

c

Adapter für die Durchstechflasche

d

Sicherheitsnadel (20G × 1.5“)

Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Schritt 1

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Sandostatin LAR Injektionskit aus dem Kühlschrank nehmen und auf Raumtemperatur bringen. Hierzu Kit mindestens 30 bis 60 min bei Raumtemperatur stehen lassen, nicht aber länger als 24 h.

Schritt 2

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Verschlusskappe der Durchstechflasche, die Sandostatin LAR enthält, entfernen.

Den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.

Anschliessend die Deckfolie des Blisters, welcher den Adapter für die Durchstechflasche enthält, entfernen. Den Adapter NICHT aus dem Blister nehmen. Den Adapter mit dem Blister auf der Durchstechflasche positionieren. Den Adapter auf die Durchstechflasche drücken, bis er hörbar einschnappt.

Nachdem der Adapter eingeschnappt ist, den Blister senkrecht nach oben wegziehen und entsorgen.

Schritt 3

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Die Verschlusskappe der Fertigspritze, die das Lösungsmittel enthält, entfernen und die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche schrauben.

Den Kolben langsam nach unten stossen und das gesamte Lösungsmittel in die Ampulle geben, ohne die Sandostatin LAR-Trockensubstanz aufzuwirbeln.

Schritt 4

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Die Durchstechflasche während mindestens 2 min (max. 5 min) nicht bewegen, bis das Lösungsmittel die Sandostatin-LAR-Trockensubstanz vollständig benetzt hat. Während dieser Zeit soll der Patient vorbereitet werden.

Ohne die Durchstechflasche umzudrehen, das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche kontrollieren. Wenn noch trockene Stellen vorhanden sind, die Durchstechflasche weiter stehen lassen, um eine vollständige Benetzung zu erreichen.

Hinweis: Es ist normal, dass sich der Kolben leicht nach oben bewegt, da in der Ampulle ein leichter Überdruck besteht.

Schritt 5

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Wenn die Trockensubstanz vollständig benetzt ist, den Kolben vollständig zurück in die Fertigspritze pressen.

Den Kolben gedrückt halten und die Ampulle mässig in horizontaler Richtung während mindestens 30 Sekunden kreisen. Kontrollieren, ob sich das Pulver am Boden und an der Wand der Durchstechflasche vollständig gelöst hat (es muss eine homogene, milchige Lösung entstehen). Falls nicht, muss das mässige, horizontale Kreisen während ca. 30 Sekunden wiederholt werden.

ACHTUNG: Die Durchstechflasche darf nicht stark geschüttelt werden, da die Suspension sonst ausflocken und dadurch unbrauchbar werden könnte.

Schritt 6

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Die Fertigspritze mit der Ampulle auf den Kopf stellen und den Kolben langsam herausziehen, so dass der gesamte Inhalt aus der Ampulle in die Fertigspritze gezogen wird.

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Danach die Fertigspritze sofort vom Adapter abschrauben.

Schritt 7

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Die Sicherheitsnadel auf die Spritze schrauben.

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Die Schutzhülle der Nadel entfernen. Die Fertigspritze behutsam bewegen, um eine homogene Suspension zu erhalten und Sedimentation zu vermeiden.

Die Fertigspritze leicht antippen, um sämtliche sichtbaren Luftblasen zu entfernen.

Die Sandostatin LAR Suspension ist nun bereit, um sofort verabreicht zu werden.

Schritt 8

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Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer desinfizieren.

Die Nadel in einem 90° Winkel zur Haut in den rechten oder linken Gesässmuskel stechen und aspirieren, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde, sonst muss die Nadelposition geändert werden.

Durch tiefe intragluteale Injektion langsam und mit gleichmässigem Druck intramuskulär injizieren bis die Spritze leer ist.

Nach Abschluss der Injektion Nadel-Schutzvorrichtung aktivieren, wie dies unter Schritt 9 gezeigt wird.

Schritt 9

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Die Nadel-Schutzvorrichtung wird mit einer Ein-Hand-Technik aktiviert:

A) entweder indem man die Kerbe der Schutzvorrichtung auf eine harte Oberfläche drückt (Abbildung A)

B) oder indem die Kerbe mit dem Zeigefinder nach vorne gedrückt wird (Abbildung B)

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Ein hörbarer «Klick» bestätigt, dass die Schutzvorrichtung richtig angewendet wurde.

Adapter und Fertigspritze sofort in einem Sicherheitsbehälter oder einem stabilen Abfalleimer entsorgen.

Zulassungsnummer

53161 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

November 2015.

Verwendung dieser Informationen

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