Oncovin Liquid Inj Loes 1 Mg/ml I.v. Durchstf 1 Ml

Oncovin Liquid Inj Loes 1 Mg/ml I.v. Durchstf 1 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Vincristini sulfas.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Conserv.: E 216, E 218 1,5 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen mit Injektionslösung zu 1 mg/1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akute Leukämie.

Kombinationstherapie bei M. Hodgkin, Non-Hodgkin-Lymphom, inklusive Sonderformen, Rhabdomyosarkom, Neuroblastom, Wilms Tumor, osteogenem Sarkom, Ewing Sarkom, malignem Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, gynäkologischen Tumoren des Kindesalters, Mammakarzinom.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (Morbus Werlhof) bei Patienten, die auf eine Splenektomie und Kurzzeitbehandlung mit Corticosteroiden nicht angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Oncovin Liquid sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die in der Tumortherapie Erfahrung haben.

Oncovin Liquid wird als intravenöse Injektion verabreicht. Angaben zur Verabreichung siehe unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Folgendes Dosierungsschema wird empfohlen. Für weitere Schemen, insbesondere in der Kombinationstherapie ist die Fachliteratur zu konsultieren.

Für Erwachsene beträgt die Dosis 1,0–1,4 mg/m² Körperoberfläche in wöchentlichen Abständen.

Bei einer Kombinationstherapie von Vincristin mit L-Asparaginase sollte Oncovin Liquid 12 bis 24 Stunden vor dem Enzym gegeben werden; durch diese Massnahme wird die hepatische Clearance von Vincristin nicht beeinträchtigt.

Bei einigen Patienten mit idiopathischer thrombozytischer Purpurea hat eine 3–4 wöchige Behandlung mit Oncovin Liquid in empfohlener wöchentlicher Dosierung zu Dauerremissionen geführt. Wenn sich nach 3–6 Dosen kein Ansprechen abzeichnet, ist ein Erfolg durch weitere Dosen auch nicht wahrscheinlich.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Für Kinder und Jugendliche über 10 kg beträgt die Dosis 2 mg/m² Körperoberfläche einmal pro Woche.

Kinder, die 10 kg oder weniger wiegen, sollten 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche erhalten, worauf die weiteren Dosen vorsichtig erhöht werden können.

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten Anfangsdosen von 0,05 bis 1 mg/m² erhalten. Für Patienten mit einem direkten Serum-Bilirubin-Wert über 3 mg/dl wird initial eine 50%ige Dosisreduktion empfohlen. Anschliessende Dosierungen können je nach Toleranz der Initialdosis hinaufgesetzt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung nötig.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Oncovin Liquid soll Patienten unter Bestrahlungstherapie nicht verabreicht werden.

Charcot-Marie-Tooth-Syndrom.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dosierung und neurologische Nebenwirkungen erfordern besondere Aufmerksamkeit, wenn Oncovin Liquid an Patienten mit vorbestehender neurologischer Erkrankung verabreicht wird, und ebenso, wenn auch andere Medikamente mit neurotoxischem Potential zur Anwendung kommen.

Bei Leukopenie oder infektiösen Komplikationen ist die nächste Dosis erst nach sorgfältiger Beurteilung des Falles zu verabfolgen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen mit Vorsicht behandelt werden und die Dosis ist allenfalls anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das gleiche gilt, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst. Gegebenenfalls sollte Oncovin Liquid vorsichtshalber so lange nicht verabreicht werden, bis die Strahlentherapie beendet ist.

Akute Kurzatmigkeit (Dyspnoe) und schwerer Bronchospasmus sind nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden mitgeteilt worden. Diese Reaktionen wurden am häufigsten beobachtet, wenn das Vinca-Alkaloid in Kombination mit Mitomycin-C angewendet wurde, und können eine aggressive Behandlung erfordern, vor allem im Fall einer vorbestehenden Lungenfunktionsstörung. Diese Reaktionen können Minuten bis mehrere Stunden nach der Injektion des Vinca-Alkaloids einsetzen, auch dann, wenn das Vinca-Alkaloid bis zu 2 Wochen nach Mitomycin-C verabreicht wurde. Es kann zu einer progressiven Dyspnoe kommen, die eine chronische Behandlung erfordert. Das Vinca-Alkaloid sollte nicht wieder verabreicht werden.

Oncovin Liquid kann die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten wurde Aspermie beobachtet, die bei Anwendung der Kombination Oncovin Liquid/Procarbazin/alkylierendes Mittel/Prednison – wenn überhaupt – meist erst nach 2 Jahren therapiefreier Remission reversibel war. Die bei einigen Patientinnen unter der genannten Kombinationsbehandlung aufgetretene Amenorrhoe war häufig reversibel.

Wenn Injektionslösung in das paravenöse Gewebe gelangt, kann es zu Nekrosen kommen. Die Injektion ist in einem solchen Fall sofort abzubrechen. Um die in das paravenöse Gewebe eingedrungene Lösung schneller zu verteilen und damit die Beschwerden und das Risiko einer Gewebsreizung zu verringern, kann Hyaluronidase lokal injiziert und mässige Wärme auf die betroffene Stelle angewendet werden.

Oncovin Liquid darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohenden Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Verabreichung von Phenytoin und antineoplastischen Chemotherapie-Kombinationen, welche Vincristin einschlossen, wurde über eine Senkung der Phenytoin-Blutspiegel und eine Erhöhung der Krampfaktivität berichtet. Die Interaktion beruht möglicherweise auf einer verminderten Resorption und/oder einer verstärkten Metabolisierung und Elimination von Phenytoin. Bei der Anwendung in Kombination mit Vincristin kann eine Anpassung der Phenytoin-Dosierung auf der Basis regelmässiger Blutspiegelkontrollen notwendig sein.

Da Vincristin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin), Induktoren (z.B. Hypericum-Präparate) oder Substraten von CYP3A4.

Wenn Vincristin in Kombination mit L-Asparaginase angewendet wird, sollte Vincristin 12–24 Stunden vor der Verabreichung der L-Asparaginase gegeben werden, um die Toxizität zu minimieren. Verabreichung von L-Asparaginase vor Vincristin kann die hepatische Clearance von Vincristin reduzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Vinca-Alkaloide dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da diese im Tierversuch teratogene und embryoletale Wirkungen zeigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn und während der Behandlung mit Oncovin Liquid eine sichere Kontrazeption durchführen. Tritt während der Behandlung mit Oncovin Liquid dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Vincristin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Vincristin in die Muttermilch übergeht. Daher soll Oncovin Liquid während der Stillzeit nicht verabreicht werden oder es soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind im Allgemeinen reversibel und dosisabhängig. Am häufigsten wird Alopezie beobachtet, am unangenehmsten sind die neuromuskulären Störungen.

Bei Einhaltung des empfohlenen Dosierungsschemas von einer Dosis pro Woche sind im allgemeinen Nebenwirkungen wie Leukopenie, neuritische Schmerzen, Obstipation und Gehbehinderung nur kurzdauernd (weniger als 7–10 Tage).

Manche Erscheinungen, wie Haarausfall, Parästhesien, schleppender Gang, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und Muskelschwund, bleiben häufig während der Behandlungszeit bestehen und verschwinden im allgemeinen innerhalb 6 Wochen nach Beendigung der Therapie. Bei einigen Patienten sind die neuromuskulären Beschwerden für längere Zeit bestehen geblieben.

Blut und Lymphsystem

Selten Leukopenie. Oncovin hat gewöhnlich keinen wesentlichen Einfluss auf Erythrozyten und Thrombozyten.

Immunsystem

Es wurde über seltene Fälle von allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie, Hautausschlag und Oedeme berichtet, welche in zeitlichem Zusammenhang mit einer Vincristin-Behandlung und der Gabe von anderen Chemotherapeutika auftraten.

Endokrine Störungen

Sehr seltene Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons mit erhöhter Natriumausscheidung und erniedrigten Blutnatriumwerten. Es bestehen dabei keine Erkrankung der Nebennieren oder der Nieren, kein erniedrigter Blutdruck, keine Dehydrierung oder Azotämie und keine klinisch manifesten Ödeme. Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme bessert die Hyponatriämie und den renalen Natriumverlust.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust.

Nervensystem

Die unerwünschten neuromuskulären Wirkungen treten häufig in einer bestimmten Reihenfolge auf. Zunächst kommt es zu Sensibilitätsstörungen und Parästhesien. Bei Fortsetzung der Behandlung können dann auch neuritisartige Schmerzen und später motorische Ausfälle auftreten. Eine spezifische Behandlung dieser Beschwerden ist bis jetzt nicht bekannt.

Bei einigen Patienten wurden Krämpfe, häufig verbunden mit Hochdruck verzeichnet. Bei Kindern traten in einigen Fällen komatöse Zustände auf. Ferner wurden Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Ataxie, Spitzfuss, Parästhesien und Taubheit der Finger- und Zehenspitzen beobachtet.

Vorbestehende neurologische Beschwerden werden durch die Gabe von Oncovin Liquid oft verschlechtert.

Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeale Muskulatur) können auch ohne motorische Ausfälle anderer Lokalisation auftreten. Schwere Schmerzen im Bereich der Mundhöhle, des Pharynx und der Glandula parotis wurden berichtet.

Kopfschmerz.

Augenleiden

Atrophie des N. opticus mit Blindheit und vorübergehender kortikaler Blindheit.

Ohr und Innenohr

Über das Auftreten von teilweiser und vollständiger Taubheit vorübergehender oder permanenter Natur wurde berichtet.

Herz und Gefässe

Hyper- und Hypotension sind vorgekommen. Chemotherapie-Kombinationen mit Oncovin Liquid waren (vor allem bei Patienten mit vorheriger mediastinaler Bestrahlung) mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt assoziiert. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.

Atmungsorgane

Es wurde über schweren Bronchospasmus und über akute Atemnot nach der Verabreichung von Vinca-Alkaloiden berichtet. Diese Reaktionen wurden zumeist bei einer Kombinationsbehandlung mit Mitomycin-C beobachtet, besonders bei vorbestehender Lungenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinale Störungen

Stomatitis

Obstipation und kolikartige Bauchschmerzen, die auf einer Verstopfung im oberen Kolon beruhen, können auftreten. Es können aber auch kolikartige Schmerzen bei leerem Rectum vorliegen. Die Obstipationen sprechen auf hohe Einlaufe und Abführmittel an. Eine routinemässige Obstipationsprophylaxe von Beginn der Behandlung an wird empfohlen.

Vor allem bei kleinen Kindern und älteren Menschen kann es zu einem paralytischen Ileus kommen. Der Ileus, der ein akutes Abdomen vortäuschen kann, bildet sich zurück, wenn Oncovin Liquid vorübergehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung angewendet wird.

Über abdominelle Krämpfe, Erbrechen und Durchfälle, sowie über Perforationen wurde berichtet. Zur Absicherung der Diagnose ist eine Röntgenaufnahme des Abdomens zweckmässig.

Leber und Galle

In seltenen Fällen ist bei Patienten, welche Vincristin als Teil einer Kombinationschemotherapie erhielten, eine Lebervenenverschlusskrankheit mitgeteilt worden. Bei alleiniger Anwendung dieses Wirkstoffs war jedoch kein Zusammenhang mit Vincristin nachweisbar.

Haut

Haarausfall, Dermatitis.

Muskelskelettsystem

Kiefer-, Knochen-, Rücken-, Gliederschmerzen und Myalgien wurden berichtet.

Nieren und Harnwege

Polyurie, Dysurie und Harnverhalten durch Blasenatonie sind vorgekommen. Unter Vincristin kann gelegentlich eine akute Harnsäurenephropathie auftreten. Folgende vorbeugende Massnahmen sind daher zu empfehlen:

Ausreichende Flüssigkeitszufuhr, Alkalisierung des Urins, Kontrolle des Harnsäurespiegels, Verabreichung von Allopurinol.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Fieber.

Nekrosen bei versehentlicher paravenöser Gabe.

Überdosierung

Die nach Anwendung von Oncovin Liquid auftretenden Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Deshalb ist zu erwarten, dass bei einer Überschreitung der empfohlenen Dosis die Nebenwirkungen besonders stark in Erscheinung treten.

Da Oncovin Liquid kaum dialysierbar ist, ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nicht angezeigt.

Im Falle einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu erwägen:

Verhütung der Nebenwirkungen, die von einer Störung in der Sekretion des antidiuretischen Hormons herrühren. Dies heisst u.a.: Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme und eventuell die Anwendung eines auf die Henle-Schleife und die Funktion des distalen Tubulus wirkenden Diuretikums;

Verabreichung eines Antikonvulsivums;

Anwendung von Abführmitteln, um einem Ileus vorzubeugen;

Überwachung des Herz-Kreislaufsystems;

Tägliches Blutbild, um den Transfusionsbedarf zu erkennen und das Infektionsrisiko abzuschätzen.

Da man Labortiere mit Folinsäure vor letalen Vincristin-Dosen schützen kann, erscheint es sinnvoll, Patienten, die eine Überdosis von Oncovin Liquid erhalten haben, ebenfalls mit Folinsäure zu behandeln.

Dosierungsvorschlag: 50–100 mg Folinsäure i.v. alle 3 Stunden über 48 Stunden, dann alle 6 Stunden mindestens über weitere 48 Stunden.

Nach theoretischer Berechnung aus pharmakokinetischen Daten müssten die Gewebespiegel von Vincristin mindestens 72 Stunden lang wesentlich erhöht bleiben.

Eine Behandlung mit Folinsäure entbindet nicht von der Notwendigkeit, die oben genannten, unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CA02

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden und ist ein onkolytischer Wirkstoff. Der Wirkungsmechanismus von Vincristin wird durch die Hemmung der Mikrotubuli-Bildung in der Mitosespindel erklärt, die zu einem Stillstand der Zellteilung im Metaphasestadium führt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vincristin ist triphasisch.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Vincristin beträgt 262 l/m². Zur Plasmaproteinbindung liegen keine Angaben vor.

Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit scheint gering zu sein.

Metabolismus

Oncovin Liquid wird grösstenteils in der Leber metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Vincristin beträgt 85 Stunden (Bereich 19–155 Stunden). Die Elimination erfolgt zu etwa 80% mit den Faeces und zu 10–20% mit dem Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Kindern und Jugendlichen sowie Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Untersuchungen zu Vinca-Alkaloiden haben in akuten und chronischen Tierversuchen dosisabhängige Myelotoxizität gezeigt. Gleichzeitig kann eine Atrophie der Lymph- und Milzfollikel auftreten. Bei hohen Dosierungen kann ein Anstieg der Leberenzyme als Anzeichen einer Hepatotoxizität gewertet werden.

Zur kardiovaskulären Verträglichkeit der Vinca-Alkaloide sind aus der Literatur mit niedriger Inzidenz Ereignisse wie Angina pectoris und Myokardinfarkt bekannt.

Die Interaktion von Vincristin mit dem Spindelapparat während der Zellteilung kann zu einer Fehlverteilung der Chromosomen führen, und die Substanz kann deshalb mutagene Effekte erzeugen. Es ist davon auszugehen, dass Vincristin auch beim Menschen mutagene Wirkungen auslösen kann. Karzinogenitätsstudien liegen keine vor.

Vinca-Alkaloide haben sich im Tierversuch teratogen und embryotoxisch gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Oncovin Liquid darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Oncovin Liquid darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Anbruch der Stechampulle sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Oncovin Liquid muss im Kühlschrank (2–8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung, Verabreichung und Entsorgung der Injektionslösung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Verabreichung der Injektionslösung

Oncovin Liquid muss streng intravenös verabreicht werden; Paravasate können zu Nekrosen führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Injektion erfolgt entweder direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion (Natriumchlorid 0,9%, Glucose 5% oder Ringer’s Lactatlösung) und sollte in etwa einer Minute abgeschlossen sein.

Oncovin Liquid darf nicht intrathekal verabreicht werden, da dies zu lebensbedrohlichen Lähmungen führt. Nach versehentlicher intrathekaler Gabe ist umgehend ein neurochirurgischer Eingriff erforderlich, um eine aufsteigende Lähmung mit Todesfolge zu verhindern.

Bei einer sehr kleinen Anzahl Patienten wurden eine lebensbedrohliche Lähmung und anschliessender Tod verhindert. Es kam allerdings zu schwerwiegenden neurologischen Folgeerscheinungen und nur begrenzter späterer Erholung.

Aufgrund der veröffentlichten Behandlung dieser überlebenden Fälle sollte nach einer versehentlichen intrathekalen Gabe von Oncovin Liquid sofort mit der folgenden Behandlung begonnen werden:

1. Über einen lumbalen Zugang soviel Rückenmarksflüssigkeit wie risikolos möglich entfernen.

2. Einbringen eines Epiduralketheters in den Subarachnoidalraum über den Intervertebralraum oberhalb des initialen lumbalen Zugangs und Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit mit Ringer-Laktat-Lösung. Frischplasma (Fresh frozen plasma) sollte angefordert werden. Sobald es zur Verfügung steht, sollte die Ringer-Laktat-Lösung mit 25 ml Frischplasma (Fresh frozen plasma) pro Liter versetzt werden.

3. Einbringen eines intraventrikulären Drains oder Katheters durch einen Neurochirurgen und Fortsetzung der Spülung der Cerebrospinalflüssigkeit, wobei Flüssigkeit durch den lumbalen Zugang entfernt wird, der mit einem geschlossenen Drainage-System verbunden ist. Ringer-Laktat-Lösung wird kontinuierlich infundiert, 150 ml/Stunde bzw. 75 ml/Stunde, nachdem Frischplasma hinzugefügt wurde.

Die Geschwindigkeit der Infusion sollte so angepasst werden, dass die Protein-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 150 mg/dl beträgt.

Folgende Massnahmen wurden zusätzlich angewandt, ohne dass ihr Nutzen unmittelbar bewiesen ist:

Eine Infusion von 10 g Glutaminsäure über 24 Stunden, gefolgt von einer täglichen oralen Gabe von 3× 500 mg Glutaminsäure für die Dauer von 1 Monat.

100 mg Folinsäure als Bolus-Injektion, gefolgt von einer 24stündigen Infusion von 25 mg Folinsäure/Stunde, anschliessend 4× 25 mg Folinsäure i.v./Tag für eine Woche.

50 mg Pyridoxin wurden alle 8 Stunden über 30 Minuten intravenös infundiert.

Welche Rolle diese Substanzen bei der Verminderung der Neurotoxizität spielten, ist unklar.

Zulassungsnummer

45323 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

September 2007.

Verwendung dieser Informationen

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