Phenhydan Inf Konz 750 Mg/50ml 5 Amp 50 Ml

Phenhydan Inf Konz 750 Mg/50ml 5 Amp 50 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Phenytoinum.

Hilfsstoffe

Glycofurol, Natrii edetas, Trometamolum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat zu 750 mg (= 815,4 mg Phenytoin-Natrium) / 50 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Status epilepticus, Anfallsserien und persistierende Krampfanfälle anderer Genese, Prophylaxe und Therapie von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen, Trigeminus-Neuralgie (Tic douloureux).

Hinweis: Phenytoin ist nicht wirksam beim Absence-Status sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.

Dosierung/Anwendung

Dosis und Dosisintervall werden vom behandelnden Arzt individuell nach der Reaktion des Patienten und der Schwere der Krankheit unter Kontrolle der Plasmaspiegel festgelegt. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen liegen in der Regel zwischen 10 und 20 µg/ml, in Ausnahmefällen auch etwas höher. Ein Plasmaspiegel über 25 µg/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht angeraten. Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufigkeit bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.

Status epilepticus, Anfallsserien

Alle allgemeinen intensivmedizinischen Massnahmen – vor allem die Verhinderung von Aspiration, die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemässe Lagerung – sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle des EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die Plasmakonzentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte bestehen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr

Beim Status epilepticus wird nach Wirkung dosiert. Die Applikationsgeschwindigkeit kann daher auch wesentlich höher liegen als bei anderen Anwendungsgebieten. Unter Umständen kann es notwendig sein, 750 mg in 15 Minuten zu infundieren (Status Infusion!). Gegebenenfalls kann eine zweite Infusion gegeben werden, bis zu einer maximalen Tagesdosis von 1500 mg/24 Std.

Zur Verdünnung: siehe spezielle Dosierungsanweisungen (unten).

Kinder bis zum 12. Lebensjahr

Kinder haben im Allgemeinen einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene. Neugeborene erhalten initial eine Tagesdosis von 15 bis 20 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis sowie eine Erhaltungsdosis von 4 bis 8 mg/kg KG täglich in ein bis zwei Einzelgaben. Säuglinge und Kinder erhalten initial eine Tagesdosis von 10 bis 20 mg/kg als Einzeldosis sowie eine Erhaltungsdosis von 8 bis 15 mg/kg KG täglich in ein bis zwei Einzelgaben. Kinder über 9 Jahre erhalten eine Erhaltungsdosis von 4 bis 8 mg/kg KG in ein bis zwei Einzelgaben.

Für die Behandlung des Status epilepticus bei Kindern bis zu 12 Jahren beträgt die maximale Dosis am 1. Tag 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10 mg/kg KG mit einer maximalen Injektionsgeschwindigkeit von 1,0 mg/kg KG/Min. Die Überwachung sollte wie bei Erwachsenen erfolgen.

Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.

Neurochirurgische Eingriffe

Bei allen Anwendungsgebieten ausser Status epilepticus beträgt die Initialdosis bei Verdünnung mit 500 ml (siehe spezielle Dosierungsanweisungen) max. 50 Tropfen/Min. (ca. 3,4 mg/Min.). Die Infusionsgeschwindigkeit wird allmählich auf ca. 30 Tropfen/Min. (ca. 2,0 mg/Min.) gesenkt, bis zu einer Gesamtmenge von max. 1500 mg/24 Std. Nach Wirkungseintritt wird die Infusion bis auf eine Erhaltungsdosis von 5 Tropfen/Min. (ca. 0,34 mg/Min.) reduziert.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Phenhydan Infusionskonzentrat ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Paravenöse Infusionen sind wegen der Alkalität von Phenhydan Infusionskonzentrat zu vermeiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie „Unerwünschte Wirkungen“).

Eine Ampulle (50 ml) Phenhydan Infusionskonzentrat wird mit 500 ml 0,9%iger Kochsalzlösung  verdünnt. Die Infusion soll mit einem der üblichen Infusionssysteme vorbereitet und unter Zwischenschaltung eines Tropfenzählers durchgeführt werden. Die verwendeten Materialien dürfen vom Lösungsvermittler Glycofurol nicht angegriffen werden.

Das Phenhydan Infusionskonzentrat benötigt einen separaten Venenzugang oder einen entsprechenden arzneimittelbeständigen Dreiwegehahn (es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift), der ebenso wie der Infusionsbehälter eindeutig gekennzeichnet werden muss: der Infusionsbehälter mit der beiliegenden Etikette für gebrauchsfertiges Phenhydan Infusionskonzentrat sowie der Venenzugang bzw. der entsprechende arzneimittelbeständige Dreiwegehahn mit einem markierten Pflaster. Auf der Etikette ist die verwendete Phenytoinmenge in mg handschriftlich einzutragen.

Phenhydan Infusionskonzentrat darf nur verdünnt als i.v. Infusion verwendet werden. Eine Zumischung von anderen Pharmaka zur Phenhydan Infusionslösung darf nicht erfolgen, da Phenytoin auskristallisieren kann.

Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, soll die verdünnte Lösung von Phenhydan Infusionskonzentrat mit nicht mehr als 50 mg/Min. (≈ 33 ml/Min.) bei Erwachsenen verabreicht werden. Bei Kindern sollte eine Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg KG/Min. nicht überschritten werden.

Die Dauer der Anwendung des Infusionskonzentrats ist abhängig vom Krankheitsverlauf und sollte so bald wie möglich auf die Gabe von Phenhydan Tabletten umgestellt werden.

Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Applikation und ggf. durch ausreichende Digitalisierung vermeiden. Sinusbradykardien als Nebenwirkung einer Phenytoin-Infusion werden durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell beeinflusst.

Es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift. Deswegen wird entweder ein separater Venenzugang oder ein entsprechender arzneimittelbeständiger Dreiwegehahn benötigt.

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der

sonstigen Bestandteile gemäss „Zusammensetzung“

- AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens

- innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt

- bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen

geringer als 35%)

- vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des

Knochenmarks.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Phenhydan Infusionskonzentrat ist mit Vorsicht anzuwenden bei:

- manifester Herzinsuffizienz

- pulmonaler Insuffizienz

- schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch <90 mmHg)

- Sinusbradykardie (<50 Schläge/Min.)

- sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades

- Vorhofflimmern und Vorhofflattern

- Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-

Syndroms (s.a. Abschnitt „Interaktionen“).

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.

Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Phenhydan Infusionskonzentrat darf aufgrund des Gehaltes an Trometamol nicht angewendet werden bei Alkalose, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und in der Erstversorgung Neugeborener nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung.

Unter Phenytoin kann es zur Exacerbation einer Porphyrie kommen.

Über Hyperglykämie, verursacht durch den hemmenden Effekt von Phenytoin auf die Insulinfreisetzung, wurde berichtet.

Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bereits bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.

Bei Hypoproteinämie muss aufgrund der erhöhten Serumkonzentration von freiem Phenytoin die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die «effektiven» Phenytoinspiegel können dabei deutlich höher sein als die tatsächlich gemessenen Phenytoinspiegel.

Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Bei einer Langzeittherapie mit Phenhydan ist die regelmässige Kontrolle (im ersten Vierteljahr monatlich, später alle 6 Monate) der Phenytoin-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme  (γ-GT, GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase (evtl. Hinweis auf Osteomalazie) und - bei Kindern - zusätzlich der Schilddrüsenfunktionen angezeigt. Bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich eine intensivierte Überprüfung des Quick-Wertes.

Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der γ-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.

Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.

Da Phenhydan Infusionskonzentrat einen stark alkalischen pH-Wert aufweist, kann eine Alkalose, verbunden mit Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit sekundärer Hypokaliämie, Hypotonie, Hypoglykämie und Erbrechen, auftreten.

Weiterhin besteht die Gefahr einer Reizung der Venen mit Phlebitis und konsekutiver Thrombose am Injektionsort bis hin zu Gewebsnekrosen bzw. einem Purple-Glove-Syndrom, insbesondere bei intravenöser Applikation hoher und/oder häufiger Dosen sowie nach Fehlapplikation (paravenös) von Phenhydan Infusionskonzentrat.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Theophyllin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Lopinavir und Ritonavir den Phenytoinspiegel senken.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim,  Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichtsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazpepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B., Fluorouracil), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.

Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatica, Ciprofloxacin, Chlordiazepoxid und Diazepam.

Der Mechanismus der Interaktion mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin ist unklar.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproat oder dessen Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins (Konzentration des nicht eiweissgebundenen Anteils) ansteigen, ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (s.a. Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).

Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.

Phenytoin induziert das Cytochrom P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP 3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.

Phenytoin kann die Plasmakonzentration folgender Wirkstoffe erniedrigen oder deren Wirkung beeinflussen: Antiepileptika (Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin,  Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), typische und atypische Neuroleptika (z. B. Haloperidol, Clozapin, Quetiapin), Psychopharmaka (Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z. B. Doxycyclin), orale Antikoagulantien, Atorvastatin, Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol und andere Imidazol-Derivate, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der «Pille» kann daher unsicher werden.

Weiterhin sind Wechselwirkungen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von Propoxyphen, Salicylaten und Sulfonamiden.

Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.

Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.

Der Serumspiegel von Phenytoin kann vermindert werden bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Johanniskraut induziert enzymatisch die Metabolisierung von Phenytoin. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, sollten deshalb nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Der induzierende Effekt kann für 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit Johanniskraut weiterbestehen. Wenn ein Patient bereits mit Johanniskraut behandelt wird, müssen die Spiegel der Antiepileptika überprüft und Johanniskraut abgesetzt werden. Der Spiegel des Antikonvulsivums kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung des Antikonvulsivums kann nötig werden.

Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine häufige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene.

Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Eine erforderliche antiepileptische Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann. Generell wurden Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen häufiger beobachtet.

Bei Bestehen oder Eintritt einer Schwangerschaft sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen (Hydantoin - oder Antiepileptika Syndrom mit kleineren Missbildungen, v.a. kraniofaziale Dysmorphien und Hypoplasien von Fingern und Zehen) offenbar dosisabhängig ist. Während der Schwangerschaft, aber auch postpartal muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva oder anderen Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.

Die Gabe von Folsäure in der Schwangerschaft erweist sich als günstig, vgl. jedoch auch Kapitel „Interaktionen“. Ebenso von Vorteil ist die Gabe von Vitamin D zur Vermeidung von Osteomalazie.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Es ist zu beachten, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (s.a. „Interaktionen“).

Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenhydan Infusionskonzentrat nicht zur Behandlung neurogener Schmerzzustände eingesetzt werden.

Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. anschliessend an das Neugeborene empfohlen.

Phenytoin geht zum Teil in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der Säugling auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis hin überwacht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Besonders zu Beginn der Therapie, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein, so dass die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Masse bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Phenytoin treten bei etwa einem Drittel aller behandelten Patienten auf, nehmen mit steigender Plasmakonzentration (meist über 20 µg/ml) und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten (bei etwa 0,7% der Patienten) zum Abbruch der Therapie. Sobald der Patient über dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie z.B. Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, Ruhetremor (hochfrequent), Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit oder Merkfähigkeitsstörungen berichtet, ist die Therapie zu überprüfen, die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Länger anhaltende Überdosierung kann zu Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie, Sedierung, starrem Blick, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma führen.

Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit Phenytoin vorbehandelt wurde.

Da Phenhydan Infusionskonzentrat einen stark alkalischen pH-Wert aufweist, kann eine Alkalose, verbunden mit Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit sekundärer Hypokaliämie, Hypotonie, Hypoglykämie und Erbrechen, auftreten.

Weiterhin besteht die Gefahr einer Reizung der Venen mit Phlebitis und konsekutiver Thrombose am Injektionsort bis hin zu Gewebsnekrosen bzw. einem Purple-Glove-Syndrom, insbesondere bei intravenöser Applikation hoher und/oder häufiger Dosen sowie nach Fehlapplikation (paravenös) von Phenhydan Infusionskonzentrat.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten:  Blutbildveränderungen (z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulosytose) (s. auch Störungen des Immunsystems).

Nicht bekannt: megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt.

Störungen des Immunsystems

Selten:  potentiell schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Störungen des Blut- und Lymphsystems sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes).

Sehr selten: schwere allergische Reaktionen bei längerer Behandlung (z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Nephritis, Hepatitis und Leberfunktionsstörungen, eventuell unter Beteiligung anderer Organsysteme).*

Nicht bekannt: Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika.

Endokrine Störungen

Nicht bekannt: Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion (insbesondere bei Kindern).

Psychiatrische Störungen

Häufig:  zunehmende Erregbarkeit.

Störungen des Nervensystems

Häufig:   Nystagmus, Ataxie, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, Störungen der Merkfähigkeit und der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Artikulationsstörungen, Schwindel.

Sehr selten: Muskelschwäche (myasthenes Syndrom)

Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Polyneuropathie im Rahmen einer Langzeittherapie. Bei einer langfristigen Therapie, die trotz Einhaltung der empfohlenen Standarddosierungen Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten. Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.

Augenleiden

Häufig:  Diplopie.

Funktionsstörungen des Herzens

Selten:   Asystolien infolge einer Hemmung des Sinusknotens oder anderer Überleitungsstörungen (v.a. nach i.v.-Applikation).

Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz (v.a. bei i.v.-Gabe). Kammerflimmern und proarrhythmische Effekte in Form von Veränderungen oder Verstärkungen der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge eines Herzstillstandes führen können, sind in Einzelfällen beobachtet worden.**

Funktionsstörungen der Gefässe

Nicht bekannt: Blutdruckabfall (v.a. bei i.v.-Gabe).

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Ateminsuffizienz (v.a. bei i.v.-Gabe).

Gastrointestinale Störungen

Häufig:   Magenbeschwerden, Nausea.

Gelegentlich:  dosisunabhängig: Gingivahyperplasie.

Funktionsstörungen der Leber und Gallenblase

Selten:  Störungen der Leberfunktion

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:  dosisunabhängig: Hautveränderungen (übermässige Pigmentierung und Behaarung sowie überschiessende Narbenbildung).

Selten:   Hirsutismus bei jungen Mädchen und Frauen. Allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (s. auch Störungen des Immunsystems und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)***.

Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen ( DRESS-Syndrom), kutaner Lupus erythematodes.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Nicht bekannt: systemimscher Lupus erythematodes, Osteomalazie bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel, Gewebsnekrosen, Purple-Glove-Syndrom (siehe oben). Es gibt Fallberichte von Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Phenytoin. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, konnte nicht identifiziert werden.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig:  Abgeschlagenheit.

Untersuchungen

Gelegentlich: Abnahme der IgA-Spiegel bei Kindern.

* Bei Lymphknotenschwellungen, evtl. begleitet von anderen systemischen Symptomen, ist eine seltene Form von Überempfindlichkeitsreaktion (sog. Pseudolymphom) in Betracht zu ziehen. Das Pseudolymphom ist nach Absetzen des Präparates grundsätzlich reversibel und damit vom malignen Lymphom abzugrenzen. Bei den übrigen genannten Überempfindlichkeitsreaktionen muss, v.a. wegen der schlechten Prognose dieser Nebenwirkungen, das Medikament sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden.

** Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht unterbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

*** Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) bzw. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bei Phenytoineinnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben. In den genannten Fällen ist das Präparat abzusetzen.

Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie und schliesslich zerebelläre Ataxie. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden, und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können auftreten.

Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.

Tod ist durch zentrale Atemdepression möglich. Die mittlere letale (Akut-)Dosis wird beim Erwachsenen auf 2-5 g Phenytoin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen

Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Zur Erhaltung der Vitalfunktionen ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensiv-internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AB02

Wirkungsmechanismus:

Phenytoin, der Wirkstoff von Phenhydan Infusionskonzentrat, ist ein Antiepileptikum der Hydantoinreihe. Es hat durch Hyperpolarisation einen stabilisierenden Effekt auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven. Dadurch hemmt Phenytoin die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.

Pharmakokinetik

Absorption

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml; Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.

Eine konstante Plasmakonzentration unter gleichbleibender Dosierung (steady state) ist erst nach 5-14 Tagen zu erwarten.

Distribution

Das apparente Verteilungsvolumen von Phenytoin beträgt 0,5- 0,8 l/kg KG.

Die Plasma-Eiweissbindung, insbesondere an Serumalbumin, kann bis zu 90% betragen; bei Neugeborenen ist die Plasma-Eiweissbindung erniedrigt. Nur ein geringer, nicht an Eiweiss gebundener freier Anteil der verabreichten Dosis ist im Liquor (9-13%) und im Speichel (9-15%) nachzuweisen. Die Liquorkonzentration korreliert weder mit dem Anstieg der Phenytoinkonzentration im Gehirn noch mit dem therapeutischen Effekt bei der Statustherapie. Das freie Phenytoin diffundiert dank seiner guten Lipidlöslichkeit rasch in die Gewebe und wird wahrscheinlich an Nucleoproteine im endoplasmatischen Retikulum gebunden.

Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gemessen. Die Muttermilch enthält 10-20% der Plasmakonzentration.

Metabolismus

Phenytoin wird zu mehr als 95% biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenylhydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Elimination

Die Metaboliten werden vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Da die Phenytoin-Metabolisierung eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Eliminationshalbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt 20-60 Std.; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit zu rechnen.

Etwa 5% des zugeführten Phenytoins werden unverändert mit dem Urin und den Faeces eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, aber auch bei älteren Patienten sowie bei Neugeborenen, erhöhen den freien Anteil.

Da Phenytoin zu 90% an Eiweiss im Plasma gebunden ist, kann bei chronischer Niereninsuffizienz durch die verminderte Eiweissbindungskapazität die totale Plasmakonzentration von Phenytoin vermindert sein. Dadurch kann sich der therapeutische Bereich von 10 – 20 mg/l auf 5 – 10 mg/l absenken.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschliessend bewertet werden.

In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktionstoxizität

Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.

Die Inzidenz von Fehlbildungen bei intrauteriner Phenytoin-Exposition ist offenbar abhängig von der Höhe der Dosierung. Daher sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis gewählt werden.

Eine für Phenytoin typische Fehlbildung ist die Hypoplasie der Nägel bzw. der ganzen Nagelphalanx. Wie bei anderen Antikonvulsiva sind auch für Phenytoin Fehlbildungen unterschiedlicher Art beschrieben worden. Die Patientinnen hatten Phenytoin meist in Kombination mit anderen Antikonvulsiva bzw. Barbituraten eingenommen. Es ist bisher ungeklärt, inwieweit Phenytoin für diesen Effekt verantwortlich ist; ein Beitrag der Grunderkrankung oder genetischer Faktoren ist wahrscheinlich.

Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden.

Es liegen Fallberichte über die Ausbildung von Neuroblastomen bei pränatal Phenytoin-exponierten Kindern vor. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.

Bei Untersuchungen mit Glycofurol, einem weiteren Bestandteil dieses Arzneimittels, zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3.0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte Fötengewichte festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Infusion soll mit einem der üblichen Infusionssysteme vorbereitet und unter Zwischenschaltung eines Tropfenzählers durchgeführt werden. Die verwendeten Materialien dürfen vom Lösungsvermittler Glycofurol nicht angegriffen werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift. Deswegen wird entweder ein separater Venenzugang oder ein entsprechender arzneimittelbeständiger Dreiwegehahn benötigt.

Eine Zumischung von anderen Pharmaka zur Phenhydan Infusionslösung darf nicht erfolgen.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Die Ampullen sind für die sofortige Anwendung vorgesehen. Nur klare Lösungen verwenden. Angebrochene Ampullen dürfen nicht weiter gelagert und nicht wieder verwendet werden.

Eine Ampulle (50 ml) Phenhydan Infusionskonzentrat wird mit 500 ml 0,9%iger Kochsalzlösung  verdünnt. Diese verdünnte Lösung ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Paravenöse Infusionen sind wegen der Alkalität von Phenhydan Infusionskonzentrat zu vermeiden.

Das verdünnte Phenhydan Infusionskonzentrat benötigt einen separaten Venenzugang oder einen entsprechenden arzneimittelbeständigen Dreiwegehahn (es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift), der ebenso wie der Infusionsbehälter eindeutig gekennzeichnet werden muss: der Infusionsbehälter mit der beiliegenden Etikette für gebrauchsfertiges Phenhydan Infusionskonzentrat sowie der Venenzugang bzw. der entsprechende arzneimittelbeständige Dreiwegehahn mit einem markierten Pflaster. Auf der Etikette ist die verwendete Phenytoinmenge in mg handschriftlich einzutragen.

Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, soll die verdünnte Lösung von Phenhydan Infusionskonzentrat mit nicht mehr als 50 mg/Min. (≈ 33 ml/Min.) bei Erwachsenen verabreicht werden. Bei Kindern sollte eine Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg KG/Min. nicht überschritten werden.

Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Applikation und ggf. durch ausreichende Digitalisierung vermeiden. Sinusbradykardien als Nebenwirkung einer Phenytoin-Infusion werden durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell beeinflusst.

Phenhydan Infusionskonzentrat darf nur verdünnt als i.v. Infusion verwendet werden. Eine Zumischung von anderen Pharmaka zur Phenhydan Infusionslösung darf nicht erfolgen.

Zulassungsnummer

39932 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Desitin Pharma GmbH, Liestal

Stand der Information

Mai 2014

Verwendung dieser Informationen

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