Imbruvica Kaps 140 Mg 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ibrutinib.

Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 140 mg Ibrutinib (weisse, undurchsichtige Hartgelatinekapseln der Grösse 0, gekennzeichnet mit «ibr 140 mg» in schwarzer Tinte).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mantelzelllymphom (MCL)

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Mantelzelllymphom, charakterisiert durch Translokation t(11;14) und/oder Expression von Cyclin D1, in denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben.

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p‑Deletion oder einer TP53‑Mutation.

Morbus Waldenström (MW)

Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeines

IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeweils ungefähr zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Kapseln sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.

Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte bis zur Krankheitsprogression, bzw. bis der Patient die Behandlung nicht länger toleriert, fortgesetzt werden.

Dosierung

Mantelzelllymphom (MCL)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg (vier Kapseln zu 140 mg).

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und Morbus Waldenström (MW)

Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg (drei Kapseln zu 140 mg).

Leitlinien zur Dosierungsanpassung

Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).

Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um eine Kapsel (140 mg) pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.

Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben:

Auftreten der ToxizitätDosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der ToxizitätDosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
erstmaligWiederaufnahme mit 560 mg täglichWiederaufnahme mit 420 mg täglich
zweitmaligWiederaufnahme mit 420 mg täglichWiederaufnahme mit 280 mg täglich
drittmaligWiederaufnahme mit 280 mg täglichWiederaufnahme mit 140 mg täglich
viertmaligAbbruch der Behandlung mit IMBRUVICA

Ausgelassene Dosis

Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte diese baldmöglichst am selben Tag eingenommen werden. Am folgenden Tag kann zum normalen Einnahmeschema zurückgekehrt werden. Der Patient sollte keine zusätzliche Kapsel einnehmen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichteingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich (zwei Kapseln). Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich (eine Kapsel). Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.

Kontraindikationen

IMBRUVICA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen) auf Ibrutinib oder einen gemäss Zusammensetzung enthaltenen Hilfsstoff kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungsbedingte Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden hämorrhagische Ereignisse mit oder ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese Ereignisse umfassen kleinere hämorrhagische Ereignisse wie beispielsweise blaue Flecken, Nasenbluten und Petechien und grössere hämorrhagische Ereignisse wie gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung und Hämaturie, die gelegentlich tödlich verliefen.

Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen. Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.

Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Behandlung mit IMBRUVICA je nach Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach dem Eingriff ausgesetzt werden.

Leukostasis

Es wurden Einzelfälle einer Leukostase unter der Behandlung mit IMBRUVICA berichtet. Eine hohe Anzahl an zirkulierenden malignen Zellen (>400'000/µl) kann ein erhöhtes Risiko bedeuten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und ein Aussetzen der Therapie mit IMBRUVICA in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist eine unterstützende Behandlung einschliesslich Hydratation und/oder Zytoreduktion angezeigt.

Tumorlyse-Syndrom

Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit IMBRUVICA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.

Infektionen

Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Zytopenien

Unter Einnahme von IMBRUVICA wurden behandlungsbedingte Zytopenien 3. oder 4. Grades (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) beobachtet. Das Differentialblutbild sollte monatlich kontrolliert werden.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind Fälle von ILK aufgetreten. Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf eine ILK hinweisen. Bei Auftreten solcher Symptome muss die Anwendung von IMBRUVICA unterbrochen und die ILK angemessen behandelt werden. Bei anhaltenden Symptomen sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA gegeneinander abzuwägen, und es sind die Richtlinien zur Dosisanpassung zu befolgen.

Vorhofflimmern

Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern und -flattern beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, akuten Infektionen und Vorhofflimmern in der Krankengeschichte. Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich eines Vorhofflimmerns sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit) oder neu eine Dyspnoe entwickeln, sollten klinisch, und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierendem Vorhofflimmern sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.

Einfluss auf QT-Intervall

In einer Phase-II-Studie zeigten EKG-Untersuchungen, dass IMBRUVICA zu einer leichten Verkürzung des QTcF-Intervalls (QT-Intervall korrigiert nach Herzfrequenz gemäss der Fridericias-Formel) führt (Mittelwert 7,5 ms). Der zugrundeliegende Mechanismus und die Sicherheitsrelevanz dieser Beobachtung sind nicht bekannt. Der Arzt soll nach klinischem Ermessen über eine Verordnung von IMBRUVICA bei Patienten mit dem Risiko für eine weitere Verkürzung der QTc-Zeit entscheiden (z.B. bei Patienten mit kongenitalem Short-QT-Syndrom oder bei Patienten mit familiärer Vorbelastung mit diesem Syndrom).

Nicht-melanomatöser Hautkrebs

Unter Behandlung mit IMBRUVICA sind nicht-melanomatöse Formen von Hautkrebs aufgetreten. Die Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem Hautkrebs zu überwachen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A metabolisiert.

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib erhöhen können (CYP3A Inhibitoren)

Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen und sollte daher vermieden werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0‑last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) und mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitoreingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung auf 140 mg reduziert werden. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während dessen Anwendungsdauer auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Ibrutinib verringern können (CYP3A-Induktoren)

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90%.

Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut) sollten daher vermieden werden. Es sollten alternative Wirkstoffe mit schwächerer Induktion von CYP3A erwogen werden.

Wirkung von Ibrutinib auf den Metabolismus anderer Substanzen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4; es ist aber unwahrscheinlich, dass es durch IMBRUVICA zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion mit Arzneimitteln kommt, die durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib kein Substrat von P‑gp oder anderen wichtigen Transportern mit Ausnahme von OCT2 ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metaboliten sind P gp-Substrate. Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von P‑gp und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Es wird nicht erwartet, dass Ibrutinib systemische Arzneimittelinteraktionen mit P‑gp-Substraten bewirkt. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach Gabe in therapeutischer Dosis intestinales P‑gp und BCRP hemmen könnte. Zur Minimierung einer potentiellen Interaktion im Gastrointestinaltrakt sollte die Einnahme von P-gp- oder BCRP-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite, wie zum Beispiel Digoxin oder Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach der Einnahme von IMBRUVICA erfolgen. Möglicherweise hemmt Ibrutinib BCRP auch systemisch und erhöht die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die einen BCRP-vermittelten hepatischen Efflux durchlaufen, wie beispielsweise Rosuvastatin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).

IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Anwendung einer hormonalen Methode zur Empfängnisverhütung sollte zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.

Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Föten informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib bzw. seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Ibrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit IMBRUVICA beendet werden.

Fertilität

Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.

Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da bei einigen Patienten, welche IMBRUVICA eingenommen haben, über Erschöpfung, Schwindel und Asthenie berichtet wurde, sollte dies bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 420 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und einer randomisierten Phase-III-Studie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Neutropenie, Anämie, Diarrhö, muskuloskelettale Schmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Blutergüsse, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Anämie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen:

Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen bei MCL, CLL oder MW sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MCL, CLL oder MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (N = 420):

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (20%)*, Infektionen der oberen Atemwege (26%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (18%)*, Infektion der Haut (12%)*.

Häufig: Sepsis*.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (18%), Anämie (21%).

Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.

Gelegentlich: Leukostase.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit* a.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Dehydration, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (15%), Kopfschmerz (15%).

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Blutung (40%)*, Nasenbluten (11%), Bluterguss (29%)*, Petechien (12%).

Häufig: Subdurales Hämatom.

Erkrankungen des Gastrointesinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (50%), Erbrechen (18%), Stomatitis (18%)*, Übelkeit (29%), Obstipation (20%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Einzelfälle: Leberversagen* a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (24%)*.

Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria.

Sehr selten: Erythem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (17%), muskuloskelettale Schmerzen (30%)*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (19%).

* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.

a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen

Von den 420 Patienten, die mit IMBRUVICA bei CLL, MCL oder MW behandelt wurden, brachen 4% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Infektionen und subdurale Hämatome ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 7% der Patienten auf.

Ältere Patienten

Von den 420 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 59% über 65 Jahre alt.

Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (53% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 42% der jüngeren Patienten). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 oder höher, die häufiger bei älteren Patienten auftraten, waren Pneumonie, Vorhofflimmern und Harnwegsinfektion.

Überdosierung

Zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA liegen begrenzte Daten vor. In der Phase-1-Studie, in der Patienten bis zu 12.5 mg/kg/Tag (1'400 mg/Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf. Es ist kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA verfügbar. Patienten, die eine grössere Menge als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L01XE27

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ibrutinib ist ein potenter kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib bildet eine stabile kovalente Bindung mit einem Cystein-Rest (Cys‑481) im aktiven Zentrum der BTK und bewirkt dadurch eine anhaltende Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein bedeutendes Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome, darunter MCL, diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom und B-Zell-CLL, beteiligt. Die entscheidende Funktion von BTK bei der Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren bewirkt eine Aktivierung von Signalwegen, die für Transport, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und Substratadhäsion maligner B-Zellen in vitro effektiv hemmt.

Lymphozytose

Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA behandelten CLL/SLL-Patienten (75%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während der ersten Wochen (Median 1.1 Wochen) der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8.0 Wochen bei Patienten mit MCL und 18.7 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL ab.

Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Mantelzelllymphom (MCL)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).

IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR) basierend auf der Beurteilung des Prüfers bei Patienten mit Mantelzelllymphom

Nicht mit Bortezomib vorbehandeltN = 63Mit Bortezomib vorbehandeltN = 48GesamtN = 111
ORR (%)68,366,767,6
95% KI(56,8; 79,8)(53,3; 80,0)(58,9; 76,3)
CR (%)19,022,920,7
PR (%)49,243,846,8
Mediane DOR (CR + PR) (Monate)15,8 (5,6; NE)NE (NE; NE)17,5 (15,8; NE)
Mediane Zeit bis zum initialen Ansprechen, Monate (Bereich)1,9 (1,4; 11,1)1,8 (1,6; 13,7)1,9 (1,4; 13,7)
Mediane Zeit bis zum CR, Monate (Bereich)6,7 (1,7; 11.5)5,3 (1,7; 11,1)5,5 (1,7; 11,5)

ORR = Gesamtansprechrate, DOR = Dauer des Ansprechens, KI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen; PR = partielles Ansprechen; NE = nicht erreicht.

Die Daten zur Wirksamkeit wurden darüber hinaus durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) beurteilt. Diese Beurteilung ergab eine ORR von 69% bei einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%. Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19.6 Monate.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrunde liegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.

Chronische lymphatische Leukämie CLL

Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.

Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (Studie PCYC-1112-CA)

EndpunktIMBRUVICAN = 195OfatumumabN = 196
Mittleres progressionsfreies ÜberlebenNicht erreicht8,1 Monate
HR=0,215 [95%-KI: 0,146; 0,317]
GesamtüberlebenaHR=0,434 [95%-KI: 0,238; 0,789]bHR=0,387 [95%-KI: 0,216; 0,695]c
Gesamtansprechrated,e (%)42,64,1
Gesamtansprechrate, einschliesslich partielles Ansprechen mit Lymphozytose (Partial Response with Lymphocytosis, PRL) (%)62,64,1

a Mittleres Gesamtüberleben in beiden Armen nicht erreicht.

b Patienten, welche in die Ofatumumab-Gruppe randomisiert worden waren und bei denen sich eine Krankheitsprogression einstellte, wurden ggf. bei Beginn einer Ibrutinibbehandlung zensiert.

c Sensitivitätsanalyse, bei der Crossover-Patienten aus dem Ofatumumab-Arm zum Zeitpunkt der ersten Dosis IMBRUVICA nicht zensiert wurden.

d Gemäss IRC. Wiederholte CT-Scans zur Bestätigung des Ansprechens erforderlich.

e Partielles Ansprechen bei allen erreicht. p<0.0001 für Gesamtansprechrate.

Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor).

Subgruppenanalyse des progressionsfreien Überlebens (Studie PCYC1112CA)

NHazard Ratio95% KI
Alle Patienten3910,210(0,143; 0,308)

Del17p

Ja1270,247(0,136; 0,450)
Nein2640,194(0,117; 0,323)

Refraktär auf Purin-Analoga

Ja1750,178(0,100; 0,320)
Nein2160,242(0,145; 0,404)

Alter

<651520,166(0,088; 0,315)
≥652390,243(0,149; 0,395)

Anzahl Vortherapien

<31980,189(0,100; 0,358)
≥31930,212(0,130; 0,344)

Bulk-Tumor

<5 cm1630,237(0,127; 0,442)
≥5 cm2250,191(0,117; 0,311)

Die Hazard Ratio basiert auf nicht‑stratifizierten Analysen.

Morbus Waldenström

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).

IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.

Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit MW, geprüft durch einen Ausschuss unabhängiger Gutachter (Indepentent Review Committee, IRC)

Gesamt (N = 63)
ORR (%)82,5
95%-KI (%)(70,9; 90,9)
VGPR (%)11,1
PR (%)50,8
MR (%)20,6
Mediane DOR, Monate (Bereich)NR (2,43+, 18,8+)

KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = Geringfügiges Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Pharmakokinetik

Absorption

Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2.9% (90% KI = 2.1–3.9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml. Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.

Distribution

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97.3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.

Metabolismus

Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.

Elimination

Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.

Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]‑Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2.7-Fache, 8.2-Fache und 9.8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3.0%, 3.8% und 4.8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3.3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUC last,unbound) wird auf das 4.1-, 9.8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.

Präklinische Daten

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.

Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.

Mutagenität/Karzinogenität

Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Ibrutinib zeigte bei Tests an Bakterien, Säugerzellen und Mäusen keine genotoxischen Eigenschaften.

Reproduktionstoxizität

Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9.5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5.6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4.0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.

Fertilität

Mit Ibrutinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalpackung und nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

65173 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

August 2016.

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