Fludarabin Sandoz 50 Mg/2ml 5 Durchstf 2 Ml

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fludarabini phosphas.

Hilfsstoffe: Dinatrii phosphas dihydricus, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen mit Konzentrat für Injektions-/Infusionslösung zu 50 mg/2 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ. Die Firstline-Therapie mit Fludarabin Sandoz sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Binet-Stadium B oder C, einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Zeichen einer Krankheitsprogression.

Behandlung des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms im Stadium 3 bis 4 bei Patienten, die auf eine Standardtherapie mit mindestens einer alkylierenden Substanz nicht angesprochen haben, oder bei denen die Krankheit während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

Fludarabin Sandoz soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Fludarabin Sandoz wird als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Zubereitung der Lösungen: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro Quadratmeter Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28 Tagen jeweils 5 Tage hintereinander verabreicht.

Die Behandlungsdauer ist vom Behandlungserfolg und von der Verträglichkeit des Arzneimittels abhängig.

Bei CLL Patienten sollten nach Erreichen der maximalen Wirkung (komplette oder partielle Remission, normalerweise 6 Behandlungszyklen) 3 weitere Behandlungszyklen mit Fludarabin Sandoz durchgeführt werden. Danach sollte das Präparat abgesetzt werden.

Bei Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom wird ebenfalls eine Behandlung mit Fludarabin Sandoz bis zum Erreichen der besten Wirkung (komplette oder partielle Remission) empfohlen. Danach sollten zur Konsolidierung der Wirkung zwei Behandlungszyklen in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde die Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom nicht länger als über 8 Zyklen behandelt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten über 70 Jahre sollte besonders vorsichtig dosiert werden.

Über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind begrenzte Daten verfügbar. Deshalb muss bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eingeschränkte Nierenfunktion und bei Patienten über 70 Jahre die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Bei einem Wert zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine strenge hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen. Fludarabin Sandoz ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.

Über die Verwendung von Fludarabin Sandoz bei Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Bei diesen Patienten sollte Fludarabin Sandoz mit Vorsicht und nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates;

Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min;

dekompensierte hämolytische Anämie;

Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurotoxizität

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen Dosen zu schweren neurologischen Wirkungen, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabin Sandoz auf das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) ertragen.

Beeinträchtigter Gesundheitszustand

An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludarabin Sandoz nur mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.

Knochenmarksuppression

Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach durchschnittlich 13 Tagen [Streubreite: 3–25 Tage], der Thrombozyten nach durchschnittlich 16 Tagen [Streubreite: 2–32 Tage]).

Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet.

Es wird empfohlen, regelmässige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu entdecken.

Krankheitsprogression

Über Krankheitsprogression und Transformation (z.B. Richter-Syndrom) wurde in CLL-Patienten häufig berichtet.

Transfusion von Blutprodukten

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion der transfundierten [immunkompetenten] Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabin Sandoz Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.

Hautkrebs

Während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat wurde bei Patienten über eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv vorbestehender Hautkrebserkrankungen sowie ein neues Auftreten berichtet.

Tumor-Zerfall-Syndrom

Bei Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludarabinphosphat ein Tumor-Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Autoimmune Phänomene

Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B. autoimmun-hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse.

Während der Therapie mit Fludarabinphosphat sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmun-hämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.

Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabin Sandoz zu unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Schwangerschaft

Fludarabin Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich (z.B. lebensbedrohliche Situation, keine alternative sichere Behandlung vorhanden, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung kann nicht vermieden werden). Es könnte dem Fetus schaden (siehe die Rubriken «Schwangerschaft/Stillzeit», «Präklinische Daten»). Die verordnende Person sollte dessen Einsatz nur in Betracht ziehen, wenn der potentielle Nutzen den potentiellen Schaden für den Fetus rechtfertigt.

Frauen sollten während der Therapie mit Fludarabin Sandoz eine Schwangerschaft vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die potentielle Gefahr für den Fetus informiert werden (siehe Rubriken «Schwangerschaft/Stillzeit», «Präklinische Daten»).

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder fruchtbare Männer müssen wirksame Kontrazeptiva während der Therapie und für mindestens 6 Monate danach anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Stillzeit

Stillen sollte während der Behandlung mit Fludarabin Sandoz nicht begonnen werden. Stillende Frauen sollten abstillen.

Impfungen

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludarabinphosphat ist der Impferfolg beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll während und nach der Behandlung mit Fludarabin Sandoz keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Interaktionen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pento­statin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin Sandoz in Kombination mit Pento­statin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirkung von Fludarabin Sandoz kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Resultate von intravenösen Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten bei therapeutischen Dosen ein embryoletales und teratogenes Potential. Präklinische Daten bei Ratten wiesen darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten über die Plazentaschranke in den Fetus gelangen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Es liegen sehr begrenzte Daten über den Einsatz von Fludarabinphosphat bei Schwangeren im ersten Trimenon vor:

Es wurde über ein Neugeborenes mit beidseitig fehlenden Radii und normalen Daumen, Thrombozytopenie, einem Aneurysma der Fossa ovalis und einem kleinen offenen Ductus arteriosus berichtet. Kindsverlust in der Frühschwangerschaft wurde sowohl bei der Monotherapie mit Fludarabinphosphat als auch bei Kombinationstherapien beobachtet. Es wurde über Frühgeburten berichtet.

Fludarabin Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die potentielle Gefahr für den Fetus informiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksame Kontrazeptiva während der Therapie und für mindestens 6 Monate danach anwenden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Milch ausgeschieden wird. Präklinische Daten deuten jedoch darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten vom Blut in die Milch übertreten.

Deshalb sollte Stillen nicht während der Behandlung mit Fludarabin Sandoz begonnen werden. Stillende Frauen sollten abstillen (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fludarabin Sandoz kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da z.B. Müdigkeit, Schwäche, Sehstörungen, Verwirrung, Erregung und Anfälle beobachtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen (einschliesslich Pneumonie), Husten, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Müdigkeit und Schwächegefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Stomatitis, Unwohlsein, Ödeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis und Hautausschlag. Schwere opportunistische Infektionen traten während der Therapie mit Fludarabinphosphat auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.

Die nachfolgende tabellarische Darstellung nach MedDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von Fludarabinphosphat nach Häufigkeiten. Diese Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien unabhängig eines Kausalzusammenhanges mit Fludarabinphosphat. Die seltenen unerwünschten Wirkungen stammen hauptsächlich aus Post-Marketing-Erfahrung.

Infektionen

Sehr häufig: Pneumonien (bis zu 22%), opportunistische Infektionen (20,1%) inkl. Reaktivierung latenter viraler Infektionen, z.B. Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus-Infektionen und progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Neoplasmen

Häufig: Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (meistens in Zusammenhang mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit alkylierenden Substanzen, Topoisomerase-Inhibitoren oder Bestrahlung).

Selten: Hautkrebs.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (62,6%), Thrombozytopenie (56,4%) und Anämie (bis zu 60%).

Die Myelosuppression kann schwerwiegend und kumulativ sein.

Immunsystem

Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie, Immuntrombozythopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Verwirrung.

Selten: Erregung.

Nervensystem

Häufig: Periphere Neuropathie.

Selten: Krampfanfälle, Koma.

Augen

Häufig: Sehstörungen.

Selten: Optikusneuritis, Optikusneuropathie, Blindheit.

Herz, Gefässe

Selten: Herzversagen, Arrhythmien.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (20%).

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Lunge (Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Lungenfibrose) begleitet von Dyspnoe und Husten.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (23,4%), Diarrhö (14,1%).

Häufig: Stomatitis.

Gelegentlich: Veränderungen der Pankreasenzymwerte; gastrointestinale Blutungen.

Leber und Galle

Gelegentlich: Veränderungen der Leberenzymwerte.

Haut

Häufig: Hautausschläge.

Selten: Toxischepidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnsons-Syndrom, Pemphigus.

Nieren und Harnwege

Selten: Hämorrhagische Zystitis, akute Harnsäurenephropathie mit akutem Nierenversagen (siehe Tumor-Lyse-Syndrom).

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl.

Häufig: Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödeme.

Gelegentlich: Tumor-Zerfall-Syndrom (einschliesslich Nierenversagen, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Hämaturie, Ausscheiden von Harnsäurekristallen, Hyperurikämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie).

Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äussern kann. Hohe Dosen können auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus, Pharmakodynamik

Fludarabin Sandoz enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin ([Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin]), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist. Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst. Infolgedessen werden lymphatische Malignome und auch normale Lymphozyten zerstört.

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Klinische Wirksamkeit

In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei 938 bisher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium B oder C) wurde entweder mit Fludarabinphosphat oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate behandelt. Die Remissionsraten waren bei Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP 71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67 und 70 Monaten nicht unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Nach Verabreichung von 2F-Ara-AMP verläuft die Pharmakokinetik des Metaboliten 2F-Ara-A dosislinear.

Nach einmaliger Infusion der Dosis von 25 mg 2F-Ara-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie über 30 Minuten wurden mittlere Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5–3,7 µM am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden maximalen 2F-Ara-A-Plasmaskonzentrationen am Ende der letzten Infusion bei einer fünftägigen Behandlung zeigten mit 4,4–4,8 µM eine mässige Kumulation. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma ca. um den Faktor 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.

Distribution

Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 l/m² (2,4 l/kg). Es besteht eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität.

In-vitro Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweissbindung von 2F-Ara-A.

Metabolismus

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird im menschlichen Organismus innerhalb kürzester Zeit vollständig in seinen Hauptmetaboliten 2F-Ara-A umgewandelt. 2F-Ara-A wird aktiv in leukämische Zellen aufgenommen und dort zum cytotoxischen Metaboliten 2F-Ara-ATP umgewandelt.

2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.

Elimination

Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen mit Dispositionshalbwertszeiten von ca. 5 Minuten, 1–2 Stunden sowie mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance beträgt 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. 40–60% einer applizierten i.v.-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Über das Schicksal des verbleibenden Anteils ist nichts bekannt. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Wirkstoffexposition mit 2F-Ara-A (AUC) und eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A nachgewiesen. Daher ist eine Dosisreduktion angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Es sind keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.

Geriatrie

Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Embryotoxitzität

Aus den Ergebnissen der intravenösen Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen lässt sich ein embryoletales und teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten, das sich in Skelettmissbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Postimplantationsverlust äussert. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der therapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Substanzen der Gruppe der Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwendung von Fludarabin Sandoz mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Präklinische Daten bei Ratten weisen darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder die Metaboliten nach intravenöser Gabe vom Blut der Mutter in die Milch übertreten. In einer peri-/postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten wurde Fludarabinphosphat in der späten Tragzeit und während der Stillzeit intravenös in Dosen zu 1, 10 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Der Wurf der Hochdosisgruppe zeigte eine reduzierte Zunahme des Körpergewichts und eine verminderte Lebensfähigkeit sowie eine verzögerte Knochenreifung am Tag 4 nach der Geburt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Verabreichungsperiode auch die späte pränatale Entwicklungsphase umfasste (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Genotoxizitäts-Potential, Tumorigenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberratio­nen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die Dominanzletaluntersuchungen bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.

Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fludarabin Sandoz darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die mit 5%iger Glucoselösung oder mit 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnte Lösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 28 Tage im Kühlschrank (2–8 °C; mit Lichtschutz) und bei Raumtemperatur (15–25 °C; mit oder ohne Lichtschutz) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung und Verabreichung

Die Verabreichung von Fludarabin Sandoz erfolgt als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Für die Bolusinjektion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt.

Für die Infusion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 100 oder 125 ml 5%iger Glukoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung verdünnt.

Fludarabin Sandoz soll ausschliesslich intravenös verabreicht werden. Bislang wurden nach paravenöser Gabe keine schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen gemeldet. Dennoch ist die versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin Sandoz strikt zu vermeiden.

Hinweis betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Fludarabin Sandoz, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

58482 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.

Domizil

Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2009.

Verwendung dieser Informationen

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