Striverdi Respimat 2.5 Mcg/dosis 3 X 60 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Olodaterolum (ut Olodateroli hydrochloridum)

Hilfsstoffe: Dinatrii edetas, Conserv.: Benzalkonii chloridum, Excip. ad solut.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Inhalation.

Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol abgegeben; eine Dosis umfasst zwei Hübe.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Striverdi Respimat ist ein Bronchodilator für die symptomatische Dauertherapie bei Patienten mit COPD (chronisch obstruktive Atemwegserkrankung).

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 5 Mikrogramm Olodaterol. Dies entspricht zwei Sprühstössen aus dem Respimat-Inhalator, die einmal täglich jeweils zur gleichen Tageszeit verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Ältere Patienten können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.

Kinder und Jugendliche

COPD ist eine Krankheit, die Kinder normalerweise nicht betrifft. Sicherheit und Wirksamkeit von Striverdi Respimat bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter und mittelgradiger Einschränkung der Leberfunktion können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.

Zur Anwendung von Striverdi Respimat bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Striverdi Respimat in der empfohlenen Dosierung anwenden.

Eine genaue Gebrauchsanweisung zur Handhabung des Respimats liegt der Packung bei.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Striverdi Respimat ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Olodaterol oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Asthma

Bei Asthma darf Striverdi Respimat nicht angewendet werden. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Olodaterol bei Asthma wurde nicht untersucht.

Akuter Bronchospasmus

Striverdi Respimat ist zur Behandlung akuter Bronchospasmus-Episoden, d.h. als Notfalltherapie, nicht angezeigt.

Überempfindlichkeit

Wie bei allen Arzneimitteln können nach der Anwendung von Striverdi Respimat Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp auftreten.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln kann es auch bei Striverdi Respimat zu einem paradoxen Bronchospasmus kommen, der lebensbedrohlich sein kann. Im Falle eines paradoxen Bronchospasmus muss Striverdi Respimat sofort abgesetzt und durch eine alternative Therapie ersetzt werden.

Systemische Wirkungen

Bei der Behandlung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen mit langwirkenden Beta2-Agonisten ist Vorsicht geboten. Dies gilt besonders für Patienten mit Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und Hypertonie sowie für Patienten mit Anfallsleiden oder Thyreotoxikose, Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls sowie für Patienten, die aussergewöhnlich stark auf sympathomimetisch wirkende Amine ansprechen.

Patienten mit anamnetisch bekanntem Myokardinfarkt während des vorangegangenen Jahres, instabilen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen, stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz während des vorangegangenen Jahres oder mit einer Diagnose für paroxysmale Tachykardie (>100 Schläge pro Minute) waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sind die Erfahrungswerte für diese Patientengruppen begrenzt. Striverdi Respimat ist bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht anzuwenden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wie andere Beta2-Agonisten hat auch Olodaterol bei manchen Patienten eine klinisch relevante kardiovaskuläre Wirkung, die sich in einer erhöhten Pulsrate, einem Blutdruckanstieg und/oder entsprechenden Symptomen ausdrücken kann. Beim Auftreten derartiger Wirkungen muss die Behandlung möglicherweise abgebrochen werden. Zudem wurde über EKG-Veränderungen als Folge einer Behandlung mit Beta-Agonisten berichtet, z.B. in Form einer Abflachung der T-Welle und einer Senkung der ST-Strecke.

Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Betaagonisten wie Striverdi Respimat sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.

Hypokaliämie

Beta2-Agonisten führen bei manchen Patienten zu einer erheblichen Hypokaliämie, die unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen nach sich ziehen kann. Der Abfall des Kaliumspiegels im Serum ist in der Regel vorübergehend und macht keine Supplementierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch eine Hypoxie und eine Begleittherapie verstärkt werden (siehe «Interaktionen»), wodurch die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen zunimmt.

Hyperglykämie

Als Folge der Inhalation von Beta2-Agonisten in hoher Dosierung kann der Blutzuckerspiegel ansteigen.

Striverdi Respimat darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die langwirkende Beta2-Agonisten enthalten.

Patienten, die regelmässig kurzwirkende Beta2-Agonisten inhalieren (z.B. 4× täglich), müssen darauf hingewiesen werden, dass sie diese nur zur Symptomlinderung bei akuten Atembeschwerden anwenden dürfen.

Interaktionen

QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel

Bei Patienten die mit Substanzen mit bekannter verlängernder Wirkung auf das QTc Intervall behandelt werden, kann Olodaterol wie auch andere Beta2-Agonisten das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Beispiele solcher Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (z.B. Terfenadin, Mizolastin), gewissen Antiarrhythmika (z.B. Chinidin), Phenothiazine, Erythromycin, Ritonavir und trizyklische Antidepressiva. Die zusätzliche Verabreichung sympathikomimetischer Substanzen kann unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verstärken. Wird Striverdi Respimat Patienten verabreicht, die unter Behandlung mit MAO-Hemmern oder trizyklischen Antidepressiva stehen, dann sollte dies mit Vorsicht geschehen, da die Wirkung von β2-Stimulatoren auf das kardiovaskuläre System verstärkt werden kann.

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Verabreichung anderer adrenerger Wirkstoffe kann die unerwünschten Wirkungen von Striverdi Respimat verstärken.

Xanthin-Derivate, Steroide und Diuretika

Durch gleichzeitige Verabreichung von Xanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann eine etwaige hypokalämische Wirkung von adrenergen Agonisten verstärkt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Betablocker

Betablocker schwächen die Wirkung von Striverdi Respimat ab oder heben sie auf. Striverdi Respimat sollte deshalb nur dann zusammen mit Betablockern (einschliesslich Augentropfen) verabreicht werden, wenn zwingende Gründe dafür vorliegen. In derartigen Fällen können kardioselektive Betablocker in Erwägung gezogen werden, bei deren Anwendung allerdings Vorsicht geboten ist.

MAO-Inhibitoren, trizyklische Antidepressiva, QTc-Intervall verlängernde Substanzen

Monoaminoxidase-Inhibitoren oder trizyklische Antidepressiva oder andere Substanzen mit bekannter, das QTc-Intervall verlängernder Wirkung verstärken die Wirkungen von Striverdi Respimat auf das Herz-Kreislauf-System.

Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit Anwendung des starken dualen CYP- und P-gp-Inhibitors Ketoconazol wurde eine Zunahme der systemischen Exposition um das 1,7-Fache beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien, in denen Striverdi Respimat über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr in Dosen bis zur doppelten Höhe der empfohlenen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, waren keine Sicherheitsprobleme zu erkennen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Interaktionen bei Verwendung anderer inhalativ verabreichter Präparate

Striverdi Respimat führt bei COPD-Patienten zu einer Bronchodilatation und kann so die pulmonale Aufnahme und systemische Verfügbarkeit eines nachfolgend inhalierten Wirkstoffes erhöhen. Wegen dieses potentiellen Effektes sollte die gleichzeitige Verabreichung mit anderen inhalativ verabreichten Wirkstoffen mit Vorsicht erfolgen und jeweils die tiefste effektive Dosis gewählt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Daten von schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Striverdi Respimat liegen nicht vor.

In präklinischen Untersuchungen zeigten sich bei Dosen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die typischen Wirkungen von Beta-Agonisten (siehe «Präklinische Daten»).

Striverdi Respimat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.

Die hemmende Wirkung von Beta-Agonisten auf die Uteruskontraktion muss berücksichtigt werden.

Stillzeit

Klinische Daten von stillenden Frauen mit Exposition gegenüber Olodaterol liegen nicht vor.

Bei laktierenden Ratten wurden der Wirkstoff und/oder seine Metaboliten in der Milch nachgewiesen. Es ist jedoch unbekannt, ob Olodaterol auch in die menschliche Muttermilch übertritt. Eine Anwendung während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Fähigkeit zum Lenken von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass in klinischen Studien über das Auftreten von Schwindel berichtet wurde. Es wird daher zu Vorsicht beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen geraten. Patienten, bei denen Schwindel auftritt, sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen meiden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Striverdi Respimat wurde in placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen- oder Crossover-Design bei insgesamt 4167 Patienten mit COPD geprüft. Insgesamt 1927 Patienten mit COPD erhielten die Zieldosis von 5 Mikrogramm Olodaterol.

Die vorliegenden Erkenntnisse über die Nebenwirkungen von Striverdi Respimat stammen hauptsächlich von COPD-Patienten, die an 4 placebokontrollierten klinischen Langzeitstudien (48 Wochen) mit parallelen Gruppen teilnahmen. Zwei dieser Studien führten auch eine aktive Vergleichsgruppe mit.

Infektionen

Gelegentlich: Nasopharyngitis.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel.

Gefässe

Nicht bekannt*: Hypertonie.

Haut

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Selten: Arthralgie.

* Häufigkeit nicht bekannt, da die unerwünschte Arzneimittelwirkung in dem Datenmaterial von klinischen Studien mit 1035 Patienten nicht vorkam.

Das Auftreten eines Hautausschlages kann als Überempfindlichkeitsreaktion gegen Striverdi Respimat gedeutet werden; wie bei allen resorbierten topischen Wirkstoffen sind auch andere Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Olodaterol gehört zur Arzneimittelklasse der langwirkenden Beta2-Agonisten. Es muss daher mit der Möglichkeit gerechnet werden, dass die für diese Arzneimittelklasse typischen unerwünschten Wirkungen auftreten; dazu gehören: Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Myokardischämie, Angina pectoris, Hypertonie oder Hypotonie, Tremor, Kopfschmerzen, Nervosität, Insomnie, Schwindel, Mundtrockenheit, Übelkeit, Muskelspasmen, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosis Olodaterol führt wahrscheinlich zu verstärktem Auftreten der typischen Wirkungen von Beta2-Agonisten: Myokardischämie, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Arrhythmien, Palpitationen, Schwindel, Nervosität, Insomnie, Angst, Kopfschmerzen, Tremor, Mundtrockenheit, Muskelspasmen, Übelkeit, Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Hypokaliämie, Hyperglykämie und metabolische Azidose.

Behandlung einer Überdosierung

Die Behandlung mit Striverdi Respimat muss beendet und eine supportive und symptomatische Therapie eingeleitet werden. Schwere Fälle bedürfen einer stationären Behandlung. Die Anwendung kardioselektiver Betablocker kann in Erwägung gezogen werden, dabei ist aber äusserste Vorsicht geboten, da durch Betablocker Bronchospasmen ausgelöst werden können.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Langwirkende Beta2-Agonisten

ATC-Code: R03AC19

Wirkmechanismus/Pharmakodynamik

Olodaterol hat eine starke Affinität und eine hohe Selektivität für den menschlichen Beta2-Adrenozeptor.

In-vitro-Studien belegen, dass die agonistische Aktivität von Olodaterol an den Beta2-Adrenozeptoren mehr als 219-mal grösser als an den Beta1-Adrenozeptoren und 1622-mal grösser als an den Beta3-Adrenozeptoren ist.

Nach topischer Verabreichung mittels Inhalation übt die Substanz ihre pharmakologischen Wirkungen aus, indem sie an Beta2-Adrenozeptoren bindet und diese aktiviert.

Die Aktivierung dieser Rezeptoren in den Atemwegen führt zur Stimulation des intrazellulären Enzyms Adenylzyklase, das die Synthese von zyklischem 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) vermittelt. Erhöhte cAMP-Spiegel induzieren eine Bronchodilatation, da sie die glatten Muskelzellen in den Atemwegen relaxieren.

In präklinischen Studien zeigte Olodaterol das Profil eines selektiven langwirkenden Beta2-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.

Die Beta-Adrenozeptoren werden in drei Subtypen unterteilt: Beta1-Adrenozeptoren werden vorwiegend auf den glatten Herzmuskelzellen, Beta2-Adrenozeptoren vorwiegend auf den Muskelzellen der Atemwege und Beta3-Adrenozeptoren vorwiegend auf Fettgewebszellen exprimiert. Die Beta2-Agonisten bewirken eine Bronchodilatation. Zwar stellen die Beta2-Adrenozeptoren den vorherrschenden Adrenozeptortyp in der glatten Muskulatur der Atemwege dar, doch findet sich dieser Typ auch auf der Oberfläche verschiedener anderer Zellen, darunter die Epithel- und Endothelzellen der Lungen und Zellen im Herzen. Die genaue Funktion der Beta2-Rezeptoren im Herzen ist nicht bekannt, doch bedeutet die Tatsache, dass sie dort vorhanden sind, dass selbst hochgradig selektive beta2-adrenerge Agonisten Wirkungen am Herzen haben können.

Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens

In einer randomisierten, placebo- und aktiv- (Moxifloxacin) kontrollierten Studie wurde bei 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht, wie sich Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG auswirkt. Es wurde nachgewiesen, dass sich das QT-Intervall in den ersten 20 Minuten bis 2 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis Olodaterol (10, 20, 30 und 50 Mikrogramm) im Mittel um 1,6 Millisekunden (unter 10 Mikrogramm Olodaterol) bis 6,5 Millisekunden (unter 50 Mikrogramm Olodaterol) stärker gegenüber dem Ausgangswert verändert als unter Placebo; diese Wirkung ist dosisabhängig, wobei die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für alle Dosierungsstufen unter 10 Millisekunden lag.

In den 48-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde bei einer Untergruppe von 772 Patienten die Wirkung von 5 Mikrogramm und 10 Mikrogramm Striverdi Respimat auf Herzfrequenz und Herzrhythmus mittels kontinuierlichem 24-Stunden-EKG (Holter-Monitoring) untersucht. Dabei wurden keine dosis- oder zeitabhängigen Trends oder Muster bezüglich der Grössenordnungen der mittleren Veränderungen hinsichtlich Herzfrequenz oder Auftreten von Extrasystolen beobachtet. Die Veränderungen zwischen Baseline und Behandlungsende hinsichtlich Extrasystolen liessen keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Olodaterol 5 Mikrogramm, Olodaterol 10 Mikrogramm und Placebo erkennen.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Striverdi Respimat bestand aus acht randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien. von denen jeweils zwei ein identisches Design hatten. Von den insgesamt 3533 Teilnehmern mit COPD erhielten 1281 die Dosis von 5 Mikrogramm und 1284 die Dosis von 10 Mikrogramm.

Durchgeführt wurden:

  1. zwei identisch angelegte, placebokontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen [Studien 1 und 2]
  2. zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen und Formoterol 12 Mikrogramm zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 3 und 4]
  3. zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Formoterol 12 Mikrogramm zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 5 und 6]
  4. zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Tiotropium HandiHaler 18 Mikrogramm einmal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 7 und 8].

In allen Studien wurde die Lungenfunktion (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde, FEV1), in den 48-wöchigen Studien ausserdem das Ansprechen der Lungenfunktion in der Peak-Phase (AUC0-3) und in der Talphase gemessen. Die 6-wöchigen Studien hingegen beinhalteten die kontinuierliche Ermittlung des Lungenfunktionsprofils während eines Dosierungsintervalls von 24 Stunden. In den beiden identisch angelegten placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien wurden auch der Transition Dyspnea Index (TDI) zur Bewertung der Dyspnoe und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingesetzt.

An dem Entwicklungsprogramm der Phase III nahmen Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter mit der klinischen Diagnose einer COPD, einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis sehr schweren Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators <80% des Normwertes [GOLD-Stadium II-IV]; FEV1/FVC-Quotient nach Anwendung eines Bronchodilatators <70%) teil.

Merkmale der Patienten

Die 3104 Patienten, die für die weltweiten, 48-wöchigen Studien [Studien 1 und 2, Studien 3 und 4] rekrutiert wurden, waren überwiegend männlich (77%) und europäischstämmig (66%) bzw. Asiaten (32%) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren. Das mittlere FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,38 Liter (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Im Mittel führte die Gabe eines Beta2-Agonisten zu einer Veränderung um 15% des Ausgangsbefundes (0,160 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [25%], inhalative Steroide [45%], Xanthine [16%]). Die Aufnahme der Patienten erfolgte stratifiziert nach der Anwendung von Tiotropium. In allen vier Studien wurden die folgenden primären Wirksamkeitsendpunkte zur Beurteilung der Wirkung auf die Lungenfunktion erfasst: Veränderung des forcierten Einsekundenvolumens im Zeitraum 0-3 Stunden (FEV1 AUC0-3h) und in der Talphase (vor der nächsten Dosis), jeweils gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlungsbeginn (nach 12 Wochen in den Studien 1 und 2; nach 24 Wochen in den Studien 3 und 4).

Die 6-wöchigen Studien [Studien 5 und 6, Studien 7 und 8] wurden in Europa und Nordamerika durchgeführt. Für die Studien 5 und 6 wurden 199 Patienten – mehrheitlich Männer (53%) und Europäischstämmige (93%) – mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren rekrutiert. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,43 Liter (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Die durch die Gabe eines Beta2-Agonisten erzielte Veränderung betrug im Mittel 17% des Ausgangswertes (0,187 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [16%], inhalative Steroide [31%], Xanthine [0,5%]). Tiotropium musste allerdings jeweils 48 h vor den Messungen spirometrischer Endpunkte pausiert werden. Die 230 für die Studien 7 und 8 rekrutierten Patienten waren ebenfalls mehrheitlich männlich (69%) und europäischstämmig (99,6%); das Durchschnittsalter betrug bei diesen Studien 62 Jahre. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,55 Liter (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), die mittlere Veränderung durch die Gabe eines Beta2-Agonisten 18% des Ausgangswertes (0,203 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten und Anticholinergika waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (z.B. inhalative Steroide [49%], Xanthine [7%]).

Lungenfunktion

In den 48-wöchigen Studien führte die Verabreichung von 5 Mikrogramm Striverdi Respimat einmal täglich morgens innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten (p<0,0001) Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme des FEV1 0,130 Liter bei einem Ausgangswert von 1,18 Litern vor der Behandlung). Die signifikante Verbesserung der Lungenfunktion hielt 24 Stunden an (mittlere Zunahme des FEV1 AUC0-3h 0,162 Liter versus Placebo, p<0,0001; mittlere Zunahme des FEV1-Talwertes nach 24 Stunden 0,071 Liter versus Placebo, p<0,0001); die Verbesserung der Lungenfunktionswerte war sowohl bei Anwendern als auch bei Nichtanwendern von Tiotropium evident. Die Verbesserung von FEV1 AUC0-3h und FEV1-Talwert war mit den Ergebnissen unter Formoterol zweimal täglich vergleichbar. Die bronchodilatatorischen Wirkungen von Striverdi Respimat hielten bis zum Ende der 48-wöchigen Behandlung an. Striverdi Respimat verbesserte auch die morgendlichen und abendlichen PEFR-Werte (maximale exspiratorische Atemflussrate) im Vergleich zu Placebo, was anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.

In den 6-wöchigen Studien sprachen die FEV1-Werte der mit Striverdi Respimat behandelten Patienten während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls signifikant stärker auf die Behandlung an als die Werte der Patienten unter Placebo (p<0,0001) (Abbildung 1, Abbildung 2, Tabelle 1)

Abbildung 1: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 5 und 6; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren erlaubt)

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Abbildung 2: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 7 und 8; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren nicht erlaubt)

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Tabelle 1: Differenzen zwischen den FEV1-Werten unter Striverdi Respimat 5 Mikrogramm und unter Placebo bei kontinuierlicher Messung während eines 24-stündigen Dosierungsintervalls nach 6-wöchiger Behandlung in den Studien 5 und 6 (kombinierte Daten) und den Studien 7 und 8 (kombinierte Daten)

FEV1: Differenz vs. Placebo (Liter)1
Durchschnitt nach 3 Std.Durchschnitt nach 12 Std.Durchschnitt nach 24 Std.Talwert
Studien 5 und 60,1750,1600,1370,102
Studien 7 und 80,2110,1930,1680,134

1 Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn: FEV1 = 1,26 Liter (Studien 5 und 6) bzw. 1,33 Liter (Studien 7 und 8)

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Der Transition Dyspnea Index (TDI) und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) wurden auch im Rahmen der placebo- und aktiv kontrollierten, 48-wöchigen Wiederholungsstudien [Studien 1 und 2] eingesetzt.

Nach 24 Wochen wurde bei der primären Analyse in der Placebo-Gruppe in einer Studie (Tabelle 1) kein signifikanter Unterschied zwischen Striverdi Respimat, Formoterol und Placebo in Bezug auf den Punktwert des TDI nachgewiesen; in einer post-hoc-Analyse, in der die Studienabbrüche von Patienten berücksichtigt wurden, wies der Unterschied zwischen Striverdi Respimat und Placebo einen p-Wert von 0,027 auf.

Tabelle 2: Punktwert des TDI nach 24 Behandlungswochen

Mittelwert der BehandlungUnterschied zuPlacebo
Mittelwert (p-Wert)
Primäre AnalysePlacebo1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg einmal täglich1,9 (0,2)0,3 (p=0,1704)
Formoterol 12 μg zweimal täglich1,8 (0,2)0,2 (p=0,3718)
Post-hoc-AnalysePlacebo1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg einmal täglich2,0 (0,2)0,5 (p=0,0270)
Formoterol 12 μg zweimal täglich1,8 (0,2)0,4 (p=0,1166)

Exazerbationen, Lebensqualität, Bedarf an Notfallmedikamenten, PGR-Skala

In den identisch angelegten, placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien [Studien 3 und 4] wurden als sekundäre Endpunkte Exazerbationen und mithilfe des SGRQ-Fragebogens (St. George's Respiratory Questionnaire) auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfasst.

Betreffend Exazerbationshäufigkeit zeigte weder Olodaterol noch Formoterol konsistente Unterschiede gegenüber Placebo. Nach 24 Wochen waren die mittleren SGRQ-Gesamtscores der Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, signifikant besser als die der Patienten unter Placebo (Tabelle 2); eine Verbesserung war in allen 3 SGRQ-Domänen (Beschwerden, Tätigkeiten, Auswirkungen) zu beobachten. Verglichen mit Placebo zeigten mehr Patienten unter Striverdi Respimat eine Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores über der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz (MCID: 4 Punkte) (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001).

Tabelle 3: SGRQ-Gesamtscores und Einzelscores für die Domänen nach 24-wöchiger Therapie

Mittelwert der Behandlung(Veränderung vs. Baseline)Differenz vs. Placebo
Mittelwert (p-Wert)
GesamtscoreBaseline44,4
Placebo41,6 (-2,8)
Olodaterol 5 μg 1× täglich38,8 (-5,6)-2,8 (p=0,0034)
Formoterol 12 μg 2× täglich40,4 (-4,0)-1,2 (p=0,2009)
BeschwerdenPlacebo46,0
Olodaterol 5 μg 1× täglich41,1-4,8 (p=0,0004)
Formoterol 12 μg 2× täglich43,7-2,3 (p=0,0924)
TätigkeitenPlacebo55,3
Olodaterol 5 μg 1× täglich52,9-2,4 (p=0,0455)
Formoterol 12 μg 2× täglich55,0-0,3 (p=0,7797)
AuswirkungenPlacebo32,3
Olodaterol 5 μg 1× täglich29,7-2,6 (p=0,0157)
Formoterol 12 μg 2× täglich30,8-1,5 (p=0,1605)

Die Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, benötigten tagsüber ebenso wie nachts weniger Salbutamol als Notfallmedikament als die Patienten, die Placebo erhielten.

In jeder der 48-wöchigen Studien erzielten die Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, eine stärkere Verbesserung ihrer Atemfunktion als die Patienten der Placebogruppe. Gemessen wurde dies mithilfe einer PGR-Skala (Patient's Global Rating Scale); dieses Ergebnis ist ein weiterer Beleg für die positive Wirkung auf die Symptome.

Belastungstoleranz

Die Wirkung von Striverdi Respimat auf die durch das Auftreten von Symptomen limitierte Belastungstoleranz bei COPD-Patienten wurde in zwei identischen, randomisierten, placebokontrollierten, 6-wöchigen Doppelblindstudien mit Crossover-Design untersucht. In diesen Studien verbesserte Striverdi Respimat die tolerierte Belastungsdauer signifikant um 14,0% (p=0,0002) bzw. 11,8% (p=0,0018) versus Placebo. Striverdi Respimat reduzierte auch die Überblähung der Lungen (verminderte funktionelle Residualkapazität, FRC) mit dem Ergebnis, dass die inspiratorische Kapazität in Ruhe und bei Belastung im Vergleich zu Placebo zunahm.

Pharmakokinetik

Die vorliegenden Informationen über die Pharmakokinetik von Olodaterol stammen von gesunden Probanden, COPD-Patienten und Asthma-Patienten, die mittels oraler Inhalation Dosen in Höhe der therapeutischen Dosis und darüber verabreicht bekamen.

Olodaterol wies eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler Zunahme der systemischen Exposition nach einmaliger Inhalation von Dosen in Höhe von 5 bis 70 Mikrogramm und bei wiederholter einmal täglicher Inhalation von 2 bis 20 Mikrogramm auf.

Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olodaterol nach 8 Tagen erreicht; die Exposition stieg dabei bis auf das 1,8-Fache der Exposition nach Verabreichung einer Einmaldosis.

Absorption

Olodaterol wird inhalativ verabreicht schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach dem Inhalieren des Arzneimittels im Allgemeinen innerhalb von 10 bis 20 Minuten erreicht. Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf rund 30% geschätzt, während die absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als orale Lösung nicht einmal 1% betrug. Somit ist für die systemische Verfügbarkeit von Olodaterol nach Verabreichung mittels Inhalation hauptsächlich die Resorption in den Lungen ausschlaggebend, während ein möglicherweise geschluckter Anteil der Dosis nicht in nennenswertem Umfang zur systemischen Exposition beiträgt.

Distribution

Olodaterol weist sowohl nach Inhalation als auch nach intravenöser Verabreichung eine Verteilungskinetik mit mehreren Kompartimenten auf. Das Verteilungsvolumen ist mit 1110 Litern sehr gross, dies spricht für eine umfangreiche Verteilung im Gewebe. In vitro beträgt die Bindung von 14C-markiertem Olodaterol an Proteine des menschlichen Plasmas unabhängig von der Konzentration ca. 60%.

Metabolismus

Olodaterol wird zum grossen Teil durch direkte Glukuronierung und durch O-Demethylierung an der Methoxy-Gruppe mit anschliessender Konjugation abgebaut. Von den 6 bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt (SOM 1522) an die Beta2-Rezeptoren; dieser Metabolit ist jedoch nach langfristiger Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder von Dosen, die bis zum Vierfachen darüber liegen, im Plasma nicht nachweisbar.

Olodaterol gilt daher als allein verantwortlich für die pharmakologische Wirkung.

An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Zytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 keinen nennenswerten Beitrag leistet. Die Bildung von Olodaterol-Glukuroniden erfolgt dagegen unter Mitwirkung der Isoformen der Uridindiphosphatglycosyltransferase (UGT2B7, UGT1A1, 1A7 und 1A9).

Elimination

Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearance von Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance 173 ml/min.

Die terminale Halbwertszeit liegt nach intravenöser Verabreichung bei 22 Stunden, nach Inhalation dagegen bei ca. 45 Stunden ; dies weist darauf hin, dass der Wert in letzterem Fall nicht durch die Eliminations-, sondern durch die Resorptionsprozesse bestimmt wird.

Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Olodaterol wurden im Urin 38% und im Stuhl 53% der radioaktiven Dosis wiedergefunden. Der Anteil des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Olodaterol betrug nach intravenöser Verabreichung 19%. Nach oraler Verabreichung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin, der Hauptteil (84%) dagegen im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser ebenso wie nach oraler Applikation wurden mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 6 bzw. 5 Tagen ausgeschieden. Nach Inhalation betrug der Olodaterol-Anteil, der von gesunden Probanden innerhalb des Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden wurde, im Steady-State 5 bis 7% der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

In eine pharmakokinetische Metaanalyse wurden die Daten von 2 kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten einbezogen, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden.

Der Analyse zufolge ist bei COPD-Patienten eine Dosisanpassung aufgrund der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht auf die systemische Exposition nach Inhalation von Striverdi Respimat nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4-Fache erhöht.

Ausgehend von den Ergebnissen klinischer Studien zur Sicherheit von Striverdi Respimat, in denen die Teilnehmer über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr Dosen erhielten, die bis doppelt so hoch waren wie die empfohlene therapeutische Dosis, besteht bei einem Anstieg dieser Grössenordnung kein Anlass zu Sicherheitsbedenken.

Leberinsuffizienz

Eine leichte oder mittelgradige Einschränkung der Leberfunktion hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die systemische Exposition. Die Auswirkungen einer starken Einschränkung der Leberfunktion auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol wurde nicht untersucht.

Ethnische Abstammung

Ein Vergleich der pharmakokinetischen Daten von Teilnehmern derselben Studien und verschiedener Studien ergab eine tendenziell höhere systemische Exposition bei Japanern und anderen Asiaten als bei Europäischstämmigen.

Sicherheitsprobleme waren in den klinischen Studien, in denen Europäischstämmige und Asiaten über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr mit Striverdi Respimat in Dosen bis zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis behandelt wurden, nicht zu erkennen.

Arzneimittelinteraktionen

Untersuchungen zu Arzneimittelinteraktionen wurden mit Fluconazol als Modell eines CYP2C9-Inhibitors und Ketoconazol als starkem P-gp- und CYP-Inhibitor durchgeführt.

Fluconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage führte zu einem Anstieg der Cmax von Olodaterol um 66% und der AUC01 um 68%.

Tiotropium: Die gleichzeitige Verabreichung von 5 Mikrogramm Tiotropiumbromid (als Fixed-Dose-Kombination mit 10 Mikrogramm Olodaterol mittels Respimat) über 21 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol oder umgekehrt.

Präklinische Daten

Bei Mäusen und Ratten wurde nach einmaliger Verabreichung mittels Inhalation, intravenöser oder oraler Applikation nur eine geringe akute Toxizität beobachtet.

In den pharmakologischen Studien zur Sicherheit nach einmaliger Anwendung wurden die Wirkungen beobachtet, die nach Gabe eines Beta2-Agonisten zu erwarten sind, darunter Blutdruckabfall, Beschleunigung der Herzfrequenz und Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens.

Die Wirkungen, die in den Studien mit wiederholter Inhalation bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet wurden, waren hauptsächlich auf die beta2-adrenergen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen; sie bestanden u. a. in einer Zunahme von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme (Nager), einer Beschleunigung der Herzfrequenz sowie Veränderungen der Glykogenverteilung in der Leber und einer Papillarmuskelnekrose (Hund).

In einer Studie zu den Wirkungen wiederholter Inhalation bei jungen Hunden wurden Dosen bis zu 1046 Mikrogramm/kg/Tag gut vertragen. Es waren keine Zeichen einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lungen oder Herz festzustellen.

Bei Ratten traten nach Inhalation von Dosen bis zu 1054 Mikrogramm/kg/Tag (das ca. 1600-Fache der für erwachsene Menschen maximal zur Inhalation empfohlenen Tagesdosis [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] von 5 Mikrogramm bei Berechnung auf mg/m²-Basis) keine teratogenen Wirkungen auf.

Bei Ratten wurde eine Affinität von Olodaterol und/oder seinen Metaboliten zu Melanin enthaltenden Teilen der Netzhaut und auch zur pigmentierten Haut beobachtet.

In klinischen Humanstudien zu Olodaterol gab es jedoch keinen Hinweis auf eine erhöhte dermale oder okulare Phototoxizität.

Mutagenität/Kanzerogenität

Nach Inhalation von Olodaterol (Exposition bis zum ca. 2000-Fachen der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m2-Basis) erwies sich die Substanz bis in sehr hohe Dosierungsstufen sowohl in vivo (Mikronukleus-Test an Knochenmark der Ratte) als auch in vitro (Mutagenitätstests: Ames-Test, Maus-Lymphoma-Assay) als frei von jeglichem genotoxischen Potenzial. Die erhöhte Häufigkeit von Mikronuklei bei Ratten nach intravenöser Verabreichung von Dosen in Höhe des 3500-Fachen der MRHDID und darüber war wahrscheinlich durch eine durch das Arzneimittel verstärkte (kompensatorische) Erythropoese bedingt.

Studien zur Kanzerogenität von inhaliertem Olodaterol bei Mäusen und Ratten liessen keinerlei kanzerogenes Potenzial erkennen.

Die lebenslange Behandlung von Ratten induzierte klassen- und nagerspezifische Leiomyome des Mesovars bei Expositionen in Höhe des ca. 2235-Fachen bzw. des ca. 715-Fachen der Exposition bei Verabreichung der humantherapeutischen Dosis von 5 Mikrogramm einmal täglich (bezogen auf die systemische Exposition). Bei Mäusen induzierte die lebenslange Behandlung klassen- und nagerspezifische Tumoren der glatten Muskulatur (Leiomyome, Leiomyosarkome) des Uterus sowie Fälle von fokaler Hyperplasie des Keimstrangstromas und der Corpora lutea in den Ovarien bei Expositionen in Höhe des ca. 477- bis 3596-Fachen der Exposition bei der Dosis von 5 Mikrogramm einmal täglich beim Menschen (bezogen auf die systemische Exposition); auch in diesem Fall werden die Veränderungen als klassen- und nagerspezifisch betrachtet (vielfache Exposition).

Reproduktionstoxizität

Bei Verabreichung von Olodaterol an trächtige NZW-Kaninchen mittels Inhalation von 2489 Mikrogramm/kg/Tag (was einer Exposition entsprach, die um ein Mehrfaches über der durch die MRHDID von >3500 erzielten Exposition [AUC0-24h] lag) wurden bei den Feten toxische Wirkungen beobachtet, wie sie typischerweise durch Stimulation der Beta-Adrenozeptoren hervorgerufen werden: fleckige Ossifikationen, kurze/gekrümmte Knochen, partiell offene Augen, Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen. Keine signifikanten Wirkungen waren dagegen bei Inhalation einer Dosis von 974 Mikrogramm/kg (das ca. 1580-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) zu beobachten.

Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung war bei Ratten nach Inhalation von Dosen bis zu 3068 Mikrogramm/kg (das ca. 3000-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht zu beobachten.

Auch Wirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die Zahl der lebenden Implantationen bis Tag 14/15/16 der Trächtigkeit wurden bei Ratten der F1-Generation bei inhalierten Dosen von 3665 Mikrogramm/kg/Tag (das ca. 2970-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Der Striverdi Respimat Inhalator ist spätestens 3 Monate nach der ersten Anwendung zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung

Siehe Gebrauchsanweisung des Respimat Inhalators.

Zulassungsnummer

62880 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

März 2014.

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