Lixiana Filmtabl 30 Mg 28 Stk

Lixiana Filmtabl 30 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff

Edoxaban (als Tosilat).

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Mannitol (E421), Quellstärke, Crospovidon, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat (E470b).

Filmüberzug:

Hypromellose (E464), Polyethylenglycol 8000, Titandioxid (E171), Talkum, Carnaubawachs.

Zusätzliche Hilfsstoffe in:

15 mg-Filmtablette

Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).

30 mg-Filmtablette

Eisenoxid rot (E172).

60 mg-Filmtablette

Eisenoxid gelb (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 60 mg Edoxaban (als Tosilat).

Lixiana 15 mg: Orangefarbene, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L15».

Lixiana 30 mg: Rosafarbene, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L30».

Lixiana 60 mg: Gelbe, runde Filmtabletten mit der Prägung «DSC L60».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit venösen Thromboembolien einschliesslich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage sowie Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.

Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE) einschliesslich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die empfohlene Dosis nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage beträgt 60 mg Lixiana einmal täglich.

Es liegt keine Erfahrung für die Behandlung der VTE mit Lixiana ohne initiale Heparinbehandlung vor.

Bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und VTE beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren:

  • Mittelschwer oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 15-50 ml/min)
  • Niedriges Körpergewicht ≤60 kg
  • Gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil

Tabelle 1: Übersicht der Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)

Übersicht Dosierungsanleitung

NVAF: Empfohlene Dosis

60 mg einmal täglich

VTE: Empfohlene Dosis

Nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage, 60 mg einmal täglich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Mittelschwer oder schwer (CrCl 15-50 ml/min)

NVAF: 30 mg einmal täglich

VTE: Nach initialer Anwendung von fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für mindestens 5 Tage, 30 mg einmal täglich

Geringes Körpergewicht

≤60 kg

P-gp-Inhibitoren

Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin, Verapamil

Die Behandlung von Patienten mit NVAF mit Lixiana sollte zeitlich unbegrenzt durchgeführt werden.

Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

  • Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl >50-80 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich.
  • Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
  • Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Lixiana wird bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Lixiana ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Geschlecht

Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren

Bei Patienten die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Bei vergessener Einnahme

Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen werden und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Der Patient sollte die verschriebene Dosis nicht an demselben Tag zweimal einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Umstellung auf und von Lixiana

Eine Dauerbehandlung mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. Hierbei können Situationen eintreten, die eine Änderung der Antikoagulationstherapie erfordern.

Tabelle 2: Umstellung der Medikation

Umstellung auf Lixiana

von

auf

Empfehlung

Vitamin-K-Antagonist (VKA)

Lixiana

VKA-Behandlung absetzen und Lixiana-Therapie einleiten, sobald der internationale normalisierte Referenzwert (INR) ≤2.5 ist.

Orale Anti­koagu­lanzien, ausser VKA

  • Dabigatran
  • Rivaroxaban
  • Apixaban

Lixiana

Behandlung mit nicht-VKA oralem Antikoagulans absetzen und Lixiana-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten Gabe des Nicht-VKA-Antikoagulans einleiten.

Parenterale Antikoagulanzien

Lixiana

Subkutanes Antikoagulans:

Behandlung mit subkutanem Antikoagulans beenden und Lixiana-Therapie zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Anwendung des subkutanen Antikoagulans einleiten.

Unfraktioniertes Heparin:

Infusionsbehandlung absetzen und Lixiana-Therapie 4 Stunden später einleiten.

Umstellung von Lixiana

von

auf

Empfehlung

Lixiana

Vitamin-K-Antagonist (VKA)

Orale Option: Bei Patienten die derzeitig eine 60 mg Dosis einnehmen: eine 30 mg Dosis Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen.

Bei Patienten die momentan eine 30 mg Dosis einnehmen (für einen oder mehrerer der folgenden klinischen Faktoren: mittelschwer bis schwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 15-50 ml/min), geringes Körpergewicht oder Anwendung mit bestimmten P-gp-Inhibitoren): eine 15 mg Dosis Lixiana einmal täglich zusammen mit einer geeigneten VKA-Gabe verabreichen.

Der INR sollte mindestens einmal wöchentlich und unmittelbar vor der täglichen Gabe von Lixiana gemessen werden, um den Einfluss von Lixiana auf die INR-Messungen zu minimieren. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte Lixiana abgesetzt werden.

Lixiana

Vitamin-K-Antagonist (VKA)

Parenterale Option: Lixiana absetzen und ein parenterales Antikoagulans und einen VKA zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Lixiana-Gabe verabreichen. Sobald ein stabiler INR von ≥2.0 erreicht ist, sollte das parenterale Antikoagulans abgesetzt und die Behandlung mit dem VKA fortgesetzt werden.

Lixiana

Orale Antikoagulanzien ausser VKA

Lixiana absetzen und die Behandlung mit dem Nicht-VKA-Antikoagulans zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe von Lixiana einleiten.

Lixiana

Parenterale Antikoagulanzien

Lixiana absetzen und die Behandlung mit dem parenteralen Antikoagulans zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Gabe von Lixiana einleiten.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
  • Akute, klinisch relevante Blutungen.
  • Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen.
  • Läsionen oder Zustände, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein.
  • Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Rubrik «Interaktionen»).
  • Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsrisiko

Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen, verursachen. Jegliche Anzeichen oder Symptome eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die antikoagulatorische Wirkung von Edoxaban kann mit herkömmlichen Labortests nicht zuverlässig überwacht werden. Die Edoxabanspiegel können mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Assay bestimmt werden.

Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe Rubrik «Überdosierung»).

Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Absetzen des Antikoagulans bei chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren

Muss eine Antikoagulation abgebrochen werden, um das Blutungsrisiko bei chirurgischen oder anderen Eingriffen zu senken, sollte Lixiana so rasch wie möglich, vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff, abgesetzt werden.

Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1-2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Spinal-/Epiduralanästhesie

Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Anzeichen und Symptome zu treffen.

Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und Thrombolytika

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Edoxaban wurde bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder mässiger bis schwerer Mitralklappenstenose nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Interaktionen

P-gp-Inhibitoren

Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Darüber hinaus wurde die Anwendung von Edoxaban mit Amiodaron untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Edoxaban und Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich.

Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht.

P-gp-Induktoren

Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 verringerte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtliche Wirkung auf Cmax.

Bei der Verabreichung von Lixiana mit Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

P-gp-Substrate

Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8-14 führten zu einem Anstieg von Cmax von Edoxaban um 17% ohne signifikante Wirkung auf die AUC oder die renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich.

CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren

Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 verstoffwechselt. Daher ist eine Wechselwirkung mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren nicht zu erwarten.

Bei Patienten, die CYP-Inhibitoren oder -Induktoren einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Protonenpumpenhemmer

Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keine Wirkung auf die AUC von Edoxaban, wobei sich Cmax jedoch um ca. 33% verringerte.

Bei der Anwendung von Lixiana mit Esomeprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und NSAR

Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einem Anstieg der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von Cmax und der AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis <100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Edoxaban kann mit niedrig dosierter ASS (<100 mg/Tag) gleichzeitig verabreicht werden.

Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder Fibrinolytika sind sehr begrenzt.

NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR mit Edoxaban wird nicht empfohlen.

Wirkung von Edoxaban auf andere Arzneimittel

Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Chinidin.

Edoxaban senkte die Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%.

Labortechnische Gerinnungsparameter

Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standardgerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die in diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden beobachteten Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet.

Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, verweist jedoch nicht auf spezifische Wirkstoffspiegel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Edoxaban schwanger zu werden.

Stillzeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lixiana hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Zusammenfassung der Sicherheitsdaten für Edoxaban 60 mg stützt sich auf die Daten von 7'012 Patienten der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und die Daten von 4'118 Patienten der Studie Hokusai-VTE. Die durchschnittliche Gesamtexposition gegenüber Edoxaban 60 mg (einschliesslich der reduzierten Dosis von 30 mg) betrug 2.5 Jahre bzw. 251 Tage.

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weichteilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%).

In der Studie Hokusai-VTE kam es insgesamt bei 1'249 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (30.3%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Bezug auf Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren Vaginalblutungen (9.0%), kutane Weichteilblutungen (5.9%) und Nasenbluten (4.7%).

Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere häufige unerwünschte Wirkungen unter Edoxaban waren Anämie, Ausschlag und auffällige Leberfunktionstests.

Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen

Tabelle 3 enthält eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden Phase-3-Pivotalstudien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF

Systemorganklasse

Häufigkeit

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Häufig

Störungen des Nervensystems

Intrakraniale Blutungen (ICH)

Gelegentlich

Subarachnoidalblutungen

Selten

Augenleiden

Einblutungen in die Konjunktiva/Sklera

Gelegentlich

Intraokulare Blutungen

Gelegentlich

Funktionsstörungen des Herzens

Perikardiale Blutungen

Selten

Funktionsstörungen der Gefässe

Sonstige Blutungen

Gelegentlich

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Epistaxis

Häufig

Hämoptyse

Gelegentlich

Gastrointestinale Störungen

Blutungen im unteren GI-Trakt

Häufig

Blutungen im oberen GI-Trakt

Häufig

Orale/pharyngeale Blutungen

Häufig

Retroperitoneale Blutungen

Selten

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haut- und Weichteilblutungen

Häufig

Ausschlag

Häufig

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Intramuskulär (Kein Kompartmentsyndrom)

Selten

Intraartikuläre Blutungen

Selten

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Makroskopische Hämaturie/urethral

Häufig

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Vaginalblutungen1

Häufig

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Blutungen an der Einstichstelle

Häufig

Untersuchungen

Auffällige Leberfunktionstests

Häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutungen im Operationsbereich

Gelegentlich

Subduralblutungen

Selten

Blutungen nach einem Eingriff

Selten

1 Die Melderaten basieren auf der weiblichen Population in klinischen Studien.

Vaginalblutungen wurden häufig bei Frauen im Alter unter 50 Jahren berichtet, während sie bei Frauen im Alter über 50 Jahren nur gelegentlich auftraten.

Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmass der Blutung.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrung mit Fällen einer Überdosierung ist äusserst begrenzt.

Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t½) von Edoxaban (t½: 10-14 Stunden) Rechnung zu tragen ist.

Treten Blutungen auf, sind angemessene Massnahmen (z.B. Transfusion und/oder Hämostase) einzuleiten.

Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Aktivkohle kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein.

Auch wenn dies bei Patienten nicht untersucht wurde, könnten Prokoagulanzien wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate (aPCCs) oder rekombinanter Faktor VIIa zur Umkehrung der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban in Betracht gezogen werden.

Bei gesunden Freiwilligen stellte ein 3-Faktor-PCC die Thrombinproduktion (AUC für die Thrombinproduktionskurve) wieder her, führte jedoch nicht zur Normalisierung der PT.

Bei den folgenden Substanzen geht man nicht davon aus, dass sie die antikoagulatorischen Wirkungen von Edoxaban aufheben: Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexamsäure.

Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antithrombotische Substanzen

ATC-Code: B01AF03

Wirkmechanismus

Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, diese Serinprotease ist in der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade angesiedelt. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition des Faktors Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Edoxaban führt zu einem raschen Eintritt der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von 1-2 Stunden, was der maximalen Edoxabanexposition (Cmax) entspricht. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit der Dosis und Konzentration von Edoxaban.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien

Bei der Pivotalstudie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).

Die mediane Prüfpräparatexposition für die Behandlungsgruppen unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 68.4%.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) – Gesamtstudiendauer

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)(N = 6'995)

Warfarin(N = 6'993)

Primärer Endpunkt: Erster Schlaganfall/SEEa

n

292

335

Ereignisrate (%/Jahr)b

1.55

1.80

HR (97.5% KI)

0.86 (0.72-1.03)

p-Wertc

<0.0001

Erster ischämischer Schlaganfall

n

233

234

Ereignisrate (%/Jahr)b

1.24

1.25

HR (95% KI)

0.99 (0.82-1.18)

Erster hämorrhagischer Schlaganfall

n

49

89

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.26

0.47

HR (95% KI)

0.55 (0.39-0.77)

Erstes SEE

n (%/Jahr)a

14 (0.07)

23 (0.12)

HR (95% KI)

0.60 (0.31-1.17)

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, PP = Per-Protokoll, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, SEE = Systemisches embolisches Ereignis.

a Ein Patient kann in mehreren Zeilen dargestellt sein.

b Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.

c Der zweiseitige p-Wert basiert auf dem Nicht-Unterlegenheitsbereich von 1.38.

In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die in der ENGAGE AF-TIMI 48 Studie zu 30 mg dosis-reduziert waren (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren), lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66-1.13).

Tabelle 5a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall

Endpunkt

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)

Warfarin

Nierenfunktion CrCl 30-≤50 ml/min

n/N

30/1'287

28/1'348

Ereignisrate (%/Jahr)b

1.29

1.09

HR (95% KI)

1.12 (0.67-1.89)

Nierenfunktion CrCl >50-≤80 ml/min

n/N

51/2'985

83/3'030

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.77

1.23

HR (95% KI)

0.62 (0.43-0.87)

Nierenfunktion CrCl ≥80 ml/min

n/N

52/2'612

33/2'595

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.84

0.53

HR (95% KI)

1.58 (1.02-2.45)

Tabelle 5b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall

Endpunkt

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)

Warfarin

Nierenfunktion CrCl 30-≤50 ml/min

n/N

11/1'287

18/1'297

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.44

0.72

HR (95% KI)

0.61 (0.29-1.28)

Nierenfunktion CrCl >50-≤80 ml/min

n/N

16/2'985

45/3'030

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.24

0.66

HR (95% KI)

0.36 (0.20-0.64)

Nierenfunktion CrCl ≥80 ml/min

n/N

11/2'612

13/2'595

Ereignisrate (%/Jahr)b

0.18

0.21

HR (95% KI)

0.85 (0.38-1.90)

Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (mit angemessener Dosis-Reduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes und P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.

Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76-0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78-1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80-1.01).

Edoxaban 60 mg (30 mg Dosis-reduziert) führte zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle im Vergleich zu Warfarin [HR (95% KI): 0.86 (0.77-0.97)].

Sicherheit in Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48

Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen.

In Tabelle 6 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalysepopulation in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei den Patienten in der Gruppe unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg zu signifikant weniger Blutungsereignissen (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung).

Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin (Tabelle 6).

Tabelle 6: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)N = 7'012

WarfarinN = 7'012

Primärer Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen

n

418

524

Ereignisrate (%/Jahr)a

2.75

3.43

HR (95% KI)

0.80 (0.71-0.91)

p-Wert

0.0009

ICHb

n

61

132

Ereignisrate (%/Jahr)a

0.39

0.85

HR (95% KI)

0.47 (0.34-0.63)

p-Wert

<0.0001

Weitere Sicherheitsendpunkte:

Letale Blutungen

n

32

59

Ereignisrate (%/Jahr)a

0.21

0.38

HR (95% KI)

0.55 (0.36-0.84)

p-Wert

0.0059

CRNM-Blutungen

n

1'214

1'396

Ereignisrate (%/Jahr)a

8.67

10.15

HR (95% KI)

0.86 (0.80-0.93)

p-Wert

0.0001

Jegliche bestätigte Blutungc

n

1'865

2'114

Ereignisrate (%/Jahr)a

14.15

16.40

HR (95% KI)

0.87 (0.82-0.92)

p-Wert

<0.0001

Abkürzungen: ICH = Intrakranielle Blutung, HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.

a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.

b ICH umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen zu fachlich beurteilten zerebrovaskulären und nicht intrakraniellen Blutungen berichteten und von den Experten (Adjudikatoren) bestätigten ICH-Ereignisse sind in den ICH-Zählungen erfasst.

c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten (Adjudikator) als klinisch manifest eingestuft wurden.

Hinweis: Ein Patient kann in mehreren Teilkategorien erfasst sein, wenn bei ihm/ihr ein Ereignis dieser Kategorien eingetreten ist. Das erste Ereignis jeder Kategorie fliesst in die Analyse ein.

In Subgruppenanalysen bei Patienten in der Behandlungsgruppe 60 mg, die im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren zu 30 mg dosis-reduziert waren, trat bei 104 der dosis-reduzierten Patienten unter 30 mg Edoxaban (3.05% pro Jahr) und bei 166 Patienten unter Warfarin (4.85% pro Jahr) ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50-0.81)].

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierender TVT und LE

In der Pivotalstudie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Kontrollpräparat. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0 und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug von 3 bis zu 12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.

Hämodynamisch instabile Patienten und Patienten, die durch Thrombektomie oder thrombolytische Interventionen behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Behandlungsdauer betrug bei 3'718 Patienten unter Edoxaban (91.6%) und bei 3'727 Patienten unter Warfarin (91.4%) mindestens 3 Monate, bei 3'495 Patienten unter Edoxaban (86.1%) und bei 3'491 Patienten unter Warfarin (85.6%) mindestens 6 Monate und bei 1'643 Patienten unter Edoxaban (40.5%) und bei 1'659 Patienten unter Warfarin (40.4%) 12 Monate.

In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 63.5%.

Edoxaban 30 mg einmal täglich wurde bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.

In der Studie Hokusai-VTE (Tabelle 7) erwies sich Edoxaban nachweislich als Warfarin nicht unterlegen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE. Die Per Protokoll Analyse über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage ist die bevorzugte Präsentation der Wirksamkeitsdaten der variablen Dauer der Antikoagulanz-Therapie.

Tabelle 7: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)

(N = 4'057)

Warfarin(N = 4'078)

Edoxaban vs WarfarinHR (95% KI)

Alle Patienten mit symptomatischer rezidivierender VTE,c n (%)

87 (2.1)

102 (2.5)

0.85 (0.64-1.14)p-Wert <0.0001(Nicht-Unterlegenheit)

LE mit oder ohne TVT

50 (1.2)

58 (1.4)

Letale LE/Tod, bei dem eine LE nicht ausgeschlossen werden kann

15 (0.4)

15 (0.4)

Nicht letale LE

35 (0.9)

43 (1.1)

Nur TVT

37 (0.9)

44 (1.1)

Abkürzungen: PP = Per-Protokoll, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, n = Anzahl der Ereignisse

a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigtem TVT- oder LE-Bezugsereignis bei Baseline.

b Behandlung + 30 Tage: Zeit vom Tag der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zur letzten Gabe plus 30 Tage.

c Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d.h. kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht letaler LE und letaler LE).

Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion) kam es bei 15 Patienten unter Edoxaban (2.1%) und bei 22 Patienten unter Warfarin (3.1%) zu rezidivierender VTE [HR (95% KI): 0.69 (0.36-1.34)].

Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtsterblichkeit trat bei 138 Patienten im Edoxaban-Arm (3.4%) sowie bei 158 Patienten (3.9%) im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70-1.10)].

Sicherheit in Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE

Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen).

In Tabelle 8 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalyse­population während der Behandlungsphase zusammengefasst.

Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin.

Tabelle 8: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea

Edoxaban 60 mg(reduzierte Dosis 30 mg)(N = 4'118)

Warfarin(N = 4'122)

Edoxaban vs WarfarinHR (95% KI)

Klinisch relevante Blutung (schwer und CRNM),b n (%)

349 (8.5)

423 (10.3)

0.81 (0.71-0.94)p-Wert = 0.004(für Überlegenheit)

Schwere Blutung n (%)

56 (1.4)

66 (1.6)

ICH, letal

0

6 (0.1)

ICH, nicht letal

5 (0.1)

12 (0.3)

CRNM-Blutung

298 (7.2)

368 (8.9)

Alle Blutungen

895 (21.7)

1'056 (25.6)

Abkürzungen: ICH = Intrakranielle Blutung, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung

a Behandlungsphase: Zeit von der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zu letzten Gabe plus 30 Tage.

b Primärer Sicherheitsendpunkt: Klinisch relevante Blutung (kombinierter Endpunkt bestehend aus schweren und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen).

In Subgruppenanalysen bei Patienten, die im Rahmen der Studie Hokusai-VTE aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren eine reduzierte 30 mg Dosis erhielten, trat bei 58 Patienten unter Edoxaban 30 mg (7.9%) und bei 92 Patienten unter Warfarin (12.8%) eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44-0.86)].

Pharmakokinetik

Absorption

Edoxaban wird mit Erreichen der Spitzenplasmaspiegel innerhalb von 1-2 Stunden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Die Nahrungsaufnahme erhöht die maximale Exposition (Cmax) in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen. Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 107 (19.9) l (SD).

Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei etwa 55%. Bei einmal täglicher Gabe kommt es zu keiner klinisch relevanten Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1.14). Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Edoxaban wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) verstoffwechselt. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und erreicht bei gesunden Probanden einen Anteil an der Exposition gegenüber der Muttersubstanz von weniger als 10%. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%.

Elimination

Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal ausgeschieden. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit (t½) beträgt bei oraler Verabreichung 10-14 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden für Dosierungen von 15 mg bis 60 mg eine etwa dosisproportionale Pharmakokinetik.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht, hatte das Alter in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Geschlecht

Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar.

Nierenfunktionsstörung

Die Plasma-AUC für Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse war die Gesamtexposition im Vergleich zu gesunden Probanden um 93% erhöht.

Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-29 ml/min) wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen.

Hämodialyse

Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 7%.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Edoxaban wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Körpergewicht

In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und die AUC bei Patienten mit median geringem Körpergewicht (55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem median hohen Körpergewicht (84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht. In klinischen Studien der Phase 3 (zu beiden Indikationen, NVAF und VTE) hatten Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg eine um 50% reduzierte Edoxaban-Dosis und zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und weniger Blutungen im Vergleich zu Warfarin.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Eine wiederholte orale Edoxaban-Abgabe in höheren Dosen führte in Primaten zu wunder Haut, wässrigem Stuhlgang und Erbrechen.

Reproduktionstoxikologie

Edoxaban führte in höheren Dosierungen bei Ratten und Kaninchen zu Vaginalblutungen, hatte jedoch keine Wirkungen auf die Reproduktionsleistung elterlicher Ratten.

Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fötalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2. Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf.

Ein signifikanter Anteil von Edoxaban ging in die Milch laktierender Ratten über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Zulassungsnummer

65149 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, 8800 Thalwil.

Stand der Information

November 2014.

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