Nopil Inf Konz 400/80mg 5 Amp 5 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).

Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.

Hilfsstoffe: Conserv.: Alcohol benzylicus  100 mg, Antiox.: Natrii edetas 0,5 mg, Propylenglycolum, Ethanolum 470 mg, Natrii hydroxidum, Aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nopil Ampullen (5 ml): Farblose Lösung zur i.v. Infusion, 80 mg TM und 400 mg SMZ/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:

Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres; akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-carinii-Pneumonie), Sinusitis, Otitis media.

Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), Cholera (als ergänzende Mass­nahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).

Andere bakterielle Infektionen sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, durch sensible Keime verursachte Septikämien, Nokardiosen, Myze­tom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomy­kose (Paracoccidioides brasiliensis).

Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin) bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Wenn die orale Verabreichung unmöglich oder nicht angezeigt ist, kann die für intravenöse Anwendung vorgesehene Ampullenlösung nach Verdünnung in ge­eigneten Medien (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung») i.v. infundiert werden. Die i.v. Applikation ist besonders geeignet bei prä- oder postoperativen Infektionen in Chirurgie, Traumatologie und Gynäkologie, bei Septikämie und anderen schweren Infektionen mit sensiblen Keimen (Typhus, Paratyphus).

Übliche Dosierung

I.v. Infusion

Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre

Standarddosierung: zweimal täglich 2 Ampullen (zweimal 10 ml) morgens und abends.

Maximaldosierung (für besonders schwere Fälle): zweimal täglich 3 Ampullen (zweimal 15 ml), morgens und abends.

Übliche Dosierung für Kinder unter 12 Jahren

Tagesdosis ca. 2 ml/5 kg, aufgeteilt in 2 gleiche Gaben morgens und abends. Als empfohlene Dosis für Kinder gelten somit 6 mg TM plus 30 mg SMZ pro kg und Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Die empfohlene Dosierung  beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg i.v. pro 24 Stun­den, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.

Patienten mit Nokardiosen

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 480–640 mg TM und 2400–3200 mg SMZ täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-ClearanceEmpfohlenes Dosierungsschema
>30 ml/minStandarddosierung
15–30 ml/minHälfte der Standarddosierung
<15 ml/minVerwendung nicht empfohlen

Hämodialysepatienten

Falls Nopil bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer Standarddosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer Standarddosis alle 24-48 Stunden verabreicht werden. Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.

Art und Dauer der Anwendung/Applikationsart

Im Allgemeinen sollte Nopil nur so lange parenteral verabreicht werden, als die Behandlung per os nicht möglich ist. Die Standarddosis sollte nicht länger als fünf Tage, die Maximaldosis nicht länger als drei Tage hintereinander verabreicht werden.

Nopil soll nur in Form der unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Hand­habung» aufgeführten Infusionslösungen i.v. verabreicht und darf nicht un­verdünnt i.v. oder direkt in den Infusionsschlauch injiziert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ausgeprägte Leberparenchymschäden.

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) – falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können.

Megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.

Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann.

Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kombination mit Dofetilid (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Nopil mit Vorsicht verabreicht werden.

Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen wie ein­geschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabrei­chung anderer Arzneimittel besteht - in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer - ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und fulminanter Lebernekrose sind - wenn auch selten - Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.

Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Nopil zu behandeln.

Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Nopil abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.

Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädi­gung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.

Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobino­pathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung verabreicht werden.

Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines

Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Nopil, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.

Bei Patienten, denen Nopil über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Nopil abgesetzt werden.

Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.

Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausrei­chende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.

Da Nopil, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei einer länger dauernden Therapie mit Nopil kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superin­fektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Fol­säureantagonisten, Malnutrition.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhiel­ten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).

Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabolismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Dies ist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Ein­haltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.

Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.

Co-trimoxazol kann den Phenytoinstoffwechsel in der Leber hemmen. In üblichen klinischen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phe­nytoin um 39%, während es die Quote der metabolischen Clearance von Phe­nytoin um 27% reduzierte. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Präpa­rate ist die Möglichkeit einer unerwünscht verstärkten Phenytoinwirkung im Auge zu behalten.

Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Co-trimoxazol verabreicht werden.

Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht  und seine Wirkung verstärkt wird.

Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.

Co-trimoxazol kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Nopil zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Indometazin und Co-trimoxazol können erhöhte Blutspiegel von Sulfamethoxazol auftreten.

Beobachtete Interaktionen

Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden.

Es sind Fälle bekannt, in denen Co-trimoxazol bei Patienten, die mit dem Antiko­agulans Warfarin behandelt wurden, zu einer Verlängerung des Quick-Wertes geführt hat. An diese Interaktion ist zu denken, wenn Nopil an Patienten verab­reicht wird, die bereits Antikoagulantien erhalten. Die Prothrombinzeit sollte dann erneut bestimmt werden.

Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion, erkennbar an einem er­höhten Serum-Kreatinin-Spiegel, wurde bei Patienten beobachtet, die im An­schluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behan­delt worden waren. Diese Interaktion ist vermutlich auf die TM-Komponente zu­rückzuführen.

Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhiel­ten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken und zu unerwünschten hämatologischen Interaktionen mit Methotrexat führen, insbesondere bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und redu­zierte Knochenmarkreserve. Solche unerwünschten Arzneimittelreaktionen kön­nen im Speziellen bei der Verabreichung hoher Dosen Methotrexat auftreten.

Solche Patienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).

Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophy­laxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.

Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Co-trimoxazol und Amantadin wurde berichtet.

Es bestehen Hinweise darauf, dass TM durch seine Hemmung des Nierentransportsystems mit Dofetilid interagieren kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 mcg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen. Die gleichzeitige Verabreichung von Dofetilid und Trimethoprim ist kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Nopil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig: weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten.

Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.

Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spon­tanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen mit Co-trimoxazol kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.

Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behand­lung mit Nopil zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Nopil möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte.

Stillzeit

TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufge­nommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegenein­ander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nopil hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Un­erwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, be­einträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr selten: Pilzinfektionen wie Candidiasis.

Blut und Lymphsystem

Selten: Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie), Methämoglobinämie, Panzytopenie.

Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit, Periarteriitis nodosa, allergische Myokarditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anstieg des Serum-Kaliumspiegels: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii–Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.

Hyponatriämie.

Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei betagten Patienten.

Nervensystem

Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit (mit oder ohne Erbrechen).

Selten: Stomatitis, Glossitis, Diarrhö.

Sehr selten: pseudomembranöse Enterokolitis, akute Pankreatitis bei Patienten mit schweren Krankheiten.

Leber und Galle

Sehr selten: erhöhte Transaminasewerte und erhöhtes Bilirubin, Hepatitis, Cholestase, Lebernekrose, Vanishing bile duct syndrome.

Haut

Häufig: Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.

Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:

Sehr selten: Erythema muliforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Purpura, Schönlein-Henoch Purpura, Lichtempfindlichkeit.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, interstitielle Nephritis, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Nopil, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Bei i.v. Infusionen von Nopil kam es gelegentlich zu lokalen Nebenwirkungen in Form von leichten bis mässig  starken Venenschmerzen und Phlebitis.

Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierten Patienten

HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Therapie der Pneumocystis-carinii (Pneumocystis-jiroveci)-Pneumonie mit höheren Dosen von Nopil. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum – mit Ausnahme weniger zusätzlicher NW – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Nopil in 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.

Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:

Blut und Lymphsystem

Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.

Sehr selten: allergische Reaktionen wie angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.

Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: akute Psychose.

Nervensystem

Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningistisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang. Schwindel, Tinnitus.

Atmungsorgane

Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit mit oder ohne Erbrechen und Durchfall.

Selten: Stomatitis, Glossitis.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte/Transaminasen, cholestatischer Ikterus.

Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.

Haut

Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist. Pruritus.

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Henoch-Schönlein-Purpura.

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Azotämie, erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie.

Überdosierung

Symptome

Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.

Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erschei­nungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.

Behandlung

Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Unterbrechung der Infusion, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ-Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5- 7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01EE01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die beiden Wirkstoffe von Nopil entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikroorganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.

Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf gram­positive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:

In der Regel empfindliche Keime (MHK902 mg/l [TM]; 38 mg/l [SMZ])

Kokken: Moraxella catarrhalis.

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Teilweise empfindliche Keime (MHK90 = 4 mg/l [TM]; = 76 mg/l [SMZ])

Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).

Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-Lactamase-positiv, β-Lac­tamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morga­nella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia).

Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter Iwoffi, Acinetobacter ani­tratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Resistente Keime (MHK908 mg/l [TM]; 152 mg/l [SMZ])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.

Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Nopil auf empirischer Basis bekannt sein.

Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstests zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.

Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI die folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:

Disktest*,Hemmhof-Durchmesser (mm)Verdünnungstest**,MHK (mg/l)TM + SMZ
Empfindlich≥16≤ 2 + ≤ 38
Bedingt empfindlich11 – 154 + 76
Resistent≤10≥8 + ≥ 152

* Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ.

** TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19.

Resistenzbildung/Kreuzresistenz

Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu che­misch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Re­sistenz gegenüber Co-trimoxazol.

Synergismus/Antagonismus

Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Tri­methoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von Co-trimoxazol in den häufigsten zugelassenen Indikationen (vgl. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.

Pharmakokinetik

TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigen­schaften weitgehend überein.

Absorption

Nach einstündiger intravenöser Infusion von 160 mg TM + 800 mg SMZ (2 Ampullen Nopil) werden durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von ca. 2-4 mg/l TM und ca. 45-60 mg/l SMZ erreicht. Im Fliessgewicht nach wiederholter Verabreichung alle 12 Stunden sind die entsprechenden Werte ungefähr doppelt so hoch. Im Laufe eines 12stündigen Dosierungsintervalls fallen jeweils die Konzentrationen von TM und SMZ bei normaler Nieren- und Leberfunktion auf die Hälfte der Spitzenkonzentrationen ab.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von TM beträgt etwa 1,2-1,5 l/kg, dasjenige von SMZ etwa 0,15-0,36 l/kg.

Im angegebenen Konzentrationsbereich ist TM zu 42-46%, SMZ zu 66% an Plasmaeiweisse gebunden.

Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.

TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amni­onflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allge­meinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger.

Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentratio­nen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma.

Metabolismus

Etwa 50-70% TM und 10-30% SMZ werden in unveränderter Form im Urin aus­geschieden. Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv. SMZ wird in der Leber metabolisiert, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; die Metaboliten sind unwirksam.

Elimination

Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).

Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.

Die Eliminationshalbwertszeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.

Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sek­retion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenigen vom SMZ etwa fünfmal.

Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20-80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1-5 ml/min.

Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.

Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Nopil Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.

Präklinische Daten

TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es – wie mehrere Studien zeigten – bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureanta­gonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.

SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweis für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Der Infusion mit Nopil dürfen keine anderen Produkte zugegeben werden, insbesondere keine Produkte, die den pH-Wert unter 8 senken, da es sonst zu einer Präzipitation kommen kann.

Lävulose 5%, Hartmann-Lösung und Natriumbicarbonat-Lösung 1,4% dürfen nicht zur Verdünnung der Nopil Ampullen-Lösung verwendet werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann einen nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.

TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Infusionslösung mit Nopil muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nopil ist trocken in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25°C) zu la-

gern.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Nopil Infusionslösung

Nopil soll nur in Form der nachfolgend erwähnten Infusionslösungen i.v. verabreicht und darf nicht unverdünnt i.v. oder direkt in den Infusionsschlauch injiziert werden.

Die Nopil Ampullen dürfen dabei nur mit folgenden Infusionlösungen gemischt werden, wobei folgendes Mindestverdünnungsschema, welches 1 ml Ampullenlösung Nopil auf 25-30 ml Infusionslösung vorsieht, zu beachten ist:

Für Glukose 5%, Glukose 10%, Xylit 10%, NaCl 0,9%, NaCl 0,45% + Glukose 2,5%, Ringer-Lösung:

1 Ampulle Nopil (5 ml) auf 125 ml Infusionslösung, 2 Ampullen Nopil (10 ml) auf 250 ml Infusionslösung, 3 Ampullen Nopil (15 ml) auf 500 ml Infusionslösung.

Für Levulose 5%:

1 Ampulle Nopil (5 ml) auf 125 ml Infusionslösung, 2 Ampullen Nopil (10 ml) auf 250 ml Infusionslösung.

Diese Mischungen mit Nopil sind unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Nach Zugabe von Nopil zur Infusionslösung muss durch Schütteln beziehungsweise Umschwenken für einwandfreies Vermischen gesorgt werden. Treten vor oder im Verlauf der Infusion sichtbare Trübungen beziehungsweise Auskristallisationen in der Lösung auf, so ist diese durch eine frisch zubereitete Lösung zu ersetzen.

Die fertige Infusionslösung mit Nopil muss innerhalb sechs Stunden nach Zube­reitung verabreicht werden.

Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.

Die fertige Nopil-Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.

Dauer der Verabreichung

Um einen wirksamen Blutspiegel zu erreichen, soll die Dauer der Infusion, ent­sprechend der Infusionsmenge, 1½ Stunden nicht überschreiten. Normale Dauer allgemein 30-60 Minuten.

Zulassungsnummer

46'369 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2012.

Interne Versionsnummer: V2.0

Verwendung dieser Informationen

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