Zydelig Filmtabl 150 Mg 60 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Idelalisib.

Hilfsstoffe:

«Idelalisib 150 mg»

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Eisen(III)-oxid (E172).

«Idelalisib 100 mg»

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hyprolose (E463), Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Gelborange S (E110).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

«Idelalisib 150 mg»

Jede Filmtablette enthält 150 mg Idelalisib.

Zydelig 150 mg Filmtabletten sind rosafarbene, ovale Filmtabletten. Auf der einen Seite der Filmtablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «150».

«Idelalisib 100 mg»

Jede Filmtablette enthält 100 mg Idelalisib.

Zydelig 100 mg Filmtabletten sind orangefarbene, ovale Filmtabletten. Auf der einen Seite der Filmtablette ist «GSI» aufgeprägt und auf der anderen Seite «100».

Hilfsstoff(e) mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 0,1 mg Gelborange S (E110) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Rituximab zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B‑Zell Leukämie (B‑CLL) und Komorbidität, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben.

Als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL), die zwei vorausgegangene Therapielinien erhalten haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zydelig sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist.

Die empfohlene Dosis Zydelig beträgt 150 mg zweimal täglich. Zydelig kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Filmtabletten als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden. Die Behandlung soll fortgesetzt werden, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn die Einnahme von Zydelig um bis zu 6 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt wurde, sollte die Einnahme der versäumten Dosis so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Wenn die Einnahme um mehr als 6 Stunden versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden.

Dosierungsanpassungen

Erhöhte Lebertransaminase-Werte

Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Erhöhung der Aminotransferasewerte vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt (Alaninaminotransferase [ALT]/Aspartataminotransferase [AST] >5× oberer Normwert). Sobald die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind (ALT/AST ≤3× oberer Normwert), kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Wenn dieses Ereignis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.

Wenn dieses Ereignis erneut auftritt, muss die Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind. Danach kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin in Betracht gezogen werden.

Diarrhö/Colitis

Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn eine Diarrhö/Colitis vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald die Diarrhö/Colitis auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn die Diarrhö/Colitis nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Pneumonitis

Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Verdacht auf Pneumonitis besteht. Nach dem Abklingen der Pneumonitis und falls eine erneute Behandlung angebracht ist, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden.

Exanthem

Die Behandlung mit Zydelig muss unterbrochen werden, wenn ein Exanthem vom Schweregrad 3 oder 4 vorliegt. Sobald das Exanthem auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen ist, kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Wenn das Exanthem nicht mehr auftritt, kann die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der Ärztin auf 150 mg zweimal täglich gesteigert werden.

Neutropenie

Die Behandlung mit Zydelig muss bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) von weniger als 500 pro mm³ unterbrochen werden. Die ANZ sollte mindestens einmal wöchentlich überprüft werden, bis sie einen Wert von ≥500 pro mm³ erreicht hat. Danach kann die Behandlung mit einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

ANZ 1000 bis <1500/mm³ANZ 500 bis <1000/mm³ANZ <500/mm³
Einnahme von Zydelig fortsetzen.

Einnahme von Zydelig fortsetzen.

ANZ mindestens einmal wöchentlich überprüfen.

Einnahme von Zydelig unterbrechen.

ANZ mindestens einmal wöchentlich überprüfen, bis die ANZ einen Wert von ≥500/mm³ erreicht. Danach kann die Einnahme von Zydelig in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zydelig bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezielle Dosierungsanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei Einleitung der Behandlung mit Zydelig bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich, jedoch wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Zydelig mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Akute Hepatitis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwerwiegende Infektionen

Die Behandlung mit Zydelig sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine aktuelle systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion nicht eingeleitet werden.

Unter Idelalisib sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Infektionen mit dem Cytomegalievirus (CMV). Daher sollten alle Patienten über die gesamte Dauer der Behandlung mit Zydelig prophylaktisch gegen eine PJP behandelt werden.

Die Patienten sollten über die gesamte Dauer der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Atemwegserkrankungen überwacht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, neu auftretende Atemwegssymptome unverzüglich zu melden.

Es sollten regelmässig klinische und Laboruntersuchungen auf eine CMV-Infektion durchgeführt werden. Bei Hinweisen auf eine Infektion oder Virämie ist die Behandlung mit Zydelig abzubrechen.

Neutropenie

Bei mit Idelalisib behandelten Patienten sind behandlungsbedingte Neutropenien vom Schweregrad 3 oder 4 einschliesslich febriler Neutropenien aufgetreten. Bei allen Patienten sollte in den ersten 6 Monaten der Zydelig-Therapie mindestens alle 2 Wochen das Blutbild bestimmt werden, während die Bestimmung bei Patienten mit einer ANZ von weniger als 1000 pro mm3 mindestens einmal wöchentlich erfolgen sollte.

Erhöhte Transaminase-Werte

In klinischen Studien mit Idelalisib sind ALT- und AST- Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 (>5× oberer Normwert) aufgetreten. Diese Laborbefunde traten in der Regel innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung auf, verliefen in der Regel asymptomatisch und waren bei Unterbrechung der Anwendung reversibel. Die meisten Patienten nahmen die Anwendung mit einer niedrigeren Dosierung wieder auf, ohne dass dieses Ereignis erneut auftrat. Die ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Werte müssen bei allen Patienten alle 2 Wochen in den ersten 3 Behandlungsmonaten bestimmt werden, danach wenn klinisch angezeigt. Wenn eine Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte vom Schweregrad 2 oder höher auftritt, müssen die Patienten wöchentlich überwacht werden, bis die Werte auf Schweregrad 1 oder geringer zurückgegangen sind.

Diarrhö/Colitis

Fälle von schwerer Colitis, die in Zusammenhang mit dem Arzneimittel standen, traten relativ spät (mehrere Monate) nach Behandlungsbeginn auf. Diese Fälle gingen zuweilen mit einer schnellen Verschlechterung einher, klangen jedoch innerhalb weniger Wochen nach Unterbrechung der Anwendung und zusätzlicher symptomatischer Behandlung (z.B. anti-inflammatorische Wirkstoffe wie enteral angewendetes Budesonid) wieder ab.

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in der Vorgeschichte vor.

Pneumonitis

Fälle von Pneumonitis wurden in klinischen Studien mit Idelalisib gemeldet. Patienten mit schwerwiegenden pulmonalen Ereignissen, die nicht auf eine konventionelle antimikrobielle Therapie ansprechen, sollten auf eine arzneimittelinduzierte Pneumonitis untersucht werden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden. Bei einer mittelgradigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis muss die Behandlung abgebrochen werden.

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Es gibt Berichte über Fälle eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) mit tödlichen Folgen bei Patienten, bei denen Idelalisib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, die mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht werden. Ein möglicher Zusammenhang mit Idelalisib konnte nicht ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN (beruhend auf dem Erscheinen von Hautausschlag mit Schleimhautläsionen verschiedener Lokalisation, insbesondere in der Mundhöhle, verbunden mit Allgemeinsymptomen) sollte die Therapie mit Idelalisib unterbrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition bei dieser Patientenpopulation erhöht ist.

Chronische Hepatitis

Idelalisib wurde bei Patienten mit chronischer, aktiver Hepatitis, einschliesslich viraler Hepatitis, nicht untersucht. Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Zydelig bei Patienten mit aktiver Hepatitis.

Vorliegende schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes Zoster, Herpes Simplex), durch das JC‑Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis‑B- und Hepatitis‑C-Viren.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zydelig entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis‑B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti‑HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Zydelig behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis‑B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis‑B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Schutzimpfungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zydelig wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.

Patienten, die mit Zydelig behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen.

Phototoxizität

Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS‑563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Idelalisib und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt.

«Idelalisib 100 mg»

Zydelig enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Zydelig mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und Glucuronidierung (UGT1A4). Idelalisib und sein Hauptmetabolit GS‑563117 sind Substrate von P‑gp und BCRP.

Auswirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Idelalisib

CYP3AInduktoren

Bei Kombination von Idelalisib mit Rifampicin (einem starken CYP3A‑Induktor) war die Exposition von Idelalisib um ~75% reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit mässig starken oder starken CYP3A‑Induktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Carbamazepin sollte vermieden werden, da dies zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.

CYP3A/PgpInhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Idelalisib und Ketoconazol (einem starken CYP3A‑, P‑gp- und BCRP‑Inhibitor führt zu einer Zunahme der Cmax von Idelalisib um 26% und der AUCinf um 79%. Bei der Anwendung mit einem CYP3A und/oder P‑gp‑Inhibitor wird eine initiale Dosisanpassung von Idelalisib als nicht notwendig erachtet. Eine verstärkte Überwachung der unerwünschten Wirkungen wird jedoch empfohlen.

Auswirkung von Idelalisib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS‑563117, ist ein starker CYP3A‑Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Idelalisib und Midazolam war die Cmax von Midazolam um ~140% und die AUCinf um ~440% erhöht. Da die CYP3A4‑Hemmung in vitro irreversibel war, ist zu erwarten, dass es nach Beendigung der Anwendung von Idelalisib mehrere Tage dauert, bis sich die Enzymaktivität normalisiert hat. Daher besteht für Idelalisib die Möglichkeit einer Interaktion mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, was zu einer erhöhten Serumkonzentration des anderen Arzneimittels (z.B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Amlodipin, Bepridil, Carbamazepin, Colchicin, Dabigatran, Disopyramid, Diltiazem, Felodipin, Fentanyl, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Lidocain, Methadon, Nifedipin, Nicardipin, Rifabutin, Rivaroxaban, Trazodon, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Telithromycin, Atorvastatin, Tadalafil, Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem) führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Zydelig mit CYP3A4‑Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4‑Substraten, die mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht werden (z.B. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Salmeterol, Sildenafil, Midazolam (oral angewendet), Triazolam), sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollten andere Arzneimittel verwendet werden, die weniger empfindlich gegenüber einer CYP3A4‑Hemmung sind. Im Allgemeinen muss bei gleichzeitiger Anwendung von Zydelig mit anderen Arzneimitteln die Fachinformation des anderen Arzneimittels hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4‑Inhibitoren berücksichtigt werden.

CYP2C8Substrate

In vitro wirkte Idelalisib sowohl hemmend als auch induzierend auf CYP2C8. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP2C8 sind (Paclitaxel), angewendet wird.

Substrate induzierbarer Enzyme (z.B. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT)

In vitro induzierte Idelalisib mehrere Enzyme, und ein Risiko für eine verminderte Exposition sowie eine dadurch verminderte Wirksamkeit der Substrate induzierbarer Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Zydelig zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate dieser Enzyme sind (Warfarin, Phenytoin, S‑Mephenytoin), angewendet wird.

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und PgpSubstrate

Eine klinisch bedeutsame Hemmung von BCRP, OATP1B1/1B3 oder systemischem P‑gp durch Idelalisib ist nicht gefunden worden. Das Risiko für eine P‑gp‑Hemmung im Gastrointestinaltrakt, die zu einer erhöhten Exposition von empfindlichen Substraten wie z.B. Dabigatran führen kann, kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Idelalisib den Fetus schädigen kann. Frauen sollten während der Einnahme von Zydelig und bis zu 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zydelig und 1 Monat danach eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzt. Daher sollten Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Idelalisib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Zydelig während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Zydelig unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Idelalisib auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf das Potenzial für schädliche Auswirkungen von Idelalisib auf die Fertilität und die fetale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zydelig hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf einer Studie der Phase 3 und sieben Studien der Phasen 1 und 2 mit insgesamt 760 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen. Davon erhielten 354 Patienten Idelalisib (in verschiedenen Dosierungen) als Monotherapie und 225 Patienten Idelalisib in Kombination mit Rituximab, 181 Patienten erhielten Idelalisib als Teil anderer Kombinationstherapien.

Über die nachfolgend aufgeführten Organsysteme wurde unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit dem Arzneimittel berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die im Verlauf der Behandlung mit Idelalisib allein oder in Kombination mit Rituximab gemeldet worden sind, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Pneumonie (13,3% bei Monotherapie, 16,4% in Kombination mit Rituximab), Infektion der oberen Atemwege (14,4% bei Monotherapie, 11,1% in Kombination mit Rituximab).

Häufig: Sinusitis, Sepsis, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie.

Gelegentlich: Pilzinfektionen, disseminierter Herpes Zoster.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenie (45,8% bei Monotherapie, 55,6% in Kombination mit Rituximab), Anämie (28,8% bei Monotherapie, 25,8% in Kombination mit Rituximab), Thrombozytopenie (26,6% bei Monotherapie, 20,0% in Kombination mit Rituximab).

Häufig: febrile Neutropenie, Panzytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: erhöhte Triglyzeride (46,6% bei Monotherapie, 40,4% in Kombination mit Rituximab), verminderter Appetit (13,0% bei Monotherapie, 12,9% in Kombination mit Rituximab).

Häufig: Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,3% bei Monotherapie, 16,9% in Kombination mit Rituximab).

Gelegentlich: transitorische ischämische Attacke (TIA).

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (9,9% bei Monotherapie, 12,0% in Kombination mit Rituximab).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten (22,6% bei Monotherapie, 25,8% in Kombination mit Rituximab), Dyspnoe (12,1% bei Monotherapie, 16,0% in Kombination mit Rituximab).

Häufig: Pneumonitis, respiratorisches Versagen.

Gelegentlich: Lungenödem.

Herz- und Gefässerkrankungen:

Häufig: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Rechtsherzversagen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr häufig: Rückenschmerzen (10,5% bei Monotherapie, 9,8% in Kombination mit Rituximab), Gelenkschmerzen (5,1% bei Monotherapie, 11,6% in Kombination mit Rituximab).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhö (35,9% bei Monotherapie, 36,0% in Kombination mit Rituximab), Übelkeit (25,7% bei Monotherapie, 30,7% in Kombination mit Rituximab), Erbrechen (15,0% bei Monotherapie, 14,7% in Kombination mit Rituximab), Obstipation (11,0% bei Monotherapie, 13,3% in Kombination mit Rituximab), Bauchschmerzen (11,3% bei Monotherapie, 11,6% in Kombination mit Rituximab), Colitis (4,2% bei Monotherapie, 11,1% in Kombination mit Rituximab).

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Sehr häufig: erhöhte Transaminasen (49,7% bei Monotherapie, 49,3% in Kombination mit Rituximab).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Kreatininerhöhung, akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Exanthem (21,5% bei Monotherapie, 28,0% in Kombination mit Rituximab), Nachtschweiss (12,1% bei Monotherapie, 12,4% in Kombination mit Rituximab).

Häufig: Urtikaria.

Gelegentlich: exfoliative Dermatitis, Angioödem.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen:

Sehr häufig: Pyrexie (27,1% bei Monotherapie, 37,8% in Kombination mit Rituximab), Schüttelfrost (13,8% bei Monotherapie, 24,0% in Kombination mit Rituximab), periphere Ödeme (10,2% bei Monotherapie, 10,7% in Kombination mit Rituximab).

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Exanthem

Exantheme waren in der Regel von leichter bis mittelgradiger Ausprägung und führten bei ungefähr 2% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch. In Studie 312‑0116 trat bei 13,6% der Patienten, die Idelalisib + Rituximab erhielten, und bei 5,6% der Patienten, die Placebo + Rituximab erhielten, ein Exanthem auf (gemeldet als exfoliative Dermatitis, Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem und juckendes Exanthem). Bei diesen Patienten trat bei 2,7%, die Idelalisib + Rituximab erhielten, und bei 0 Patienten, die Placebo + Rituximab erhielten, ein Exanthem des Schweregrads 3 auf, während bei keinem Patienten ein unerwünschtes Ereignis des Schweregrads 4 auftrat. Eine Behandlung (z.B. mit topischen und/oder oralen Steroiden, Diphenhydramin) des Exanthems sowie die Unterbrechung der Anwendung von Zydelig in schweren Fällen führten in der Regel zum Abklingen des Exanthems (siehe «Präklinische Daten, Phototoxizität»).

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen von Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosis mit Zydelig umfasst allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC‑Code: L01XX47

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:

Wirkungsmechanismus

Idelalisib hemmt die Phosphatidylinositol‑3-Kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), die bei B‑Zell-Malignomen hyperaktiv ist und eine wichtige Rolle für verschiedene Signaltransduktionswege spielt, die die Proliferation, das Überleben, das «Homing» und die Retention maligner Zellen in Lymphgeweben und Knochenmark vermitteln. Idelalisib wirkt über die selektive Blockade der Bindung von Adenosin‑5'‑Triphosphat (ATP) an die katalytische Domäne von PI3Kδ, einer Lipid-Kinase, die Phosphatidylinositol‑3,4,5‑Triphosphat bildet, einen Second-Messenger, der als Bindestelle an Zellmembranen zum Assembly und Aktivierung anderer signalübertragender Proteinkinasen dient, einschliesslich Akt (Proteinkinase B). Diese Isoform kommt im Unterschied zu den anderen PI3K‑Isoformen hauptsächlich in Leukozyten vor und reguliert die Funktionen von B‑Zellen, T‑Zellen, Mastzellen, Basophilen, Neutrophilen, Monozyten und Makrophagen. Die Ligandenbindung an B‑Zell-Rezeptoren oder T‑Zell-Rezeptoren sowie Rezeptoren ohne Kinase-Funktion, führt zum Rekruitment und zur Aktivierung von PI3Kδ und zur Signaltransduktion. Die Auswirkungen der Aktivierung von PI3Kδ sind zellspezifisch und beinhalten die Förderung von Proliferation, Wachstum, Überleben, Zytokinsekretion, Adhäsion und Migration.

Idelalisib induziert die Apoptose und hemmt die Proliferation in Zelllinien aus malignen B‑Lymphozyten sowie in Primärtumorzellen. Idelalisib hemmt die Signaltransduktion, die durch die Chemokine CXCL12 bzw. CXCL13 induziert wird, über die Hemmung der Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR5. Dadurch hemmt Idelalisib das «Homing» und die Retention maligner B‑Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors einschliesslich Lymphgewebe und Knochenmark.

Pharmakodynamik

Die Wirkung von Idelalisib (150 mg und 400 mg) auf das QT/QTc‑Intervall wurde in einer placebo- und wirkstoffkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis, die dem 2,7‑fachen der maximal empfohlenen Dosis entsprach, kam es zu keiner Verlängerung des QT/QTc‑Intervalls durch Idelalisib (d.h. <10 ms).

Klinische Wirksamkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie:

Idelalisib in Kombination mit Rituximab

Studie 3120116

Die Studie 312‑0116 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3‑Studie mit 220 Patienten mit behandlungsbedürftiger vorbehandelter CLL, für die jedoch eine zytotoxische Chemotherapie nicht in Frage kam.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 92 Jahre), wobei 78,2% der Patienten über 65 Jahre alt waren. Bei 64,5% war die Krankheit im Rai-Stadium III oder IV, bei 55,9% im Binet-Stadium C. Die mediane Zeit von der Diagnose der CLL bis zur Randomisierung betrug 8,5 Jahre. Die mediane Anzahl vorheriger Behandlungsregime betrug 3. Nahezu alle Patienten (95,9%) waren mit monoklonalen anti‑CD20‑Antikörpern vorbehandelt. 43,2% hatten eine 17p‑Chromosomendeletion und/oder Mutation des Tumorproteins 53 (TP53), und 83,6% hatten unmutierte Gene für die variable Domäne der schweren Kette der Immunglobuline (IGHV; immunoglobulin heavy chain variable region). Die Patienten hatten im Median einen Cumulative Illness Rating Score (CIRS) von 8. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression free survival). Zu den Sekundärendpunkten gehörten unter anderem die Gesamtansprechrate (ORR; overall response rate) und das Gesamtüberleben (OS; overall survival).

Im Vergleich zu Rituximab + Placebo führte die Behandlung mit Idelalisib + Rituximab zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen sowohl beim körperlichen Wohlbefinden, sozialen Wohlbefinden und funktionellen Wohlbefinden als auch auf der leukämiespezifischen Subskala des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia (FACT‑LEU) und zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Angst, Depression und normalen Aktivitäten, die mit dem Fragebogen EuroQoL FiveDimensions (EQ‑5D) bewertet wurden.

Gesamtstudie

Idelalisib + RituximabN=110

Placebo + RituximabN=110

TotalPFS

Median (Monate) (95%‑KI)

NE (10,7; NE)

5,5 (3,8; 7,1)

Hazard ratio (95%‑KI)

0,18 (0,10; 0,32)

P‑Wert

<0,0001

ORR

n (%) (95%‑KI)

82 (74,5%) (65,4; 82,4)

16 (14,5%) (8,5; 22,5)

Odds ratio (95%‑KI)

17,28 (8,66; 34,46)

P‑Wert

<0,0001

OS

Median (Monate) (95%‑KI)

NE (NE; NE)

NE (12,8; NE)

Hazard ratio (95%‑KI)

0,28 (0,11; 0,69)

P‑Wert

0,003

Untergruppe17pDeletion/TP53Mutation

N=46

N=49

PFS

Median (Monate) (95%‑KI)

NE (8,3; NE)

4,0 (3,5; 5,7)

Hazard ratio (95%‑KI)

0,16 (0,07; 0,37)

ORR

n (%) (95%‑KI)

78,3% (63,6; 89,1)

12,2% (4,6; 24,8)

KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht.

Klinische Wirksamkeit bei follikulärem Lymphom (Idelalisib Monotherapie):

In einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie (Studie 101‑09) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Idelalisib an 125 Patienten mit indolentem B‑Zell Non‑Hodgkin‑Lymphom (einschliesslich follikulärem Lymphom, n=72) untersucht. Alle Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab und 89,6% waren refraktär gegenüber ihrem letzten Behandlungsregime vor Eintritt in die Studie. Die Patienten erhielten 150 mg Idelalisib zweimal täglich oral verabreicht. Das mediane Alter betrug 64 Jahre.

Bei den Patienten mit follikulärem Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) 54.2% (CR [Vollremission; complete response] 11.1%, PR [Teilremission; partial response] 43.1%).

Pharmakokinetik

Absorption:

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die Idelalisib-Exposition im Plasma (Cmax und AUC) ist zwischen 50 mg und 100 mg etwa proportional zur Dosis und bei mehr als 100 mg unterproportional zur Dosis.

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand bewirkte die Anwendung von Idelalisib mit einer fettreichen Mahlzeit keine Veränderung der Cmax und eine Erhöhung der mittleren AUCinf um 36%. Idelalisib kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution:

Idelalisib wird zu 93‑94% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere Verhältnis der Konzentrationen in Blut und Plasma beträgt ca. 0,5. Das scheinbare (mittlere) Verteilungsvolumen liegt bei 96 l.

Metabolismus:

Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase metabolisiert und in geringerem Masse durch CYP3A und UGT1A4. Der Hauptmetabolit GS‑563117, der auch der einzige zirkulierende Metabolit ist, ist inaktiv gegen PI3Kδ.

Elimination:

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idelalisib beträgt 8,2 Stunden und die scheinbare Clearance 14,9 l/h. Rund 78% und 15% werden mit dem Stuhl bzw. Urin ausgeschieden. Unverändertes Idelalisib machte 23% der im Urin wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 48 Stunden aus und 12% der im Stuhl wiedergefundenen Gesamtradioaktivität nach 144 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Idelalisib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl 15‑29 ml/min) wurden im Vergleich zu gesunden Probanden keine klinisch relevanten Veränderungen der Idelalisib-Exposition festgestellt.

Leberfunktionsstörung

Nach einer Einzeldosis von 150 mg war die AUC von Idelalisib bei mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung um ~ 60% erhöht. Die AUC von freiem Idelalisib war nach Berücksichtigung der unterschiedlichen Proteinbindung bei mittelgradiger Funktionsstörung um ~ 80% (1,8‑fach) und bei schwerer Funktionsstörung um ~ 152% (2,5‑fach) erhöht.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Idelalisib induzierte eine Lymphozytendepletion in Milz, Thymus, Lymphknoten und darmassoziiertem lymphatischem Gewebe. In der Regel waren B‑Lymphozyten-reiche Areale häufiger betroffen als T‑Lymphozyten-reiche Areale. Bei Ratten hat Idelalisib das Potenzial, die T‑Zell-abhängige Antikörper-Antwort zu hemmen. Jedoch kam es durch Idelalisib zu keiner Hemmung der üblichen Wirtsreaktion auf Staphylococcus aureus und zu keiner Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid. Es ist nicht davon auszugehen, dass Idelalisib eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität hat.

Idelalisib induzierte entzündliche Veränderungen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. In Studien, die bis zu 4 Wochen dauerten, wurden bei Ratten und Hunden bei einer Exposition, die dem 7‑ bzw. 5‑fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprach, Lebernekrosen beobachtet. Erhöhungen der Transaminase-Werte im Serum korrelierten mit Lebernekrosen bei Hunden, wurden bei Ratten aber nicht beobachtet. In Studien, die 13 Wochen und länger dauerten, wurden bei Ratten oder Hunden keine Leberfunktionsstörungen oder chronische Erhöhung der Transaminase-Werte beobachtet.

Genotoxizität

Idelalisib hat keine Mutationen im Ames-Test induziert, war nicht klastogen im In‑vitro-Chromosomenaberrationstest mit Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut und hat keine Genotoxizität im In‑vivo-Mikronukleus-Test an Ratten gezeigt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Idelalisib durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden eine erhöhte Häufigkeit von Abgängen nach der Implantation, Fehlbildungen (Fehlen der kaudalen Wirbel und in einigen Fällen auch der sakralen Wirbel), skelettale Anomalien und geringeres fetales Körpergewicht beobachtet. Fehlbildungen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 12‑fachen der Exposition beim Menschen auf Grundlage der AUC entsprachen, beobachtet. Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung bei einer zweiten Spezies wurden nicht untersucht.

Eine Degeneration der Samenkanälchen in den Hoden wurde in Studien, die 2 bis 13 Wochen dauerten, nach wiederholter Gabe bei Hunden und Ratten beobachtet, aber nicht in Studien, die 26 Wochen und länger dauerten. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde ein vermindertes Gewicht der Nebenhoden und Hoden festgestellt. Es wurden jedoch keine unerwünschten Wirkungen auf Paarungs- oder Fertilitätsparameter und keine Störung oder Verlust der Spermatogenese festgestellt. Die Fertilität weiblicher Ratten wurde nicht beeinflusst.

Phototoxizität

Die Untersuchung des phototoxischen Potenzials im In‑vitro-3T3‑NRU-Phototoxizitätstest ergab keine schlüssigen Ergebnisse für Idelalisib, während der Hauptmetabolit GS‑563117 als potenziell phototoxisch eingestuft wurde. Es besteht das potenzielle Risiko, dass Idelalisib mittels seines Hauptmetaboliten GS‑563117 bei behandelten Patienten eine Photosensitivität bzw. Phototoxizität verursachen kann.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten.

Zulassungsnummer

65291 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

Mai 2016.

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