Olysio Kaps 150 Mg 28 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Simeprevir (als Simeprevir-Natrium).

Hilfsstoffe: Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt), Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Hartkapsel enthält 150 mg Simeprevir (als Simeprevir-Natrium).

Weisse Gelatinekapsel mit schwarzer Aufschrift «TMC435 150».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Olysio ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose) mit oder ohne Ko-infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1),

  • die behandlungsnaiv sind (Genotyp 1* oder 4),
  • die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin erlitten haben (Genotyp 1* oder 4),
  • oder bei denen eine vorherige Interferon-Therapie (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin versagt hat (Non-Responder einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) (Genotyp 1*) (siehe «Klinische Studien»).

* Ausser Patienten mit HCV Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Olysio muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin entnehmen Sie bitte der Fachinformation zu diesen Arzneimitteln.

Die empfohlene Dosierung von Olysio beträgt 150 mg einmal täglich für 12 Wochen, eingenommen mit Nahrung. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf Simeprevir (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapsel muss als Ganzes eingenommen werden.

Behandlungsdauer

Bei allen Patienten muss die Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingeleitet und über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht werden. Die empfohlene Behandlungsdauer mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin wird in Tabelle 1 dargestellt. Kriterien zum Behandlungsabbruch siehe Tabelle 2.

Tabelle 1: Empfohlene Arzneimittel, die in Kombination mit Olysio verabreicht werden, und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Olysio

Patientenpopulation

Behandlungsschema und Behandlungsdauer

Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Behandlungsnaive Patienten und Patienten mit vorherigem Rückfall¹ mit HCV Genotyp 12- oder Genotyp 4

mit/ohne Zirrhose, die nicht mit HIV ko-infiziert sind

12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 12 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen)3

ohne Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind

mit Zirrhose, die mit HIV ko-infiziert sind

12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)3

Vorherige Non-Responder4 (einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) mit HCV Genotyp 12, mit/ohne Zirrhose, mit/ohne HIV-Ko-infektion

12 Wochen Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, gefolgt von zusätzlichen 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin (gesamte Behandlungsdauer 48 Wochen)3

1 Rückfall nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

2 Bei Patienten mit Genotyp 1a muss eine Untersuchung zur Identifizierung des NS3 Q80K Polymorphismus im HCV Genom vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

3 Empfohlene Behandlungsdauer unter der Voraussetzung, dass der Patient kein Kriterium zum Behandlungsabbruch erfüllt (siehe Tabelle 2).

4 Non-Responder nach vorheriger Behandlung mit Interferon (pegyliert oder nicht pegyliert) mit oder ohne Ribavirin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Behandlungsabbruch bei Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung

Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) erreichen werden, weshalb bei diesen Patienten ein Behandlungsabbruch empfohlen wird. Die HCV-RNA-Grenzwerte, die zu einem Behandlungsabbruch führen (d.h. Abbruchkriterien) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Abbruchkriterien bei Patienten mit unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung

HCV RNA

Massnahme

Behandlungswoche 4: ≥25 IE/ml

Absetzen von Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin

Behandlungswoche 12: ≥25 IE/ml1

Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin (Behandlung mit Olysio ist in Woche 12 abgeschlossen)

Behandlungswoche 24: ≥25 IU/ml1

Absetzen von Peginterferon alfa und Ribavirin

1 Eine erneute Beurteilung von HCV-RNA wird im Fall von HCV-RNA ≥25 IU/ml nach zuvor nicht nachweisbarer HCV-RNA empfohlen, um den HCV-RNA-Spiegel vor dem Abbruch der HCV-Behandlung zu bestätigen.

Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit Olysio

Um einem Behandlungsversagen vorzubeugen, darf die Olysio-Dosis nicht verringert oder die Einnahme unterbrochen werden. Wird die Behandlung mit Olysio aufgrund von unerwünschten Wirkungen oder unzureichendem virologischen Ansprechen unter Behandlung abgebrochen, darf die Behandlung mit Olysio nicht erneut eingeleitet werden.

Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin

Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, die möglicherweise mit Peginterferon alfa und/oder Ribavirin in Verbindung stehen und eine Dosisanpassung oder Unterbrechung der Behandlung mit einem der beiden Arzneimittel erfordern, beachten Sie bitte die in der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels beschriebenen Anweisungen.

Wird Peginterferon alfa oder Ribavirin aus irgendeinem Grund abgesetzt, muss Olysio ebenfalls abgesetzt werden. Olysio darf nicht als Monotherapie angewendet werden und muss ebenfalls abgesetzt werden wenn Peginterferon alfa oder Ribavirin abgesetzt werden.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis Olysio versäumt und der Patient erinnert sich innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit daran, sollte der Patient die versäumte Dosis Olysio schnellstmöglich mit Nahrung einnehmen und danach die nächste Dosis Olysio zum regulär geplanten Zeitpunkt einnehmen.

Wird eine Dosis Olysio um mehr als 12 Stunden nach der üblichen Dosierungszeit versäumt, sollte der Patient die versäumte Dosis Olysio nicht einnehmen und die Einnahme von Olysio zum regulär geplanten Zeitpunkt mit Nahrung fortsetzen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio bei Patienten im Alter von >65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten im Alter >75 Jahren liegen keine Daten vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Spezielle Patientengruppen»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium, einschliesslich Dialyse-Patienten, nicht untersucht. Simeprevir ist stark proteingebunden, weshalb es unwahrscheinlich ist, dass eine Dialyse zu einem signifikanten Entfernen von Simeprevir führt (siehe «Pharmakokinetik»).

Konsultieren Sie die entsprechenden Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.

Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher bei Patienten mit HCV-Infektion und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) nicht belegt. Olysio wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Klasse B oder C) (siehe «Pharmakokinetik»).

Lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin; beide Arzneimittel sind bei Patienten mit nicht kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) kontraindiziert.

Ethnische Zugehörigkeit

Bei Patienten ostasiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Simeprevir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Dies korrelierte mit einer erhöhten Inzidenz der Bilirubinerhöhung wenn Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Pharmakokinetik»).

HCV/Humanem Immundefizienz-Virus Typ1 (HIV-1) Ko-infektion

Bei Patienten, die gleichzeitig mit HCV/HIV-1 infiziert sind, ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit», «Pharmakokinetik»).

HCV/HIV-1 ko-infizierte Patienten sollten, unabhängig von vorausgegangenen HCV-Behandlungen, wie diejenigen mit nur alleiniger HCV-Infektion behandelt werden. Eine Ausnahme sind ko-infizierte Patienten mit Zirrhose. Diese sollten nach Abschluss der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin eine 36-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten (insgesamte Therapiedauer von 48 Wochen). Für Informationen zu Wechselwirkungen mit antiretroviralen Wirkstoffen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen

Für Dosierungsempfehlungen mit Begleitmedikationen und Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Kontraindikationen

Da Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet wird, sind auch die Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu beachten. Konsultieren Sie die entsprechenden Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin für deren Kontraindikationen.

Die Kombinationstherapie ist wegen der notwendigen Ribavirin-Beteiligung kontraindiziert bei Schwangerschaft. Dies schliesst geplante oder mögliche Schwangerschaft bei Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten ein. Die Behandlung mit Olysio darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde (siehe Rubrik «Schwanger­­schaft/Stillzeit»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark induzieren, ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigeren Simeprevir-Exposition und folglich zu einem Verlust der Wirksamkeit führen kann. Solche Substanzen sind u.a. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Rifabutin, systemisches Dexamethason und das pflanzliche Mittel Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe ist eine Therapie mit Olysio kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Olysio darf nicht als Monotherapie verabreicht werden. Olysio muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden. Aus diesem Grund ist vor Beginn einer Therapie mit Olysio die Fachinformation für Peginterferon alfa und Ribavirin zu konsultieren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit HCV-Arzneimitteln ausser Peginterferon und Ribavirin wurde bisher nicht untersucht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen in Bezug auf Peginterferon alfa und Ribavirin gelten auch für die Kombinationsbehandlung mit Olysio.

Verabreichung von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a

Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist sehr reduziert bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3 Q80K Polymorphismus im Vergleich zu Patienten ohne Q80K Polymorphismus (siehe «Wirkmechanismus/Pharmakodynamik»). Eine Untersuchung hinsichtlich des Q80K Polymorphismus bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a muss vor Beginn der Behandlung in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt werden. Bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a mit NS3-Q80K Polymorphismus oder bei Patienten mit Hepatitis C vom Genotyp 1a bei denen ein solcher Test nicht verfügbar ist, muss eine andere Therapie angewendet werden.

Schwangerschaft und Kontrazeption

Da Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, gelten die für diese Arzneimittel zutreffenden Kontraindikationen und Warnhinweise hinsichtlich Schwangerschaft und Kontrazeption auch für die Kombinationsbehandlung mit Olysio.

Ribavirin kann Geburtsfehler verursachen und/oder zum Tod des exponierten Fetus führen. Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sowie männliche Patienten und ihre weiblichen Partner müssen während und nach Abschluss der Behandlung zwei wirksame Verhütungsmethoden für eine in der Fachinformation zu Ribavirin angegebene Dauer anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Photosensitivität

Bei Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden Photosensitivitätsreaktionen, gelegentlich mit darauf folgender Hospitalisation, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darüber informiert werden Sonnenbestrahlung und Bräunungsgeräte zu vermeiden oder entsprechenden Sonnenschutz während der Behandlung mit Olysio zu verwenden. Im Falle einer Photosensitivitätsreaktion sollte ein Abbruch der Behandlung mit Olysio sowie Peginterferon alfa und Ribavirin in Betracht gezogen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen der Symptomatik überwacht werden. Sollte die Therapie trotz Photosensitivitätsreaktion fortgeführt werden, sollte eine entsprechende Beratung über einen Experten erfolgen.

Hautauschlag

Hautausschlag wurde bei Kombinationsbehandlungen mit Olysio beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit leichtem bis mittelgradigem Hautausschlag sollten auf eine mögliche Progression hin überwacht werden, einschliesslich auf Anzeichen einer Schleimhautbeteiligung oder auf systemische Symptome. Bei schwerem Hautausschlag müssen Olysio sowie Peginterferon alfa und Ribavirin abgesetzt und die Patienten bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden.

Hepatische Dekompensation und Leberversagen

In klinischen Studien mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin entwickelten manche Patienten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende Bilirubin-Erhöhungen sowie ALT und AST Erhöhungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - Erhöhte Blutbilirubinwerte (unerwünschte Wirkung)»).

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von hepatischer Dekompensation und Leberversagen, inklusive tödlicher Fälle, bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und in Kombination mit Sofosbuvir erhalten hatten. Die meisten Fälle wurden bei Patienten berichtet, bei denen eine fortgeschrittene und/oder dekompensierte Zirrhose bestand, welche für sich genommen ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen bedeutet. In Japan wurde über drei Fälle tödlich verlaufender Bilirubin-Erhöhung mit darauffolgender Leberinsuffizienz unter Therapie mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet. Da diese Ereignisse im Rahmen der klinischen Praxis auf freiwilliger Basis berichtet wurden, können keine Schätzwerte für die Häufigkeit des Auftretens abgegeben werden. Ebenso können keine Aussagen über einen Kausalzusammenhang zwischen der Behandlung mit Olysio und diesen Ereignissen getroffen werden.

Die Leberwerte sollten vor und auch während der Kombinationsbehandlung mit Olysio kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation oder Leberversagen aufweisen und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von arzneimittel-induzierter Hepatitis.

Im Falle einer dauernden Erhöhung der Bilirubin- und AST/ALT-Werte sollte die Therapie mit Olysio abgebrochen werden. Die Überwachung der Serum Bilirubin- und AST/ALT-Werte ermöglicht ein frühes Erkennen einer Lebertoxizität. Die Patienten sind aufzufordern, auf das Auftreten von Ikterus und entfärbtem Stuhl sowie auf generelle Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen zu achten und in diesem Fall umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Ausserdem sollte den Patienten von einer gleichzeitigen Einnahme von Alkohol mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin abgeraten werden.

Laboruntersuchungen während der Behandlung mit Olysio und Peginterferon alfa und Ribavirin

Der HCV-RNA-Spiegel sollte in Woche 4 und 12 und je nach klinischem Bedarf überwacht werden (siehe auch Richtlinien zur Behandlungsdauer und Abbruchkriterien; Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Während der Behandlung wird die Verwendung eines empfindlichen, quantitativen HCV-RNA-Assays zur Überwachung des HCV-RNA-Spiegels empfohlen.

Zu den Anforderungen für Laboruntersuchungen zu Baseline-, unter Behandlung und nach einer Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin, darunter Hämatologie, Serumchemie (einschliesslich Leberenzyme und Bilirubin) sowie Anforderungen an Schwangerschaftstests konsultieren Sie bitte die jeweiligen Fachinformationen.

Anwendung bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit direkt wirkenden antiviralen HCV-Medikamenten versagt hat

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bei Patienten mit Versagen auf eine vorherige Therapie mit Olysio oder anderen direkt wirkenden antiviralen HCV-Medikamenten bisher nicht untersucht.

Verwendung bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen

Es liegen keine klinischen Daten vor, um die Verwendung von Olysio bei Patienten mit HCV vom Genotyp 2, 3, 5 oder 6 zu unterstützen.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, um die Verwendung von Olysio bei Patientenmit HCV vom Genotyp 4, die vorherige Non-Responder (einschliesslich partiellem und fehlendem Ansprechen) sind, zu unterstützen.

Verwendung bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion

Bei Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion traten vermehrt Infektionen auf, ohne Korrelation mit dem CD4+ Wert. Bei der Therapie von HIV-1 ko-infizierten Patienten sollte besonders auf Zeichen einer Infektion geachtet werden.

Interaktionen mit Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die Cytochrom P450 3A (CYP3A) mässig oder stark hemmen, wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann. In den klinischen Studien war eine höhere Simeprevir-Exposition mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich eines vermehrten Auftretens erhöhter Bilirubinwerte. Erhöhte Bilirubin- und AST/ALT-Spiegel können Anzeichnen einer Leberschädigung sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebertoxizität»).

Informationen zur Interaktionen mit Arzneimitteln, siehe «Interaktionen».

Ko-infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio zur Behandlung einer HCV-Infektion bei Patienten mit HBV-Ko-infektion wurde bisher nicht untersucht.

Patienten mit Organtransplantation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bei Patienten mit Organtransplantation bisher nicht etabliert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Cyclosporin wird nicht empfohlen, da dies zu einer signifikant höheren Simeprevir-Exposition führen kann (siehe «Interaktionen»).

Hilfsstoffe der Olysio-Kapseln

Olysio-Kapseln enthalten Laktose-Monohydrat. Patienten mit seltenen erblichen Erkrankungen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Interaktionen

Arzneimittel mit Auswirkungen auf die Simeprevir-Exposition

Das primär an der Biotransformation von Simeprevir beteiligte Enzym ist CYP3A (siehe «Pharmakokinetik»). Über CYP3A können klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Simeprevir auftreten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die CYP3A mässig oder stark induzieren ist kontraindiziert, da dies zu einer signifikant niedrigen Simeprevir-Exposition und zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann (siehe «Kontraindikationen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmaexposition von Simeprevir signifikant erhöhen (siehe Tabelle 3). Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Substanzen, die CYP3A mässig oder stark hemmen, nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Aufnahme von Simeprevir in die Leberzelle wird durch OATP1B1/3 vermittelt. OATP1B1/3-Inhibitoren wie Eltrombopag oder Gemfibrozil können zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen. Ausserdem ist Simeprevir ein Substrat der P-gp, BCRP und MRP2 Transporter. Inhibitoren dieser Transporter (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit und die Elimination von Simeprevir beeinflussen.

Arzneimittel, deren Wirkung durch die Verwendung von Simeprevir beeinflusst wird

Simeprevir hemmt leicht die CYP1A2-Aktivität und intestinale CYP3A4-Aktivität, wohingegen es im üblichen therapeutischen Expositionsbereich keine Auswirkungen auf die hepatische CYP3A4-Aktivität hat. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Arzneimitteln, die primär durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen (siehe Tabelle 3).

Simeprevir hat in vivo keine Auswirkungen auf CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

Simeprevir induziert in vitro kein CYP1A2 oder CYP3A4.

Simeprevir ist kein klinisch relevanter Inhibitor der Enzymaktivität von Kathepsin A.

Simeprevir hemmt die Transportproteine OATP1B1/3, MRP2, BSEP, NTCP und P-gp. Simeprevir kann OAT3 hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Arzneimitteln, die Substrate für dieseTransporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen (siehe Tabelle 3).

Interaktionen – Tabelle

Untersuchte und theoretische Interaktionen zwischen Simeprevir und ausgewählten Arzneimitteln sind in Tabelle 3 aufgeführt. Es sind die Quotienten der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne lnteraktionspartner mit 90% Konfidenzintervallen (KI) angegeben. Ein Anstieg des Quotienten ist dargestellt als «↑», eine Abnahme als «↓» und keine Veränderung als «↔»). Es wurden Interaktionsstudien bei gesunden Erwachsenen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg Simeprevir einmal täglich, sofern nicht anders angegeben, durchgeführt.

Informationen zu den Interaktionen zwischen diesen Arzneimitteln und Peginterferon alfa und Ribavirin siehe jeweilige Fachinformation.

Tabelle 3: Interaktionen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel aus therapeutischen Bereichen

Quotient der geometrischen Mittelwerte bei Einnahme mit/ohne lnteraktions­partner (90% KI)

Empfehlung für die gleichzeitige Verabreichung

ANALEPTIKA

Coffein1,*150 mg

Coffein AUC 1,26 (1,21–1,32) ↑Coffein Cmax 1,12 (1,06–1,19) ↔Coffein Cmin nicht untersucht(Hemmung von CYP1A2 durch Simprevir)

Keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin10.25 mg

Digoxin AUC 1.39 (1.16‑1.67) ↑Digoxin Cmax 1.31 (1.14‑1.51) ↑Digoxin Cmin nicht untersuchtDie Verabreichung von Olysio zusammen mit Digoxin führte zu erhöhten Konzentrationen von Digoxin aufgrund der Inhibition des Transportproteins Pgp durch Simeprevir.

Die Digoxin-Konzentrationen sollten überwacht und für die Titration der Digoxin-Dosis verwendet werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

AmiodaronDisopyramid*FlecainidMexiletin*PropafenonChinidin*

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit diesen oral verabreichten Antiarrhythmika kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu leichten Steigerungen der Konzentrationen dieser Antiarrhythmika führen.

Vorsicht ist geboten und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung dieser Antiarrhythmika, sofern verfügbar, wird empfohlen, wenn sie auf oralem Weg zusammen mit Olysio verabreicht werden.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin1,*10 mg

S‑Warfarin AUC 1.04 (1.00‑1.07) ↔S‑Warfarin Cmax 1.00 (0.94‑1.06) ↔S‑Warfarin Cmin nicht untersucht

Keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird jedoch empfohlen, die International Normalised Ratio (INR) zu überwachen.

Coumarin-Derivate

Nicht untersucht.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird allerdings empfohlen, den INR-Wert (International Normalised Ratio) zu überwachen.

ANTIKONVULSIVA

CarbamazepinOxcarbazepinPhenobarbitalPhenytoin

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin kann aufgrund der starken Induktion der CYP3A-Aktivität durch diese Antikonvulsiva zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Anwendung dieser Antikonvulsiva mit Olysio ist kontraindiziert.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram10 mg einmal täglich

Escitalopram AUC 1.00 (0.97‑1.03) ↔Escitalopram Cmax 1.03 (0.99‑1.07) ↔Escitalopram Cmin 1.00 (0.95‑1.05) ↔Simeprevir AUC 0.75 (0.68‑0.83) ↓Simeprevir Cmax 0.80 (0.71‑0.89) ↓Simeprevir Cmin 0.68 (0.59‑0.79) ↓

Keine Dosisanpassung erforderlich.

ANTIHISTAMINIKA

Astemizol*Terfenadin*

Nicht untersucht. Astemizol und Terfenadin können Herzarrhythmie hervorrufen.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Astemizol und Terfenadin kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu einem leichten Anstieg der Konzentrationen dieser Antihistaminika führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Astemizol oder Terfenadin wird nicht empfohlen.

ANTIINFEKTIVA

Antibiotika - Makroliden (systemische Einnahme)

Azithromycin

Nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Azithromycin verabreicht wird.

Erythromycin1500 mg dreimal täglich

Erythromycin AUC 1.90 (1.53‑2.36) ↑Erythromycin Cmax 1.59 (1.23‑2.05) ↑Erythromycin Cmin 3.08 (2.54‑3.73) ↑Simeprevir AUC 7.47 (6.41‑8.70) ↑Simeprevir Cmax 4.53 (3.91‑5.25) ↑Simeprevir Cmin 12.74 (10.19‑15.93) ↑Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Erythromycin führte zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Erythromycin und Simeprevir aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität und des Transportproteins Pgp durch Erythromycin und Simeprevir.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Erythromycin wird nicht empfohlen.

ClarithromycinTelithromycin*

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Clarithromycin oder Telithromycin kann aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antibiotika zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Clarithromycin oder Telithromycin wird nicht empfohlen.

Antimykotika (systemische Einnahme)

ItraconazolKetoconazolPosaconazol

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol kann aufgrund einer starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Itraconazol, Ketoconazol oder Posaconazol wird nicht empfohlen.

FluconazolVoriconazol

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Fluconazol oder Voriconazol kann aufgrund einer leichten oder mässigen Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Antimykotika zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und systemischem Fluconazol oder Voriconazol wird nicht empfohlen.

Antimykobakterielle Substanzen

Bedaquilin

Nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Bedaquilin verabreicht wird.

Rifampicin1,2600 mg einmal täglich

Rifampicin AUC 1.00 (0.93‑1.08) ↔Rifampicin Cmax 0.92 (0.80‑1.07) ↔Rifampicin Cmin nicht untersucht

25‑Desacetyl‑Rifampicin AUC 1.24 (1.13‑1.36) ↑25‑Desacetyl‑Rifampicin Cmax 1.08 (0.98‑1.19) ↔25‑Desacetyl‑Rifampicin Cmin nicht untersucht.

Simeprevir AUC 0.52 (0.41‑0.67) ↓Simeprevir Cmax 1.31 (1.03‑1.66) ↑Simeprevir Cmin 0.08 (0.06‑0.11) ↓Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifampicin führte aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Rifampicin zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

Gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Rifampicin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.

RifabutinRifapentin*

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Rifabutin oder Rifapentin kann aufgrund der Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch diese antimykobakteriellen Substanzen zu signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Einnahme von Olysio mit Rifabutin oder Rifapentin ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.

ANTITUSSIVA

Dextromethorphan1 (DXM)30 mg

DXM AUC 1.08 (0.87‑1.35) ↑DXM Cmax 1.21 (0.93‑1.57) ↑DXM Cmin nicht untersucht

Dextrorphan AUC 1.09 (1.03‑1.15) ↔Dextrorphan Cmax 1.03 (0.93‑1.15) ↔Dextrorphan Cmin nicht untersucht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

KALZIUMKANALBLOCKER (Orale Anwendung)

AmlodipinBepridil*DiltiazemFelodipinNicardipin*NifedipinNisoldipin*Verapamil

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit oral verabreichten Kalziumkanalblockern kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität und/oder des Transportproteins Pgp durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Kalziumkanalblocker führen.

Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Olysio zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern verabreicht wird.

GLUKOKORTICOIDE

Dexamethason (systemisch)

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit systemischem Dexamethason kann aufgrund einer mässigen Induktion der CYP3A4-Enzymaktivität durch Dexamethason zu verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Olysio mit systemischem Dexamethason ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.

BudesonidFluticasonMethylprednisolonPrednison

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

GASTROINTESTINALE ARZNEIMITTEL

Antazida

Aluminium oder Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

H2Receptorantagonisten

Cimetidin, Nizatidin*, Ranitidin

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Propulsiva

Cisaprid*

Nicht untersucht. Cisaprid kann Herzarrhythmie verursachen.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cisaprid kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Konzentrationen von Cisaprid führen.

Cisaprid führt zu einem erhöhten Risiko von cardialen Arrhythmien.Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Cisaprid wird nicht empfohlen.

Protonpumpeninhibitoren

Omeprazol140 mg

Omeprazole AUC 1.21 (1.00‑1.46) ↑Omeprazole Cmax 1.14 (0.93‑1.39) ↑Omeprazole Cmin nicht untersucht

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Andere Protonen-pumpenhemmer;DexlansoprazolEsomeprazolLansoprazolPantoprazolRabeprazol

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

HCV PRODUCTS

Antiviral

Sofosbuvir3,400 mg einmal täglich

Sofosbuvir AUC 3.16 (2.25‑4.44) ↑Sofosbuvir Cmax 1.91 (1.26‑2.90) ↑Sofosbuvir Cmin nicht untersuchtGS‑331007(*) AUC 1.09 (0.87‑1.37) ↔GS‑331007(*) Cmax 0.69 (0.52‑0.93) ↓GS‑331007(*) Cmin nicht untersuchtSimeprevir AUC 0.94 (0.67‑1.33) ↔Simeprevir Cmax 0.96 (0.71‑1.30) ↔Simeprevir Cmin nicht untersucht* ist ein Metabolit von SofobuvirDie Verabreichung von Simeprevir zusammen mit Sofosbuvir führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, mit unveränderter Exposition des Nukleotid-Metaboliten GS-331007 oder Simeprevir.

Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt.

Daclatasvir1*

60 mg einmal täglich

Daclatasvir AUC 1.96 (1.84‑2.10) ↑Daclatasvir Cmax 1.50 (1.39‑1.62) ↑Daclatasvir Cmin 2.68 (2.42‑2.98) ↑Simeprevir AUC 1.44 (1.32‑1.56) ↑Simeprevir Cmax 1.39 (1.27‑1.52) ↑Simeprevir Cmin 1.49 (1.33‑1.67) ↑Wahrscheinlicher Mechanismus:Inhibition von CYP 3A4 und P-gp (geringfügig) durch Simeprevir und BCRP-Inhibition durch Daclatasvir; eine Inhibition von P-gp und OATP 1B1 durch Daclatasvir kann auch mitwirken.

Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht vollständig bekannt.

In derzeit laufenden Studien wird eine passende Dosis von Daclatasvir gesucht.

Bei Patienten mit chronischer HCV Infektion, welche Daklinza 30 mg einmal täglich mit Simeprevir erhielten, waren die Daclatasvir-Plasmakonzentrationen tiefer als bei denjenigen Patienten mit einer Dosis von 60 mg einmal täglich ohne Koadministration von Simeprevir.

Ledipasvir*-haltige Arzneimittel1

30 mg einmal täglich

Ledipasvir AUC 1.92 (1.77‑2.07) ↑Ledipasvir Cmax 1.81 (1.69‑2.94) ↑Ledipasvir Cmin nicht untersuchtSimeprevir AUC 2.69 (2.44‑2.96) ↑Simeprevir Cmax 2.61 (2.34‑2.86) ↑Simeprevir Cmin nicht untersucht

Die Konzentrationen von Ledipasvir und Simeprevir sind erhöht, wenn Simeprevir gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird.

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRÄPARATE

Mariendistel (Silybum marianum)

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Mariendistel kann aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Mariendistel zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Mariendistel wird nicht empfohlen.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Johanniskraut kann aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Johanniskraut zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Olysio mit Johanniskraut ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.

HIV-ARZNEIMITTEL

Cobicistat*-haltige Arzneimittel

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, kann aufgrund der starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Cobicistat zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und einem Arzneimittel, das Cobicistat enthält, wird nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel– CCR5-Antagonist

Maraviroc

Nicht untersucht.Eine Zunahme der Exposition von Maraviroc ist aufgrund einer milden Inhibition von CYP3A4 und P-gp durch Simeprevir möglich.

Wird Olysio gleichzeitig mit Maraviroc verabreicht, ist Vorsicht geboten.

Antiretrovirale Arzneimittel – Integrase-Inhibitor

Raltegravir1400 mg zweimal täglich

Raltegravir AUC 1.08 (0.85‑1.38) ↑Raltegravir Cmax 1.03 (0.78‑1.36) ↔Raltegravir Cmin 1.14 (0.97‑1.36) ↑Simeprevir AUC 0.89 (0.81‑0.98) ↔Simeprevir Cmax 0.93 (0.85‑1.02) ↔Simeprevir Cmin 0.86 (0.75‑0.98) ↓

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Dolutegravir

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Olysio mit Dolutegravir wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet.

Eine Dosisanpassung ist wahrscheinlich nicht erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Dolutegravir verabreicht wird.

Antiretrovirale Arzneimittel – Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)

Efavirenz1600 mg einmal täglich

Efavirenz AUC 0.90 (0.85‑0.95) ↔Efavirenz Cmax 0.97 (0.89‑1.06) ↔Efavirenz Cmin 0.87 (0.81‑0.93) ↔Simeprevir AUC 0.29 (0.26‑0.33) ↓Simeprevir Cmax 0.49 (0.44‑0.54) ↓Simeprevir Cmin 0.09 (0.08‑0.12) ↓Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Efavirenz führte aufgrund der Induktion der CYP3A-Enzymaktivität durch Efavirenz zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Efavirenz ist kontraindiziert, da eine gleichzeitige Anwendung zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.

Rilpivirin125 mg einmal täglich

Rilpivirine AUC 1.12 (1.05‑1.19) ↔Rilpivirine Cmax 1.04 (0.95‑1.13) ↔Rilpivirine Cmin 1.25 (1.16‑1.35) ↑Simeprevir AUC 1.06 (0.94‑1.19) ↔Simeprevir Cmax 1.10 (0.97‑1.26) ↑Simeprevir Cmin 0.96 (0.83‑1.11) ↔

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Andere NNRTI(Delavirdin*, Etravirin, Nevirapin)

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Delavirdin, Etravirin oder Nevirapin kann aufgrund der Induktion [Etravirin oder Nevirapin] oder Inhibition [Delavirdin] der CYP3A-Enzymaktivität durch diese Arzneimittel zu veränderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Etravirin oder Nevirapin ist kontraindiziert, da diese zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Olysio führen kann.Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Delavirdin wird nicht empfohlen.

Antiretrovirale Arzneimittel – Nukleosidische oder Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (N(t)RTIs)

Tenofovirdisoproxil fumarat1300 mg einmal täglich

Tenofovir AUC 1.18 (1.13‑1.24) ↔Tenofovir Cmax 1.19 (1.10‑1.30) ↑Tenofovir Cmin 1.24 (1.15‑1.33) ↑Simeprevir AUC 0.86 (0.76‑0.98) ↓Simeprevir Cmax 0.85 (0.73‑0.99) ↓Simeprevir Cmin 0.93 (0.78‑1.11) ↓

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Andere NRTI(Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin)

Nicht untersucht. Aufgrund unterschiedlicher Eliminationswege dieser NRTIs und Simeprevir wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Antiretrovirale Arzneimittel – Proteaseinhibitoren (PI)

Darunavir/Ritonavir1,4800/100 mg einmal täglich

Darunavir AUC 1,18 (1,11–1,25) ↑Darunavir Cmax 1,04 (0,99–1,10) ↔Darunavir Cmin 1,31 (1,13–1,52) ↑Simeprevir AUC 2,59 (2,15–3,11)* ↑Simeprevir Cmax 1,79 (1,55–2,06)* ↑Simeprevir Cmin 4,58 (3,54–5,92)* ↑Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Darunavir/Ritonavir führte aufgrund der Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Darunavir/Ritonavir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

* Darunavir/Ritonavir + 50 mg Simeprevir im Vergleich mit 150 mg Simeprevir allein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Ritonavir1,2100 mg zweimal täglich

Simeprevir AUC 7.18 (5.63-9.15) ↑Simeprevir Cmax 4.70 (3.84-5.76) ↑Simeprevir Cmin 14.35 (10.29-20.01) ↑Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Ritonavir führte aufgrund der starken Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch Ritonavir zu signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und Ritonavir wird nicht empfohlen.

Andere durch Ritonavir verstärkte oder nicht verstärkte HIV-PI [ritonavir-boosted or unboosted HIV-PIs] (Atazanavir, (Fos) Amprenavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit durch Ritonavir verstärkten oder nicht verstärkten HIV-PI kann aufgrund der Induktion oder Inhibition der CYP3A-Enzymaktivität durch diese HIV-PI zu veränderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio und HIV-PIs mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.

HMG-CO-A-REDUKTASE-INHIBITOREN

Rosuvastatin110 mg

Rosuvastatin AUC 2.81 (2.34‑3.37) ↑Rosuvastatin Cmax 3.17 (2.57‑3.91) ↑Rosuvastatin Cmin nicht untersuchtDie Verabreichung von Olysio zusammen mit Rosuvastatin führte aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1/3 durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin.

Eine begleitende Therapie mit Rosuvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Rosuvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen und eine maximale Dosis von 10 mg/Tag Rosuvastatin nicht überschritten werden.

PitavastatinPravastatin

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Pitavastatin oder Pravastatin führte aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1/3 durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Pitavastatin und Pravastatin.

Eine begleitende Therapie mit Pitavastatin oder Pravastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Pitavastatin- und Pravastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.

Atorvastatin140 mg

Atorvastatin AUC 2.12 (1.72‑2.62) ↑Atorvastatin Cmax 1.70 (1.42‑2.04) ↑Atorvastatin Cmin nicht untersucht2‑OH‑Atorvastatin AUC 2.29 (2.08‑2.52) ↑2‑OH‑Atorvastatin Cmax 1.98 (1.70‑2.31) ↑2‑OH‑Atorvastatin Cmin nicht untersuchtDie Verabreichung von Olysio zusammen mit Atorvastatin führte aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1/3 und/oder der CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin.

Eine begleitende Therapie mit Atorvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Atorvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen und eine maximale Dosis von 40 mg/Tag nicht überschritten werden.

Simvastatin140 mg

Simvastatin AUC 1.51 (1.32‑1.73) ↑Simvastatin Cmax 1.46 (1.17‑1.82) ↑Simvastatin Cmin nicht untersuchtSimvastatin acid AUC 1.88 (1.63‑2.17) ↑Simvastatin acid Cmax 3.03 (2.49‑3.69) ↑Simvastatin acid Cmin nicht untersuchtDie Verabreichung von Olysio zusammen mit Simvastatin führte aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1 und/oder der CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin.

Eine begleitende Therapie mit Simvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Simvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.

Lovastatin*

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Lovastatin kann aufgrund der Inhibition des Transportproteins OATP1B1 und/oder der CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Lovastatin führen.

Eine begleitende Therapie mit Lovastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Lovastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.

Fluvastatin

Nicht untersucht. Eine Erhöhung der Fluvastatin Exposition kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine begleitende Therapie mit Fluvastatin sollte abgesetzt werden. Es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte eine vorsichtige Titration der Fluvastatin-Dosis und Verwendung der geringsten benötigten Dosis bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Olysio erfolgen.

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol1 und Norethindron10.035 mg einmal täglich/1 mg einmal täglich

Ethinylestradiol AUC 1.12 (1.05‑1.20) ↔Ethinylestradiol Cmax 1.18 (1.09‑1.27) ↑Ethinylestradiol Cmin 1.00 (0.89‑1.13) ↔Norethindron AUC 1.15 (1.08‑1.22) ↔Norethindron Cmax 1.06 (0.99‑1.14) ↔Norethindron Cmin 1.24 (1.13‑1.35) ↑

Keine Dosisanpassung erforderlich.Aufgrund signifikanter teratogener und/oder embryozider Wirkungen von Ribavirin müssen während der Behandlung mit Ribavirin zwei wirksame Verhütungsmethoden angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

IMMUNSUPPRESSIVA

Cyclosporin1,*100 mgPatientenindividuelle Dosis5

Cyclosporin AUC 1.19 (1.13‑1.26) ↑Cyclosporin Cmax 1.16 (1.07‑1.26) ↑Cyclosporin Cmin nicht untersucht.Simeprevir AUC 5.81 (3.56‑9.48) ↑6Simeprevir Cmax 4.74 (3.12‑7.18) ↑6Simeprevir Cmin nicht untersucht6Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Cyclosporin führte aufgrund einer Hemmung der Transportproteine OATP1B1, P-gp und CYP3A durch Cyclosporin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

Die gleichzeitige Verabreichung von Olysio mit Cyclosporin wird nicht empfohlen.

Tacrolimus12 mgPatientenindividuelle Dosis 5

Tacrolimus AUC 0.83 (0.59‑1.16) ↓Tacrolimus Cmax 0.76 (0.65‑0.90) ↓Tacrolimus Cmin nicht untersuchtSimeprevir AUC 1.85 (1.18‑2.91) ↑7Simeprevir Cmax 1.79 (1.22‑2.62) ↑7Simeprevir Cmin nicht untersucht7.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Tacrolimus führte aufgrund der Inhibition von Transportprotein OATP1B1 zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simeprevir.

Keine Dosisanpassung für beide Arzneimittel erforderlich, wenn Olysio zusammen mit Tacrolimus verabreicht wird. Eine Überwachung der Blutkonzentrationen von Tacrolimus wird empfohlen.

Sirolimus

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit Sirolimus kann zu leicht erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von Sirolimus führen.

Es wird eine Überwachung der Sirolimus-Konzentration im Blut empfohlen.

NARKOANALGETIKA

Methadon830‑150 mg einmal täglich, individuell angepasste Dosis

R(‑) Methadon AUC 0.99 (0.91‑1.09) ↔R(‑) Methadon Cmax 1.03 (0.97‑1.09) ↔R(‑) Methadon Cmin 1.02 (0.93‑1.12) ↔

Keine Dosisanpassung erforderlich.

BuprenorphinNaloxon*

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

PHOSPHODIESTERASE-TYP-5-(PDE-5-)INHIBITOREN

SildenafilTadalafilVardenafil

Nicht untersucht.Die Verabreichung von Olysio zusammen mit PDE-5-Inhibitoren kann aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu leicht erhöhten Konzentrationen der PDE-5-Inhibitoren führen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Olysio und Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil in Dosen wie sie, zur Behandlung von Erektionsstörungen indiziert sind, ist vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.Eine Dosisanpassung des PDE5-Inhibitors kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Olysio und Sildenafil oder Tadalafil erforderlich sein, wenn diese anhaltend in Dosierungen verabreicht werden, die zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie verwendet werden. Erwägen Sie den Beginn der Behandlung mit der niedrigsten PDE5-Inhibitor-Dosis, erhöhen Sie diese je nach Bedarf und führen Sie gegebenenfalls ein klinisches Monitoring durch.

SEDATIVA/ANXIOLYTIKA

Midazolam1Oral: 0.075 mg/kgIntravenös: 0.025 mg/kg

Oral:Midazolam AUC 1.45 (1.35‑1.57) ↑Midazolam Cmax 1.31 (1.19‑1.45) ↑Midazolam Cmin nicht untersuchtIntravenös:Midazolam AUC 1.10 (0.95‑1.26) ↑Midazolam Cmax 0.78 (0.52‑1.17) ↓Midazolam Cmin nicht untersuchtDie Verabreichung von Olysio zusammen mit oral eingenommenem Midazolam führte aufgrund der leichten Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam.

Vorsicht ist geboten, wenn dieses Arzneimittel mit engem therapeutischem Index in oraler Darreichungsform gleichzeitig mit Olysio verabreicht wird.Da Simeprevir bei der üblichen therapeutischen Exposition das intestinale aber nicht das hepatische CYP3A4 inhibiert, hat Simeprevir keine Auswirkungen auf die Plasmakonzentration von intravenös verabreichtem Midazolam.

Triazolam (oral)

Nicht untersucht.Aufgrund der Inhibition der intestinalen CYP3A4-Enzymaktivität durch Simeprevir kann ein leichter Anstieg der Konzentration von Triazolam erwartet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn dieses Arzneimittel mit engem therapeutischem Index in oraler Darreichungsform gleichzeitig mit Olysio verabreicht wird.

STIMULANTIEN

Methylphenidat

Nicht untersucht. Es wird keine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion erwartet.

Vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Pfeilrichtung (↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung) für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des Verhältnisses des geometrischen Mittels, das innerhalb (↔), unterhalb (↓) oder oberhalb (↑) des Bereichs von 0,80 bis 1,25 liegt.

1 Diese Interaktion zwischen Olysio und anderen Arzneimittel wurde in einer Pharmakokinetikstudie bei gesunden Probanden evaluiert. Andere Arzneimittelinteraktionen wurden vorausberechnet.

2 Diese Interaktionsstudie wurde mit einer höheren Dosis als der empfohlenen Dosis für Olysio durchgeführt und bewertete die maximale Wirkung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels. Die Dosierungsempfehlung ist anwendbar auf die empfohlene Dosis Olysio 150 mg einmal täglich.

3 Vergleich basierend auf historischen Kontrollen. Die Interaktion zwischen Simeprevir und dem Arzneimittel wurde in einer pharmakokinetischen Substudie im Rahmen einer Phase-2-Studie mit 22 Patienten mit HCV-Infektion beurteilt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Sofosbuvir wurden bisher nicht untersucht.

4 In dieser Interaktionsstudie betrug die Olysio-Dosis 50 mg bei gleichzeitiger Verabreichung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir, im Vergleich zu 150 mg in der Behandlungsgruppe mit Olysio allein.

5 Patientenindividuelle Dosis im Ermessen des Arztes nach lokaler klinischen Praxis.

6 Vergleich auf Basis von historischen Kontrollen. Zwischendaten aus einer Phase 2 Studie in 9 HCV infizierten Post-Lebertransplantierten Patienten.

7 Vergleich auf Basis von historischen Kontrollen. Zwischendaten aus einer Phase 2 Studie in 11 HCV infizierten Post-Lebertransplantierten Patienten.

8 Die Interaktion zwischen Olysio und dem Arzneimittel wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit opioidabhängigen Erwachsenen mit stabiler Methadon-Erhaltungstherapie beurteilt.

* in der Schweiz nicht zugelassen

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Olysio bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren zeigten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Da Olysio gleichzeitig mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden muss, gelten die für diese Arzneimittel zutreffenden Kontraindikationen und Warnhinweise auch für die Kombinationsbehandlung mit Olysio (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei allen Tierarten mit Exposition gegenüber Ribavirin wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen nachgewiesen. Es muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und nach Abschluss aller Behandlungen für die in der Fachinformation zu Ribavirin angegebene Dauer zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Die Behandlung mit Olysio darf solange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt, der unmittelbar vor Beginn der Therapie durchgeführt wurde.

Stillzeit

Die Fachinformation zu Peginterferon alfa und Ribavirin ist hinsichtlich der Verwendung während der Stillzeit zu konsultieren. Es ist nicht bekannt, ob Simeprevir oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.

Bei Verabreichung an säugende Ratten wurde Simeprevir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen, wahrscheinlich infolge der Ausscheidung von Simeprevir über die Muttermilch.

Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob abgestillt wird oder ob die Therapie mit Olysio abgesetzt wird bzw. auf die Therapie verzichtet wird, und zwar unter Berücksichtigung des Nutzens, den das Stillen für das Kind hat, und des Nutzens, den die Therapie für die Mutter hat.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Simeprevir auf die menschliche Fertilität vor. In Tierstudien wurden keine Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alpha und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Kombinationsbehandlung von Olysio, Peginterferon alfa und Ribavirin kann Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Informationen zu ihrem potenziellen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.

Unerwünschte Wirkungen

Olysio muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Informationen zu ihren unerwünschten Wirkungen siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die behandlungsnaiv waren oder bei denen eine vorherige Interferon-Therapie mit oder ohne Ribavirin versagt hatte, basiert auf gepoolten Daten aus 3 klinischen Phase-3-Studien (Studien C208, C216 und HPC3007). Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien umfassten 1178 Patienten, die Olysio oder Placebo in Kombination mit 24 oder 48 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Davon erhielten 781 Patienten Olysio 150 mg 1-mal täglich für 12 Wochen und 397 Patienten Placebo 1-mal täglich für 12 Wochen.

Zusätzlich wurde die Sicherheit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei 106 Patienten mit HCV-Genotyp 1- und HIV-1 Ko-infektion und bei 107 Patienten mit HCV-Genotyp 4-Infektion untersucht.

In den gepoolten Phase-3-Sicherheitsdaten berichteten 95.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin und 94.7% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa über unerwünschte Ereignisse während der 12-wöchigen Behandlung. Die Mehrheit der unerwünschten Ereignisse war vom Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 bis 4 wurden bei 22.9% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet vs. 24.7% bei Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 2% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet und bei 2.5% der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio oder Placebo aufgrund von unerwünschten Ereignissen erfolgte bei 1.8% bzw. 1.3% der Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bzw. der Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin.

In den ersten 12 Behandlungswochen waren die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥5%) Hautausschlag, Pruritus, Anstieg der Bilirubinkonzentration im Blut und Photosensitivitätsreaktion.

In Tabelle 4 sind die unerwünschten Ereignisse, berichtet bei mindestens 2% der Patienten, und unerwünschte Wirkungen während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aufgeführt. Diese sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10).

Das Sicherheitsprofil von Olysio ist bei Patienten mit HCV-Genotyp-4- (N=107) und HCV-Genotyp-1-Infektion vergleichbar.

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse1 und unerwünschte Wirkungen2, berichtet bei erwachsenen Patienten während der 12 Behandlungswochen mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin; Intent-to-Treat-Analyse Set)

Systemorganklasse/Häufigkeit

HCV Genotyp 1(gepoolte C208, C216 und HPC3007)Olysio + Peginterferon alfa +Ribavirin (N=781) versusPlacebo + Peginterferon alfa + Ribavirin (N=397)

HCV Genotyp 1/HIV-1Ko-infektion(C212)Olysio + Peginterferonalfa + RibavirinN=106 (%)

HCV Genotyp 4(HPC3011)Olysio + Peginterferonalfa + RibavirinN=107 (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Harnweginfektion

Entzündung des Nasenrachenraums, Nasennebenhöhlen­entzündung, Infektion der oberen Luftwege,Pharyngitis,Rhinitis,Harnweginfektion

Entzündung des Nasenrachenraums

Erkrankungen des Blutes und des Lymphysystems

Sehr häufig

Neutropenie (14.0% vs. 12.6%),Anaemie (11.9% vs. 10.1%)

Neutropenie (25.5%),Anaemie (17.9%)

Häufig

Thrombozytopenie

Thrombozytopenie,Lymphadenopathie

Anaemie, Leukopenie,Neutropenie,Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit (15.4% vs. 14.1%)

Verminderter Appetit (19.8%)

Verminderter Appetit(16.8%)

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Insomnie (16.8% vs. 16.9%)

Insomnie (17.9%),Veränderte Stimmung (17.0%)

Insomnie (17.8%)

Häufig

Veränderte Stimmung, Depression,Ängste,Schlafstörung,Depressive Stimmung

Ängste,Depression,Depressive Stimmung,Schlafstörung

Veränderte Stimmung,Depression,Schlafstörung,Ängste,Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (33.2% vs. 35.5%)

Kopfschmerzen (28.3%),Schwindel (10.4%)

Kopfschmerzen (21.5%)

Häufig

Schwindel,Störung der Aufmerksamkeit,Dysgeusie,Lethargie

Störung der Aufmerksamkeit,Dysgeusie,Paraesthesie,Synkope

Schwindel

Augenerkrankungen

Häufig

Trockenes Auge

Trockenes Auge

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Vertigo,Tinnitus

Herzerkrankungen

Häufig

Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Dyspnoe3 (11.8% vs. 7.6%)

Dyspnoe3 (12.3%)

Husten (14.0%),Dyspnoe3(11.2%)

Häufig

Husten, Oropharyngealer Schmerzen

Husten,Oropharyngeale Schmerzen,Epistaxis,Verstopfte Nase,Trockene Nase

Epistaxis,Oropharyngeale Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Nausea2 (22.2% vs. 17.6%),Diarrhoe (11.0% vs. 11.3%)

Nausea2 (25.5%),Diarrhoe (14.2%),Erbrechen (12.3%)

Häufig

Erbrechen,oberer Unterleibschmerz, Dyspepsie,Trockener Mund,Unterleibschmerz Verstopfung2

Verstopfung 2,Trockener Mund,oberer Unterleibschmerz Dyspepsie,Ulzeration im Mund,Cheilitis,Glossodynie,Stomatitis

Nausea2,Diarrhoe,oberer Unterleibschmerz, Unterleibsschmerz,Trockener Mund,Verstopfung2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe

Sehr häufig

Pruritus2 (21.9% vs. 14.6%), Ausschlag2 (21.8% vs. 16.6%)

Pruritus2 (18.9%), Ausschlag2 (15.1%),Trockene Haut (14.2%)

Pruritus2 (20.6%), Ausschlag2 (13.1%),Trockene Haut (16.8%)

Häufig

Trockene Haut,Alopecie,Photosensitivitätsreaktion2,Hyperhidrosis,Ekzeme

Ekzeme,Photosensitivitäts­reaktion2, Alopezie

Alopezie, Ekzeme,Hyperhidrosis,Photosensitivitäts­reaktion2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Myalgie (16.1% vs. 13.4%),Arthralgie (10.2% vs. 7.8%)

Myalgie (14.2%),Arthralgie (11.3%)

Häufig

Rückenschmerz

Rückenschmerz,Gliederschmerz

Muskelschmerz,Gelenkschmerz,Rückenschmerz,Musculoskeletaler Schmerz,Muskelkrampf,Schweregefühl

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerde am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue (35.6% vs. 39.5%),Influenza ähnliche Erkrankung (26.0% vs.21.2%),Pyrexie (23.6% vs.26.2%),Asthenie (16.0% vs.17.9%)

Fatigue (40.6%),Influenza ähnliche Erkrankung (23.6%),Asthenie (19.8%)

Influenza ähnliche Erkrankung (45.8%), Asthenie (42.1%),Fatigue (34.6%)

Häufig

Schüttelfrost,Erythem an der Verabreichungsstelle4,Schmerz an der Verabreichungsstelle4

Pyrexie,Schüttelfrost,Reaktion an der Verabreichungsstelle4,Schmerzen,Erythem an der Verabreichungsstelle4,Hämatom an der Verabreichungsstelle4,Pruritus an der Verabreichungsstelle4

Erythem an der Verabreichungsstelle4,Schüttelfrost,Brustschmerzen,Trockene Schleimhaut,Schmerz

Untersuchungen

Häufig

Erhöhtes Blutbilirubin2,Gewichtabnahme,Verminderte Neutrophilzahl

Gewichtabnahme,Erhöhtes Blutbilirubin2,Erhöhte Aspartat-aminotransferase,Erhöhte Alanin-aminotransferase,Vermindertes Haemoglobin,Verminderte Neutrophilzahl

Erhöhtes Blutbilirubin2

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig

Exkoriation

1 Unerwünschtes Ereignis (UE) = unerwünschtes medizinisches Ereignis, das bei einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels auftritt und nicht zwingend im kausalen Zusammenhang mit der Behandlung steht. Die aufgelisteten UE traten bei einer Frequenz von mindestens 2% in jeder Studie auf.

2 Unerwünschte Wirkungen (UW) = UE, deren Zusammenhang mit der Verwendung von Simeprevir als angemessen nachgewiesen erachtet wird.

3 UE, als gruppierter bevorzugter Begriff.

4 UAW, die von den in Kombination mit Olysio verabreichten Arzneimitteln stammen.

Ausschlag und Juckreiz (unerwünschte Wirkung)

Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurden bei 21,8% und 21,9% der mit Olysio behandelten Patienten Ausschlag und Juckreiz beobachtet, im Vergleich zu 16,6% und 14,6% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Die meisten Ereignisse von Ausschlag und Juckreiz bei mit Olysio behandelten Patienten waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder Grad 2). Ausschlag oder Juckreiz Grad 3 trat bei 0,5% und 0,1% der mit Olysio behandelten Patienten auf. Es wurde kein Ausschlag Grad 4 berichtet. Zu einem Abbruch der Behandlung mit Olysio aufgrund von Ausschlag oder Juckreiz kam es bei 0,8% und 0,1% der mit Olysio behandelten Patienten im Vergleich zu 0,3% und keinem Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin.

Erhöhte Blutbilirubinwerte (unerwünschte Wirkung)

Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurde ein erhöhter Blutbilirubinwert bei 7,4% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 2,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Bei 2% und 0,3% der mit Olysio behandelten Patienten wurde über einen erhöhten Blutbilirubinwert im von Grad 3 oder Grad 4 berichtet (gepoolte Phase-3-Studien). Ein Abbruch der Behandlung mit Olysio aufgrund eines erhöhten Blutbilirubinwerts war selten (0,1%; n=1).

Die Erhöhungen des direkten und indirekten Bilirubins waren im Allgemeinen nicht mit erhöhten Lebertransaminase verbunden und normalisierten sich am Ende der Therapie. In Japan wurde jedoch über drei Fälle tödlich verlaufender Bilirubinerhöhung mit darauffolgender Leberinsuffizienz unter Therapie mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin berichtet.

In einer Phase 3-Studie, die in China und Südkorea während einer 12-wöchigen Behandlung mit Olysio 150 mg einmal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin durchgeführt wurde, wurden Ereignisse mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (alle Stufen) in 44,1% (n=67/152) der mit Olysio behandelten asiatischen Patienten berichtet, im Vergleich zu 18,4% (n=28/152) der asiatischen Patienten, die mit einem Plazebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Ereignisse mit Stufe 3-Zunahmen des Bilirubingehaltes im Blut wurden bei 6,6% der mit Olysio behandelten asiatischen Patienten festgestellt, im Vergleich zu 1,3% der asiatischen Patienten, die mit einem Plazebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden. Keine Ereignisse mit Stufe 4-Zunahme des Bilirubingehaltes wurden berichtet.

Photosensitivitätsreaktionen (unerwünschte Wirkung)

Während der 12-wöchigen Behandlung mit Olysio wurden Photosensitivitätsreaktionen bei 4,7% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin (gepoolte Phase-3-Studien). Die meisten Photosensitivitätsreaktionen bei mit Olysio behandelten Patienten waren leicht bis mittelschwer (Grad 1 oder 2); bei 0,1% der mit Olysio behandelten Patienten traten Photosensitivitätsreaktionen Grad 3 auf. Photosensitivitätsreaktionen Grad 4 wurden nicht berichtet. Schwerwiegende Reaktionen, wurden bei 0.3% der mit Olysio behandelten Patienten berichtet (2 Fälle führten zu einer Hospitalisation).

Dyspnoe

Während der ersten 12 Behandlungswochen mit Simeprevir wurde eine Dyspnoe bei 11,8% der mit Simeprevir behandelten Patienten angegeben, dagegen bei 7,6% der mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten (gepoolte Phase-III-Studien). Es wurden nur Ereignisse von Schweregrad 1 und 2 beobachtet, keines dieser Ereignisse führte zum Absetzen eines der Studienarzneimittel. Bei Patienten >45 Jahre wurde eine Dyspnoe bei 16,4% der mit Simeprevir behandelten Patienten angegeben, im Vergleich zu 9,1% der mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten (alle Schweregrade; gepoolte Phase-III-Studien).

Abweichungen in den Laborwerten

Zwischen den beiden Behandlungsgruppen gab es keine Unterschiede bei Hämoglobin, Neutrophilen oder Blutplättchen. Behandlungsbezogene Abweichungen in den Laborwerten, die bei mit Olysio behandelten Patienten mit höherer Inzidenz als bei Patienten unter Behandlung mit Placebo, Peginterferon alfa und Ribavirin beobachtet wurden, sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Behandlungsbezogene Abweichungen in den Laborwerten (Höchste Toxizitätsgrade 1 bis 4 nach WHO), die mit höherer Inzidenz bei mit Olysio behandelten Patienten beobachtet wurden (gepoolte Phase-3-Studien C208, C216 und HPC3007; erste 12 Behandlungswochen; Intent-to-Treat-Analyse Set)

Laborparameter

WHO-Toxizitätsbereich

Olysio + Peginterferon alfa + RibavirinN=781n (%)

Placebo+ Peginterferon alfa + RibavirinN=397n (%)

Blutchemie

Alkaline Phosphatase

Grad 1

≥1.25 bis ≤2.50× ULN

26 (3.3%)

5 (1.3%)

Grad 2

>2.50 bis ≤5.00× ULN

1 (0.1%)

0 (0%)

Hyperbilirubinämie

Grad 1

≥1.1 bis ≤1.5× ULN

208 (26.7%)

61 (15.4%)

Grad 2

>1.5 bis ≤2.5× ULN

143 (18.3%)

36 (9.1%)

Grad 3

>2.5 bis ≤5.0× ULN

32 (4.1%)

6 (1.5%)

Grad 4

>5.0× ULN

3 (0.4%)

0 (0%)

ULN = Upper Limit of Normal

Es wurden keine Veränderungen Grad 3/4 der alkalinen Phosphatase beobachtet.

Zusätzliche Informationen zu Sonderpopulationen

Patienten mit HIV-1 Ko-infektion

Das Sicherheitsprofil von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit (N=106) und ohne Ko-infektion mit HIV-1 vergleichbar, ausser für Infektionen welche bei HIV-1 ko-infizierten Patienten deutlich häufiger auftraten. Diese Erhöhung korreliert nicht mit dem CD4+Wert.

Asiatische Patienten

Das Sicherheitsprofil von Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin aus einer Phase 3-Studie mit asiatischen Patienten in China und Südkorea, ist vergleichbar mit nicht-asiatischen Patienten, die aus einer zusammengefassten Phase 3-Population aus globalen Studien stammen. Der einzige Unterschied waren die höheren Frequenzen von Ereignissen mit erhöhtem Bilirubingehalt im Blut (siehe «erhöhte Bilirubinwerte»).

Die Erhöhungen des direkten und indirekten Bilirubins waren im Allgemeinen nicht mit erhöhten Lebertransaminase verbunden und normalisierten sich am Ende der Therapie.

Überdosierung

Erfahrung mit Überdosierung von Olysio bei Menschen ist begrenzt. Bei Verabreichung von Olysio Einzeldosierungen von bis zu 600 mg oder einmal täglichen Dosierungen von bis zu 400 mg über 5 Tage bei gesunden erwachsenen Probanden sowie von 200 mg einmal täglich über 4 Wochen bei erwachsenen Patienten mit HCV wurden die gleichen unerwünschten Wirkungen wie in den klinischen Studien beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Olysio. Im Fall einer Überdosierung mit Olysio wird empfohlen, die üblichen unterstützenden Massnahmen anzuwenden und den klinischen Gesundheitsstatus des Patienten zu beobachten.

Simeprevir ist stark proteingebunden, weshalb es unwahrscheinlich ist, dass eine Dialyse zu einem signifikanten Entfernen von Simeprevir führt (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Simeprevir hemmt die HCV-NS3/4A-Protease, die für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Simeprevir die proteolytische Aktivität der rekombinanten HCV-NS3/4A-Proteasen vom Genotyp 1a und 1b mit mittleren Ki-Werten von 0,5 nM bzw. 1,4 nM.

Antivirale Aktivität

Die mittleren Simeprevir EC50- und EC90-Werte gegenüber einem Genotyp 1b-HCV-Replikon waren 9,4 nM (7,05 ng/ml) bzw. 19 nM (14,25 ng/ml). Chimäre Replikone, die NS3-Sequenzen tragen, die aus der HCV PI-unbehandelten Genotyp 1a und Genotyp 1b Patienten gewonnen wurden, zeigten eine mittlere Fold Change (FC) bei den EC50-Werten von 1,4 (N=78) bzw. 0,4 (N=59) im Vergleich zum Referenz-Genotyp 1b-Replikon. Genotyp 1a- und 1b-Isolate mit einem Q80K Polymorphismus zur Baseline ergaben eine mittlere FC der Simeprevir EC50-Werte von 11 (N=33) bzw. 8,4 (N=2). Die mittleren Simeprevir-FC-Werte, die gegenüber Genotyp 2-, Genotyp 3- und Genotyp 4-Baseline-Isolaten getestet wurden, betrugen 25 (N=4), 1.014 (N=2), bzw. 0,3 (N=8). Das Vorliegen von 50% Humanserum reduzierte die Simeprevir-Replikon-Aktivität um das 2,4-fache. Eine in vitro-Kombination aus Simeprevir mit Interferon, Ribavirin, NS5A- oder NS5B-Inhibitoren ergab additive oder synergistische Wirkungen.

Resistenz

Resistenz von Zellkulturen

Die Resistenz gegenüber Simeprevir wurde bei Zellen mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikons charakterisiert. 96% der Simeprevir-selektierten Genotyp 1-Replikons trugen eine oder mehrere Aminosäuren-Substitutionen an den NS3-Proteasepositionen 43, 80, 155, 156 und/oder 168, wobei Substitutionen an der NS3-Position D168 am häufigsten beobachtet wurden (78%). Zusätzlich wurde die Resistenz gegenüber Simeprevir mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikon-Assays unter Verwendung von ortsgerichteten Mutanten und chimären Replikons untersucht, die aus klinischen Isolaten abgeleitete NS3-Sequenzen trugen. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156, und 168 reduzierten die Simeprevir-Aktivität. Substitutionen, wie z.B. D168V oder A und R155K, wurden für gewöhnlich mit einem Versagen der Behandlung mit Simeprevir in Verbindung gebracht und wiesen eine hohe Resistenz gegenüber Simeprevir auf (FC der EC50>50), wohingegen andere Substitutionen, wie z.B. Q80K oder R, S122R und D168E, eine geringe Resistenz aufwiesen (FC der EC50 zwischen 2 und 50). Andere Substitutionen, wie z.B. Q80G oder L, S122G, N oder T, reduzierten die Simeprevir-Aktivität (FC der EC50 ≤2) nicht. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 wiesen eine geringe Resistenz gegenüber Simeprevir auf, wenn sie alleine auftraten, jedoch eine um mehr als das 50-fache reduzierte Simeprevir-Aktivität, wenn sie in Kombination vorlagen.

Resistenz in klinischen Studien

In einer gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten, die SVR in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (Studies C205, C206, C208, C216, HPC3007) nicht erreichten, wurden auftretende Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 bei 180 von 197 (91%) Patienten beobachtet. Die Substitutionen D168V und R155K allein oder in Kombination mit anderen Mutationen an diesen Positionen traten am häufigsten auf (Tabelle 6). Die meisten dieser auftretenden Substitutionen reduzierten in Zellkultur-Replikon-Assays nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Simeprevir.

Bei Patienten, die keine SVR erreichten, wurden subtypspezifische Genotyp-1-HCV-Muster der durch die Simeprevir-Behandlung hervorgerufenen Aminosäuresubstitutionen beobachtet. Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a trat hauptsächlich R155K allein oder in Kombination mit Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122 und/oder 168 auf, während bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b am häufigsten eine D168V-Substitution vorkam (Tabelle 6). Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a mit einer Q80K-Aminosäuresubstitution zur Baseline wurde bei Versagen eine auftretende R155K-Substitution am häufigsten beobachtet.

Tabelle 6: Behandlungsbezogene Aminosäuresubstitutionen in gepoolten Phase-2b- und Phase-3-Studien: Patienten, die mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin keine SVR erreichten

Auftretende Aminosäure­substitutionen bei NS3

Alle HCV GenotypenN=197% (n)

Genotyp 1a1N=116% (n)

Genotyp 1bN=81% (n)

Jegliche Substitution an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155 156 oder 1682

91.4% (180)

94.8% (110)

86.4% (70)

D168A

6.6% (13)

6.0% (7)

7.4% (6)

D168E

15.7% (31)

14.7% (17)

17.3% (14)

D168V

31.0% (61)

10.3% (12)

60.5% (49)

Q80R3

7.6% (15)

4.3% (5)

12.3% (10)

R155K

45.2% (89)

76.7% (89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8.1% (16)

4.3% (5)

13.6% (11)

R155X+ D168X4

9.1% (18)

12.9% (15)

3.7% (3)

Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q, D168F3, D168H, D168T, I170T

<10% (1)

<10% (0)

<10% (1)

1 Kann wenige Patienten mit HCV vom Nicht-Genotyp 1a/1b einschliessen.

2 Allein oder in Kombination mit anderen Substitutionen (einschliesslich Mischungen).

3 Substitutionen wurden nur in Kombination mit anderen auftretenden Substitutionen bei einer oder mehreren der NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 beobachtet.

4 Patienten mit diesen Kombinationen werden auch in anderen Reihen eingeschlossen, in denen einzelne Substitutionen beschrieben werden. X steht für mehrere Aminosäuren. Andere Doppel- oder Dreifachmutationen wurden mit geringeren Häufigkeiten beobachtet.

5 Zwei Patienten hatten eine aufkommende einzelne Substitution I170T.

Achtung: Substitutionen an NS3-Position 43 und 156, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, wurden zum Zeitpunkt des Versagens nicht beobachtet.

In der Studie HPC3011 an mit Genotyp 4 infizierten Patienten kam es bei 20 von 22 (91%) Patienten, die kein SVR erreichten, zu Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 bzw. 168 (besonders D168V), ähnlich den aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten beobachtet worden sind.

Persistenz resistenzbezogener Substitutionen

Die Persistenz von Simeprevir-resistenten NS3-Aminosäuresubstitutionen wurde nach dem Versagen der Behandlung bewertet.

In der gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den kontrollierten Phase-2 und Phase-3-Studien behandelten Patienten waren bei 90 von 180 Patienten (50%) zum Ende der Studien nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 28 Wochen (Bereich: 0–70 Wochen) keine behandlungsbezogenen Simeprevir-resistenten Varianten mehr nachweisbar. Bei 16 von 48 Patienten (33%) mit auftretender einzelner D168V und bei 32 von 66 (48%) Patienten mit auftretender einzelner R155K wurden die jeweiligen auftretenden Varianten zum Ende der Studien immer noch nachgewiesen.

Daten aus einer laufenden, Langzeitstudie zur Nachbeobachtung (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basiertem Behandlungsschema in einer vorherigen Phase-2b-Studie keine SVR erreichten, zeigten, dass bei 30% (7/23) dieser Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 88 Wochen (Bereich: 47–147 Woche) die auftretenden Mutationen immer noch nachgewiesen wurden.

Die langfristige Auswirkung des Auftretens oder der Persistenz der mit Simeprevir-Resistenz in Verbindung stehenden Substitutionen ist unbekannt.

Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Ansprechen auf die Behandlung

Es wurden Analysen zur Untersuchung der Verbindung zwischen natürlich zur Baseline auftretenden NS3/4A-Aminosäuresubstitutionen (Polymorphismen) und dem Behandlungsergebnis durchgeführt.

Baseline-Polymorphismenan den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156 und/oder 168, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, waren allgemein in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (n=2007; Studien C205, C206, C208, C216, HPC3007) bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion selten (1,3%), mit Ausnahme der Resistenz-Substitution Q80K. Die beobachtete Prävalenz des Q80K- Polymorphismus zur Baseline in der HCV Genotyp 1 Gesamtstudienpopulation der Phase-2- und Phase-3-Studien betrug 14%; 30% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,5% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. In Europa betrug die beobachtete Prävalenz des Q80K-Polymorphismus bei Patienten mit HCV Genotyp 1 insgesamt 6% (76/1254), 19% (n=73/377) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,3% (n=3/877) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. Der Q80K-Polymorphismus wurde bei Patienten mit HCV vom Genotyp 4 (Studie HPC3011) nicht beobachtet.

Die Wirksamkeitsdaten hinsichtlich des Q80K-Polymorphismus sind in den jeweiligen klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») erläutert.

Kreuzresistenz

Einige der unter Behandlung auftretenden NS3-Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Olysio behandelten Patienten nachgewiesen wurden, welche in klinischen Studien (z.B. R155K) keine SVR erreichten, reduzierten nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Telaprevir, Boceprevir und anderen NS3/4A-PI. Die Auswirkungen einer vorherigen Exposition gegenüber Simeprevir bei Patienten, die keine SVR erreichen, auf die Wirksamkeit der nachfolgenden, auf NS3/4A-PI basierenden HCV-Behandlungsschemata wurden bisher nicht untersucht. Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit von Olysio bei Patienten mit Exposition gegenüber den NS3/4A-PI Telaprevir oder Boceprevir in der Vorgeschichte vor.

Untersuchte Simeprevir-resistente Varianten blieben gegenüber repräsentativen HCV Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren sowie HCV NS5A-Inhibitoren empfindlich. Aminosäuresubstitutionen tragende Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber NS5A-Inhibitoren (L31F/V, Y93C/H), Nukleosid-Inhibitoren (S96T, S282T) und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren (C316N, M414I/L, P495A) übertragen, blieben in vitro gegenüber Simeprevir empfindlich.

Klinische Studie zur Untersuchung des QT-Intervalls

Die Auswirkung von Simeprevir 150 mg einmal täglich und 350 mg einmal täglich für 7 Tage auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und positiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) 4-Wege-Crossover-Studie bei 60 gesunden Probanden beurteilt. Es wurden keine signifikanten Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet, weder mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich noch mit der supratherapeutischen Dosis von 350 mg einmal täglich.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei Phase-3-Studien bei behandlungsnaiven Patienten (Studien C208 und C216), einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007), einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Versagen auf eine vorherige Therapie mit Peginterferon und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) (Studie C206) und einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion, die HCV-behandlungsnaiv waren oder bei denen die vorherige HCV-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin versagte (Studie C212), untersucht.

Ausserdem stehen vorläufige SVR-Daten aus einer laufenden Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion die behandlungsnaiv sind oder die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie erlitten haben zur Verfügung (Studie HPC3011).

Patienten mit vorherigem Rückfall waren Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zum Ende der vorherigen Interferon-basierten Therapie und mit nachweisbarer HCV-RNA während der Nachbeobachtung; Patienten mit partiellem Ansprechen waren Patienten mit ≥2 log10-Reduktion der HCV-RNA unter Behandlung zwischen Baseline und Woche 12 und nachweisbarer HCV-RNA zum Ende der vorherigen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin; und Patienten ohne Ansprechen waren Patienten mit <2 log10-Reduktion der HCV-RNA unter Behandlung zwischen Baseline und Woche 12 bei vorheriger Therapie mit Peginterferon und Ribavirin. Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose), HCV-RNA von mindestens 10'000 IE/ml und eine mit chronischer Hepatitis C Infektion (CHC-Infektion) übereinstimmenden Leberhistopathologie.

Bei behandlungsnaiven Patienten mit vorherigem Rückfall war die Gesamtdauer der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den Phase-3-Studien vom Ansprechen abhängig. Bei diesen Patienten betrug die geplante Gesamtdauer der HCV-Behandlung 24 Wochen, wenn die folgenden, im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden Kriterien hinsichtlich Response-gesteuerter Therapie (Response-Guided Therapy, RGT) erfüllt wurden: HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht nachweisbar in Woche 4 UND nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 12. Die HCV-RNA-Konzentration im Plasma wurde anhand des Roche COBAS® TaqMan® HCV-Tests (Version 2.0) zur Verwendung mit dem High Pure System (25 IE/ml LLOQ und 15 IE/ml Nachweisgrenze) gemessen. Kriterien zum Behandlungsabbruch der HCV-Therapie wurden verwendet, um sicherzustellen, dass Patienten mit unter Behandlung unzureichendem virologischem Ansprechen die Behandlung zeitnah abbrachen.

In der Phase-3-Studie C212 bei HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten war die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose (unabhängig ob behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall nach Interferon-Therapie) nicht Response-gesteuert; für diese Patienten betrug die festgelegte Gesamtdauer der HCV-Behandlung 48 Wochen.

Dies war auch der Fall für HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten die vorherige Non-Responders waren und keine Zirrhose hatten. Die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei nicht zirrhotischen HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten, die behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall waren war hingegen Response-gesteuert.

SVR (virologische Heilung) war definiert als HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht-nachweisbar 12 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung (in den Studien C206, C208, C212, C216, HPC3007, HPC3011 und HPC2002) oder nach dem tatsächlichen Ende der Behandlung (in den Studien HPC3017 und HPC3018).

Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Wirksamkeit bei behandlungsnaiven Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Studie C208 (QUEST 1) und Studie C216 (QUEST 2)

Die Wirksamkeit von Olysio bei behandlungsnaiven Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 2-armigen, multizentrischen Phase-3-Studien (Studie C208 und Studie C216) nachgewiesen. Das Design beider Studien war ähnlich. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo plus Peginterferon alfa-2a (Studien C208 und C216) oder Peginterferon alfa-2b (Studie C216) und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden RGT-Kriterien. Patienten in den Kontrollgruppen erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin.

In der gepoolten Analyse der Studien C208 und C216 betrug das mittlere Alter der 785 aufgenommenen Patienten 47 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 56% waren männlich; 91% waren weiss, 7% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 17% hispanisch; 23% hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥30 kg/m2; 78% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 74% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 16% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 10% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 48% hatten HCV vom Genotyp 1a und 51% HCV vom Genotyp 1b; bei 17% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbegin gefunden. 29% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 15% IL28B-TT-Genotyp. In Studie C208 erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a; in Studie C216 erhielten 69% der Patienten Peginterferon alfa-2a und 31% erhielten Peginterferon alfa-2b.

Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 2% in der Behandlungsgruppe mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin im Vergleich zu 1% in der Behandlungsgruppe mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Aufgrund eines unerwünschten Ereignisses brachen in beiden Behandlungsgruppen 1% der Patienten die Behandlung mit Olysio oder Placebo allein ab. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für behandlungsnaive erwachsene Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion.

Tabelle 7: Behandlungsergebnisse bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-to-Treat-Analyse Set)

Behandlungsergebnis

OlysioN=521% (n/N)

PlaceboN=264% (n/N)

SVR12 insgesamt

80% (419/521)1

50% (132/264)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Versagen der Behandlung2

8% (42/521)

33% (87/264)

Virusrezidiv3

11% (51/470)

23% (39/172)

Nicht-Erreichen von SVR124

3% (13/521)

2% (6/264)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem Ende der Behandlung (End of Treatment, EOT).

1 p <0,001.

2 Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter, nachweisbarer HCV-RNA beim EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).

3 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT berechnet. Hierbei sind 4 mit Olysio behandelte Patienten eingeschlossen, bei denen nach SVR12 ein Rückfallauftrat.

4 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.

Bei 78% (n=404/521) der mit Olysio behandelten Patienten konnte in Woche 4 keine HCV-RNA nachgewiesen werden (RVR); bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 90%. Der Anteil der mit Olysio behandelten Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml, nachweisbar in Woche 4, betrug 13% (n=70/521); 67% erreichten SVR12. 7% (n=35/521) der mit Olysio behandelten Patienten hatten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml; bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 20%.

Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 8 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.

Tabelle 8: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)

Subgruppe

Olysio% (n/N)

Placebo% (n/N)

Genotyp 1a1

75% (191/254)

47% (62/131)

– ohne Q80K

84% (138/165)

43% (36/83)

– mit Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

Genotyp 1b

85% (228/267)

53% (70/133)

METAVIR Fibrose-Score

F0‑2

84% (317/378)

55% (106/192)

F3‑4

68% (89/130)

36% (26/72)

F4

60% (29/48)

34% (11/32)

IL28B Genotyp

CC

95% (144/152)

80% (63/79)

CT

78% (228/292)

41% (61/147)

TT

61% (47/77)

21% (8/38)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.

1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.

Die SVR12-Raten waren für Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Peginterferon alfa-2b und Ribavirin (88% bzw. 78%) signifikant höher im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Peginterferon alfa-2b und Ribavirin (62% bzw. 42%) (Studie C216).

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen TherapieStudie HPC3007 (PROMISE)

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 2-armige, multizentrische Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach einer vorherigen Interferon-basierten Therapie. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo, plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Patienten in der Kontrollgruppe erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.

Bei den 393 in die Studie HPC3007 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 52 Jahre (Bereich: 20 bis 71 Jahre mit 3% über 65 Jahren); 66% waren männlich; 94% waren weiss, 3% schwarz oder Afroamerikaner, 2% asiatisch und 7% hispanisch; 26% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 84% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 69% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 15% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 15% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 42% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 13% der Gesamtpopulation und bei 31% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 24% hatten IL28B-CC-Genotyp, 64% IL28B-CT-Genotyp und 12% IL28B-TT-Genotyp. Die vorherige Interferon-basierte HCV-Therapie war Peginterferon alfa-2a/Ribavirin (68%) oder Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (27%).

Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 0,4% in der Behandlungsgruppe mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin im Vergleich zu 0% in der Behandlungsgruppe mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Keiner der Patienten brach die Behandlung mit Olysio allein aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Olysio- und die Placebo-Behandlungsgruppe mit erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie.

Tabelle 9: Das Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat-Analyse Set)

Behandlungsergebnis

OlysioN=260% (n/N)

PlaceboN=133% (n/N)

SVR12 insgesamt

79% (206/260)1

37% (49/133)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Versagen der Behandlung2

3% (8/260)

27% (36/133)

Virusrezidiv3

19% (46/249)

48% (45/93)

Nicht-Erreichen von SVR124

2% (5/260)

4% (5/133)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.

1 p <0,001.

2 Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter, nachweisbarer HCV-RNA bei EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).

3 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mit mindestens einer HCV-RNA-Bewertung in der Nachbeobachtungsphase berechnet. Hierbei sind 5 mit Olysio behandelte Patienten eingeschlossen, bei denen nach SVR12 ein Rückfall auftrat.

4 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.

Bei 77% (n=200/260) der mit Olysio behandelten Patienten konnte in Woche 4 keine HCV-RNA nachgewiesen werden (RVR); bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 87%. Der Anteil der mit Olysio behandelten Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml, nachweisbar in Woche 4, betrug 18% (n=47/260); 60% erreichten SVR12. 7% (n=12/260) der mit Olysio behandelten Patienten hatten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml; bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 42%.

Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), vorherige HCV-Therapie, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 10 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.

Tabelle 10: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)

Subgruppe

Olysio% (n/N)

Placebo% (n/N)

Genotyp 1a1

70% (78/111)

28% (15/54)

– Ohne Q80K

78% (62/79)

26% (9/34)

– Mit Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

Genotyp 1b

86% (128/149)

43% (34/79)

METAVIR Fibrose-Score

F0‑2

82% (137/167)

41% (40/98)

F3‑4

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B Genotyp

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.

1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.

Studie C206 (ASPIRE)

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 7-armige Phase-2b-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit Rückfall, Patienten mit partiellem oder fehlendem Ansprechen). Die Patienten erhielten über 12, 24 oder 48 Wochen 100 mg oder 150 mg Olysio in Kombination mit 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder über 48 Wochen Placebo in Kombination mit 48 Wochen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.

Bei den 462 in die Studie C206 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 50 Jahre (Bereich: 20 bis 69 Jahre; mit 3% über 65 Jahren); 67% waren männlich; 93% waren weiss, 5% schwarz oder Afroamerikaner und 2% asiatisch; 25% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 63% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 18% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 41% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 12% der Gesamtpopulation und bei 27% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 18% hatten IL28B-CC-Genotyp, 65% IL28B-CT-Genotyp und 18% IL28B-TT-Genotyp (Informationen für 328 Patienten verfügbar). Vierzig Prozent der Patienten waren Patienten mit Rückfall, 35% waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 25% waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen im Anschluss an eine vorherige Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. 199 Patienten erhielten Olysio 150 mg einmal täglich (gepoolte Analyse), von denen 66 Patienten Olysio für 12 Wochen und 66 Patienten Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.

Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 5% sowohl in der Behandlungsgruppe mit 150 mg Olysio für 12 Wochen als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe; keiner der Patienten brach die Behandlung mit entweder Olysio oder Placebo allein ab. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Olysio- und die Placebo-Behandlungsgruppe bei Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und bei Patienten ohne vorherigem Ansprechen.

Tabelle 11: Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)

Behandlungsergebnis

150 mg Olysio 12 Woche% (n/N)

Pooled 150 mg Olysio% (n/N)

Placebo% (n/N)

SVR24

Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen

65% (15/23)

75% (52/69)1

9% (2/23)

Patienten ohne vorheriges Ansprechen

53% (9/17)

51% (26/51)2

19% (3/16)

Ergebnis für Patienten ohne SVR24

Virologisches Versagen der Behandlung3

Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen

22% (5/23)

16% (11/69)

78% (18/23)

Patienten ohne vorheriges Ansprechen

35% (6/17)

29% (15/51)

75% (12/16)

Virusrezidiv4

Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen

6% (1/17)

5% (3/56)

50% (2/4)

Patienten ohne vorheriges Ansprechen

18% (2/11)

28% (10/36)

25% (1/4)

150 mg Olysio: 150 mg Olysio für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; 150 mg Olysio (gepoolt): 150 mg Olysio über 12, 24 oder 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Placebo: Placebo mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR24: dauerhaftes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach geplantem EOT.

1 p <0,001.

2 p = 0,001.

3 Virologisches Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch (einschliesslich Kriterium zum Abbruch aufgrund eines viralen Durchbruchs) erfüllten oder die beim EOT nachweisbare HCV-RNA hatten (für Patienten, die die Therapie abschlossen).

4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim EOT und mit mindestens einer HCV-RNA-Bewertung in der Nachbeobachtungsphase berechnet.

SVR24-Raten waren bei mit Olysio behandelten Patienten höher im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, unabhängig vom HCV-Geno-/Subtyp, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. Tabelle 12 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score.

Tabelle 12: SVR24-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)

Subgruppen

Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen

Patienten ohne vorherigem Ansprechen

150 mg Olysio (gepoolt)% (n/N)

Placebo% (n/N)

150 mg Olysio (gepoolt)% (n/N)

Placebo% (n/N)

Genotyp 1a1

56% (14/25)

13% (1/8)

42% (11/26)

0% (0/7)

– ohne Q80K

65% (11/17)

17% (1/6)

38% (8/21)

0% (0/7)

– mit Q80K

38% (3/8)

0% (0/2)

75% (3/4)

0% (0/0)

Genotyp 1b

88% (38/43)

7% (1/15)

58% (14/24)

33% (3/9)

METAVIR Fibrose-Score

F0‑2

79% (38/48)

8% (1/12)

66% (19/29)

23% (3/13)

F3‑4

67% (14/21)

10% (1/10)

33% (7/21)

0% (0/3)

F4

82% (9/11)

0% (0/2)

31% (4/13)

0% (0/2)

150 mg Olysio (gepoolt): 150 mg Olysio über 12, 24 oder 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Placebo: Placebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR24: dauerhaftes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach geplantem EOT.

1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.

Langzeitwirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion

Studie HPC3002

Vorläufige Daten aus einer laufenden 3-jährigen Follow-up-Studie (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basierten Behandlungsschema in einer der vorherigen Phase-2b-Studien eine SVR erreichten, zeigten, dass alle Patienten (n=166) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten eine nicht nachweisbare HCV-RNA aufrechterhielten.

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp 1 und Ko-infektion mit HIV-1

Studie C212

Dies ist eine offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HIV-1 und Ko-infektion mit HCV vom Genotyp 1, die behandlungsnaiv sind oder nach Versagen einer vorherigen HCV-Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten ohne Zirrhose oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Vorherige Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) und alle Zirrhose-Patienten (METAVIR Fibrose-Score F4) erhielten über 36 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin nach der anfänglichen 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.

Bei den 106 in die Studie C212 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 48 Jahre (Bereich: 27 bis 67 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 85% waren männlich; 82% waren weiss, 14% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 6% hispanisch; 12% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 68% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 13% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 82% hatten HCV vom Genotyp 1a und 17% HCV vom Genotyp 1b; bei 28% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 27% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 17% IL28B-TT-Genotyp; 50% (n=53) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 14% (n=15) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 26% (n=28) waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen. 88% (n=93) der Patienten erhielten eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und dem Integraseinhibitor Raltegravir als der am häufigsten verwendeten antiretroviralen HIV-Behandlung. Der mittlere Baseline-HIV-1-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahl bei Patienten ohne HAART betrug 4,18 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3–4.9 log10 Kopien/ml) bzw. 677× 106 Zellen/l (Bereich: 489–1.076× 106 Zellen/l). Die mittlere Baseline-CD4+-Zellzahl bei Patienten mit HAART betrug 561× 106 Zellen/ml (Bereich: 275–1.407× 106 Zellen/ml).

Der Anteil der Patienten, bei denen die gesamte Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt wurde, betrug 3%. Der Anteil der Patienten, bei denen die Behandlung mit Olysio aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen wurde, betrug 1%. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und Patienten ohne vorheriges Ansprechen.

Tabelle 13: Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse; Intent-To-Treat-Analyse Set)

Behandlungsergebnis1

Behandlungs­naive PatientenN=53% (n/N)

Patienten mit vorherigem RückfallN=15% (n/N)

Patienten mit vorherigem partiellem AnsprechenN=10% (n/N)

Patienten ohne vorheriges AnsprechenN=28% (n/N)

SVR12

79% (42/53)2

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)2

Ergebnis für Patienten ohne SVR12

Versagen unter Behandlung3

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

Virusrezidiv4

10% (5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

Fehlende SVR125

2% (1/53)

0% (0/15)

10% (1/10)

0% (0/28)

1 150 mg Olysio über einen Zeitraum von12 Wochen mit Peginterferon alfa‑2a und Ribavirin über einen Zeitraum von 24 oder 48 Wochen.

2 p <0,001 im Vergleich zu früheren Kontrolldaten von Peginterferon alfa und Ribavirin.

3 Versagen unter Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter nachweisbarer HCV-RNA zum EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).

4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mindestens einer HCV-RNA-Nachuntersuchung berechnet. Daten enthalten einen vorherigen Null-Responder, der einen Rückfall nach erreichter SVR12 erlitt.

5 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.

71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) und 36% (10/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen hatten in Woche 4 eine nicht nachweisbare HCV-RNA (RVR); bei diesen Patienten betrugen die SVR12-Raten 89%, 93%, 75% bzw. 90%.

6% (3/52), 0% (0/15), 20% (2/10) und 25% (7/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen zeigten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml. Die SVR12-Raten betrugen 0% bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall und Patienten ohne vorheriges Ansprechen bzw. 50% (1/2) bei Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen.

Tabelle 14 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR-Fibrose-Scores.

Tabelle 14: SVR12-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Scores und des IL28B-Genotyps bei erwachsenen Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse Intent-To-Treat-Analyse Set)

Teilgruppe

Behandlungs­naive Patienten% (n/N)

Patienten mit vorherigem Rückfall% (n/N)

Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen% (n/N)

Patienten ohne vorheriges Ansprechen% (n/N)

Genotyp 1a1

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

– Ohne Q80K

72% (21/29)

100% (9/9)

63% (5/8)

58% (7/12)

– Mit Q80K

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)

Genotyp 1b

90% -(9/10)

100% (3/3)

100% (1/1)

75% (3/4)

METAVIR-Fibrose-Score

F0‑2

89% (24/27)

78% (7/9)

50% (1/2)

57% (4/7)

F3‑4

57% (4/7)

100% (2/2)

67% (2/3)

60% (6/10)

F4

100% (2/2)

100% (1/1)

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B-Genotyp

CC

100% (15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

CT

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

TT

80% (8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.

Bei 2 Patienten kam es zu einem virologischen Versagen der HIV-Behandlung, definiert als bestätigte HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml nach zuvor <50 Kopien/ml. Diese Versagensfälle traten 36 und 48 Wochen nach Ende der Behandlung mit Simeprevir auf.

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-4-Infektion

Studie HPC3011 (RESTORE)

Dies ist eine laufende offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV Genotyp 4-Infektion, behandlungsnaiv oder nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) erhielten einmal täglich 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 12 Wochen, gefolgt von einer 36-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.

Bei den 107 in die Studie HPC3011 aufgenommenen Patienten mit HCV vom Genotyp 4 betrug das mittlere Alter 49 Jahre (Bereich: 27 bis 69 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 79% waren männlich; 72% waren weiss, 28% schwarz oder Afroamerikaner und 7% hispanisch; 14% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 60% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 57% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 14% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 29% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 42% hatten HCV Genotyp 4a und 24% hatten HCV Genotyp 4d; Kein Patient hatte Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn. 8% hatten IL28B-CC-Genotyp, 58% IL28B-CT-Genotyp und 35% IL28B-TT-Genotyp; 33% (n=35) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 21% (n=22) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) Patienten mit partiellem vorherigem Ansprechen und 37% (n=40) Patienten mit keinem vorherigem Ansprechen.

Zum Zeitpunkt der Analyse dieser laufenden Studie hatten 92% der Patienten (n=98) die Behandlung mit Olysio abgeschlossen und 62% der Patienten (31 behandlungsnaive Patienten, 20 Patienten mit vorherigem Rückfall, 5 Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und 10 Patienten ohne vorheriges Ansprechen) hatten die gesamte Behandlung beendet. 3 Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen (30%) und 12 Patienten ohne vorheriges Ansprechen (30%) sind noch in Behandlung. Bei den Patienten, deren SVR12 bestimmt werden konnte, lag die SVR12-Gesamtrate bei 85% (52/61). Die SVR12-Rate betrug bei den behandlungsnaiven Patienten 88% (28/32), bei den Patienten mit vorherigem Rückfall 91% (19/21), bei den Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen 33% (1/3) und bei den Patienten ohne vorheriges Ansprechen 80% (4/5). Bei den behandlungsnaiven Patienten oder den Patienten mit vorherigem Rückfall, die die im Prüfplan definierten RGT-Kriterien erfüllten und insgesamt 24 Wochen Behandlung erhielten, lagen die SVR4- und die SVR12-Raten bei 96% (49/51) bzw. bei 92% (47/51).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Simeprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion bewertet. Plasma Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) erhöhte sich mehr als proportional zur Dosis nach mehreren Dosierungen zwischen 75 mg und 200 mg einmal täglich, wobei es nach wiederholter Dosierung zu einer 2-3 fachen Akkumulation kam. Steady-State wurde nach 7 Tagen der einmal täglichen Dosierung erreicht. Die Plasmaexposition von Simeprevir (AUC) bei Patienten mit HCV-Infektion war ca. 2- bis 3-mal höher im Vergleich zu derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Plasma Cmax und AUC von Simeprevir waren während gleichzeitiger Verabreichung von Simeprevir mit Peginterferon alfa und Ribavirin ähnlich wie bei der Verabreichung von Simeprevir allein.

Resorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Simeprevir nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 150 mg Olysio zusammen mit Nahrung beträgt 62%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden üblicherweise zwischen 4 bis 6 Stunden nach der Dosis erreicht.

In vitro-Untersuchungen mit humanen Caco-2-Zellen wiesen darauf hin, dass Simeprevir ein Substrat von P-gp ist.

Informationen zu Interaktionen von Simeprevir bezüglich Transportproteinen siehe «Interaktionen».

Auswirkung von Nahrung auf die Resorption

Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand erhöhte die Einnahme von Simeprevir zusammen mit Nahrung bei gesunden Probanden die relative Bioverfügbarkeit (AUC) um 61% nach einem fettreichen, hochkalorischen (928 kcal) und um 69% nach einem normal kalorischen (533 kcal) Frühstück und verzögerte die Resorption um 1 bzw. um 1.5 Stunden.

Distribution

Simeprevir ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,9%), primär an Albumin und in geringerem Mass an alfa-1-Säure-Glycoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber nicht signifikant verändert.

Bei Tieren ist Simeprevir sehr stark in Darm- und Lebergewebe verteilt (Leber: Blut-Verhältnis von 29:1 bei Ratten).

Metabolismus

Simeprevir wird in der Leber metabolisiert. In vitro-Untersuchungen bei Mikrosomen in der menschlichen Leber wiesen darauf hin, dass Simeprevir primär einen oxidativen Metabolismus durch das hepatische CYP3A-System durchläuft. Eine Einbindung von CYP2C8 und CYP2C19 kann nicht ausgeschlossen werden.

Für Informationen zu den Auswirkungen von CYP-Inhibitoren oder -Induktoren auf die Pharmakokinetik von Simeprevir und Informationen zum Inhibitionspotenzial von Simeprevir auf CYP-Enzyme, siehe «Interaktionen».

Im Anschluss an eine einzelne orale Verabreichung von 200 mg 14C-Simeprevir an gesunde Probanden war die Radioaktivität im Plasma hauptsächlich ([83-112%]) auf unverändertes Simeprevir zurückzuführen und ein kleiner Anteil (durchschnittlich 7.96%) der Radioaktivität im Plasma stand mit Metaboliten (M21; Oxidation an der makrozyklischen Gruppe; kein Hauptmetabolit) in Verbindung. Im Stuhl identifizierte Metaboliten, wurden durch Oxidation an der makrozyklischen Gruppe (M21, M22, M27)/oder der aromatischen Gruppe (M16, M26) oder beider (M11, M23, M24, M25) und durch O-Demythilierung (M18) mit nachfolgender Oxidation (M5, M14) gebildet.

Elimination

Die Elimination von Simeprevir erfolgt metabolisch und über Gallenausscheidung. Renale Clearance spielt bei der Elimination keine relevante Rolle. Nach einer einzelnen oralen Verabreichung von 200 mg 14C-Simeprevir an gesunde Probanden wurden im Durchschnitt 91% der Gesamtradioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis nachgewiesen. Unverändertes Simeprevir im Stuhl belief sich durchschnittlich auf 31% der verabreichten Dosis; 60% der verabreichten Dosis wurden in Form von Metaboliten im Stuhl ausgeschieden. M21 und M22 waren die häufigsten Metaboliten und machten zusammen im Mittel 25.9% der radioaktiven Dosis aus.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Simeprevir betrug bei gesunden Probanden 10 bis 13 Stunden und bei Patienten mit HCV-Infektion und Behandlung mit 200 mg Simeprevir im Durchschnitt 41 Stunden (Standardabweichung ca. 33 Stunden).

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)

Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Simeprevir bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Zur Verwendung von Olysio bei Patienten >65 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor. Das Alter (18-73 Jahre) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir, basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Die renale Elimination von Simeprevir ist vernachlässigbar.

Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (klassifiziert unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR-Formel; eGFR ≥80 ml/min), war der mittlere Steady-State AUC von Simeprevir bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min) um 62% höher.

In einer pharmakokinetischen Analyse einer Population mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio 150 mg einmal täglich und mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen konnte nicht nachgewiesen werden, dass die Kreatinin-Clearance Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Simeprevir hat. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Nierenfunktionsstörungen eine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Simeprevir haben werden, und bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium, einschliesslich Dialyse-Patienten, untersucht.

Da Simeprevir stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch eine Dialyse signifikant entfernt wird.

Zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.

Leberfunktionsstörungen

Simeprevir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden.

Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion war die mittlere Steady-State AUC von Simeprevir 2,4-mal höher bei nicht HCV infizierten Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) und 5,2-mal höher bei nicht HCV infizierten Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) belegt. Olysio wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Klasse B oder C) (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Basierend auf einer Population-Pharmakokinetischen-Analyse mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio hatte das Stadium der Leberfibrose keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir.

Zur Verwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.

Andere Populationen

Basierend auf Geschlecht, Körpergewicht oder Body Mass Index ist keine Dosisanpassung erforderlich. Diese Eigenschaften haben keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir, basierend auf einer Populations-Pharmakokinetischen-Analyse mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio.

Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion

Pharmakokinetische Parameter von Simeprevir waren zwischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit oder ohne Ko-infektion mit HIV-1 vergleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Populations-pharmakokinetische Schätzungen hinsichtlich Simeprevir-Exposition waren zwischen kaukasischen und afroamerikanischen Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.

Das potentielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In einer Phase 3 Studie, die in China und Südkorea durchgeführt wurde, lag die mittlere Simeprevir Plasmaexposition in asiatischen HCV- infizierten Patienten 2,1-fach höher als im Vergleich zu nicht-asiatischen HCV-infizierten Patienten in einer gepoolten Phase 3 Population von globalen Studien.

Präklinische Daten

Bei Hunden stand Simeprevir mit einer reversiblen multifokalen hepatozellulären Nekrose in Verbindung, die mit Anstiegen von ALT, AST, alkaliner Phosphatase und/oder erhöhtem Bilirubin einherging. Diese Wirkung wurde bei höheren systemischen Expositionen (11-fache) als denen bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet.

Simeprevir war in vitro sehr leicht reizend für die Augen. In vitro induzierte Simeprevir eine phototoxische Reaktion nach der Exposition gegenüber UVA-Licht. Simeprevir führte bei der Haut von Kaninchen zu keinen Reizungen und es ist unwahrscheinlich, dass es zu einer Sensibilisierung der Haut kommt.

In Tierstudien gab es keine unerwünschten Wirkungen von Simeprevir auf Vitalfunktionen (Herz-, Atmungs- und zentrales Nervensystem).

Kanzerogenität und Mutagenität

Simeprevir war in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Untersuchungen nicht gentoxisch. Es wurden keine Studien mit Simeprevir zu Kanzerogenität durchgeführt.

Reproduktionstoxikologie

Simeprevir hatte keine Wirkungen auf die Fertilität, embryofetale und prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die ähnlich oder niedriger ist als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beobachtet wird. Bei einer 4-fach erhöhten Exposition (verglichen mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich beim Menschen) wurden bei Mäusen überzählige Rippen und eine verzögerte Ossifikation beobachtet.

Bei trächtigen Ratten waren die Simeprevir-Konzentrationen in der Plazenta, fetalen Leber und im Fetus geringer im Vergleich zu den im Blut beobachteten. Bei Verabreichung an säugende Ratten wurde Simeprevir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen, wahrscheinlich infolge der Ausscheidung von Simeprevir über die Muttermilch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

63215 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Mai 2016.

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