Aranesp 100 Mcg M Nadelschutz Fertspr 4 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Darbepoetin alfa, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen hergestellt (CHO: Chinese hamster ovary).

Hilfsstoffe: Natriumphosphate (Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat), Natriumchlorid, Polysorbat 80 (Polysorbat 80 wird aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt) und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung (Injektionszubereitung)

Fertigspritzen

Aranesp 10: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 10 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 15: 1 Fertigspritze (0,375 ml) enthält 15 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 20: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 20 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 30: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 30 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 40: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 40 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 50: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 50 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 60: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 60 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 80: 1 Fertigspritze (0,4 ml) enthält 80 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 100: 1 Fertigspritze (0,5 ml) enthält 100 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 130: 1 Fertigspritze (0,65 ml) enthält 130 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 150: 1 Fertigspritze (0,3 ml) enthält 150 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 300: 1 Fertigspritze (0,6 ml) enthält 300 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 500: 1 Fertigspritze (1,0 ml) enthält 500 µg Darbepoetin alfa.

Vorgefüllter Pen (SureClick)

Aranesp 10: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 10 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 15: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,375 ml) enthält 15 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 20: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 20 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 30: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 30 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 40: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 40 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 50: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 50 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 60: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 60 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 80: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,4 ml) enthält 80 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 100: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,5 ml) enthält 100 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 130: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,65 ml) enthält 130 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 150: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,3 ml) enthält 150 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 300: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (0,6 ml) enthält 300 µg Darbepoetin alfa.

Aranesp 500: 1 vorgefüllter Pen (SureClick) (1,0 ml) enthält 500 µg Darbepoetin alfa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr.

Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Aranesp sollte von Ärzten eingeleitet werden, die mit den oben genannten Indikationen Erfahrung haben.

Während Aranesp Injektionslösung in Fertigspritzen entweder subkutan oder intravenös appliziert werden kann, darf Aranesp, Injektionslösung im vorgefüllten Pen (Sure­Click), nur subkutan verabreicht werden.

Die subkutane Verabreichung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, zur Vermeidung der Punktion peripherer Venen vorzuziehen.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Kapitel «Sonstige Hinweise».

Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, so dass der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.

Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Aranesp angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Aranesp-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Aranesp sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen zu begegnen.

Der Hämoglobinzielbereich liegt bei 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) und ein Anstieg des Hämo­globinwertes um mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen ist zu vermeiden.

Wenn ein Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) beobachtet wird, soll eine Dosisanpassung erfolgen.

Die Behandlung mit Aranesp besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase.

Eine spezielle Anleitung bezüglich der Hämoglobinkorrektur für pädiatrische Patienten im Alter von 1–10 Jahren ist nicht verfügbar. Die Behandlung von pädiatrischen Patienten, die jünger als 1 Jahr sind, wurde nicht untersucht.

Korrekturphase (Erwachsene und Jugendliche)

Die Anfangsdosis von Aranesp liegt bei subkutaner oder intravenöser Verabreichung bei 0,75 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal alle 2 Wochen oder bei 0,45 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche. Alternativ kann bei nicht dialysepflichtigen Patienten subkutan eine monatliche Dosis von 1,5 µg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen dagegen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis etwa um 25% zu reduzieren.

Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen überschreitet, ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren. Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwertes trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu sinken beginnt.

Danach sollte die Behandlung mit einer Dosis, die etwa 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Der Hämoglobinwert ist in wöchentlichen bzw. zweiwöchentlichen Abständen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in längeren Abständen bestimmt werden.

Erhaltungsphase (Erwachsene und Jugendliche)

Dialysepatienten, die von einer wöchentlichen Dosierung auf eine Aranesp-Dosierung alle zwei Wochen umgestellt werden, sollten zu Beginn eine Dosis erhalten, welche der doppelten Dosis der bisher angewendeten wöchentlichen Dosis entspricht.

Wurde der angestrebte Hämoglobinwert mit der Dosierung einmal alle 2 Wochen erreicht, kann Aranesp bei nicht dialysepflichtigen Patienten und gewissen Dialysepatienten einmal pro Monat angewendet werden, und zwar mit der doppelten Dosis, die einmal alle 2 Wochen verabreicht worden ist. Danach sollte die monatliche Dosis, sofern notwendig, angepasst werden, um den angestrebten Hämo­globinwert aufrechtzuerhalten. Alternativ kann Aranesp als einzelne Injektion einmal pro Woche verabreicht werden.

Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Aranesp-Dosis um ca. 25% empfohlen.

Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l), ist die Dosis je nach der Rate des Anstiegs um etwa 25% zu reduzieren.

Wenn sich der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) nähert oder diesen überschreitet ist die Dosis um etwa 25% zu reduzieren.

Setzt sich der Anstieg des Hämoglobinwerts trotz einer Dosisreduktion fort, ist die Therapie solange zu unterbrechen, bis der Hämoglobinwert zu fallen beginnt. Danach sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Nach jeder Dosis- oder Behandlungsanpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich zu bestimmen. Änderungen in der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden.

Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich kontrolliert werden, so dass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.

Erhaltungsphase (Umstellung von rHuEPO zu Aranesp bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten)

Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Patienten, die rHuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine Aranesp-Verabreichung einmal pro Woche und dass Patienten, die rHuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp-Verabreichung umgestellt werden können. Die Anfangsdosis von Aranesp (µg/Woche) kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von rHuEPO (IE/Woche) durch 200 bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1–18 Jahren, sollte die Anfangdosis von Aranesp (µg/Woche) bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis rHuEPO (IE/Woche) durch 240. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von rHuEPO auf Aranesp umgestellt, muss die gleiche Applikationsart gewählt werden und der Hämoglobinwert muss wöchentlich oder zweiwöchentlich kontrolliert werden.

Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verabreichten Dosen rHuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen werden mussten, um eine überschiessende Hämatopoese zu korrigieren.

Behandlung der symptomatischen Chemotherapie-induzierten Anämie bei erwachsenen Krebspatienten

Aranesp sollte bei Patienten mit Anämie (z.B. Hämoglobinkonzentration <10 g/dl [6,2 mmol/l]) subkutan angewendet werden, um den Hämoglobinspiegel auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen. Die Symptome und Folgeerscheinungen einer Anämie können je nach Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Schweregrad der Krankheit variieren, weshalb der klinische Verlauf und die Verfassung des einzelnen Patienten von einem Arzt zu beurteilen sind.

Aufgrund der intraindividuellen Variabilität können bei einem Patienten gelegentlich einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel auftreten. Der Hämoglobinvariabilität ist durch Dosisanpassungen, unter Berücksichtigung des Hämoglobinzielbereichs von 10 g/dl (6,2 mmol/l) bis 12 g/dl (7,5 mmol/l), entgegenzuwirken.

Ein Hämoglobinwert von anhaltend über 12 g/dl (7,5 mmol/l) ist zu vermeiden; Empfehlungen für eine angemessene Dosisanpassung, bei Anstieg des Hämoglobinwertes auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l), sind nachfolgend beschrieben.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 500 µg (6,75 µg/kg Körpergewicht) als einzelne Injektion einmal alle 3 Wochen. Alternativ kann eine Dosis von 2,25 µg/kg Körpergewicht einmal pro Woche verabreicht werden. Falls das klinische Ansprechen des Patienten (Hämoglobinwert) nach 9 Wochen unzureichend ist, dürfte eine weitere Therapie nicht effektiv sein.

Die Behandlung mit Aranesp sollte ungefähr 4 Wochen nach Beendigung der Chemotherapie abgebrochen werden.

Wenn das individuelle therapeutische Ziel für den einzelnen Patienten erreicht wurde, muss eine Dosisreduktion um 25–50% erfolgen, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene Aranesp-Dosis verwendet wird, um den Hämoglobinspiegel auf einem Niveau zu halten, bei dem die Symptome der Anämie unter Kontrolle sind. Es ist eine entsprechende Dosistitration zwischen 500 µg, 300 µg und 150 µg in Betracht zu ziehen. Es soll die tiefste Aranesp-Dosis gewählt werden, die notwendig ist, um Erythrozyten-Transfusionen zu vermeiden.

Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Wenn der Hämoglobinwert auf über 12 g/dl (7,5 mmol/l) steigt, ist die Dosis um etwa 25 bis 50% zu reduzieren. Die Behandlung mit Aranesp ist vorübergehend zu unterbrechen, wenn der Hämoglobinspiegel 13 g/dl (8,1 mmol/l) übersteigt. Nachdem der Hämoglobinwert wieder auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) oder darunter gefallen ist, sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion um 25–50% ist dann erforderlich, falls der Anstieg des Hämoglobinwertes mehr als 1 g/dl (0,65 mmol/l) innerhalb von zwei Wochen oder 2 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen beträgt.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, rHuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile.

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmt werden. Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.

Im Zusammenhang mit ESAs, einschliesslich Aranesp, wurde von Erythroblastopenien (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) berichtet, die durch neutralisierende anti-Erythropoietin-Antikörper ausgelöst werden. Dies wurde überwiegend bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz berichtet, die subkutan behandelt wurden. Diese Antikörper kreuz-reagieren mit allen ESAs. Patienten, bei welchen neutralisierende Antikörper gegen Erythropoetin vermutet werden oder nachgewiesen wurden, sollten nicht auf andere ESA-Präparate umgestellt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Nicht-Ansprechen auf die Aranesp-Therapie, sollte unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren gesucht werden. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 schränkt die Wirksamkeit von Erythropoese-stimulierenden Substanzen ein und muss daher korrigiert werden. Zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder trau­matische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, Eisenmangel, zugrundeliegende hämatologische Erkrankungen oder eine Knochenmarkfibrose können das Ansprechen der Erythropoese ebenfalls beeinträchtigen. Die Bestimmung der Retikulozytenzahl sollte in die Evaluierung einbezogen werden. Wenn typische Ursachen eines Nicht-Ansprechens ausgeschlossen wurden und der Patient eine Retikulozytopenie aufweist, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks in Betracht gezogen werden. Wenn sich in dieser Untersuchung eine Erythroblastopenie (PRCA) zeigt, soll Aranesp abgesetzt werden und ein Test auf anti-Erythropoetin-Antikörper durchgeführt werden.

Ein paradoxes Absinken des Hämoglobinwertes und die Entwicklung einer schweren Anämie verbunden mit niedrigen Retikulozytenzahlen sollten unverzüglich zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Epoetin und zur Durchführung eines Anti-Erythropoetin-Antikörpertests führen.

Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Aranesp-Studien, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da vermutlich die Leber der Haupteliminationsweg für Darbepoetin alfa und rHuEPO ist, muss Aranesp bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Auch bei Patienten mit Sichelzellanämie muss Aranesp mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp durch gesunde Personen kann zu einem übermässigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein.

Die Nadelschutzkappen der Fertigspritze und des vorgefüllten Pens (SureClick) enthalten trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen kann.

Aranesp sollte bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden. Bei mit Aranesp behandelten Patienten wurden Krampfanfälle berichtet.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte die Hämoglobin-Erhaltungskonzentration den oberen Grenzwert der Hämoglobinzielkonzentration, wie er im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlen ist, nicht übersteigen. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Mortalitätsrisiko sowie ein erhöhtes Risiko für schwer wiegende kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Shunt-Thrombosen beobachtet, wenn Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESAs) zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 12 g/dl (7,5 mmol/l) verabreicht wurden.

Aranesp-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen der Verabreichung von Epoetinen aufgezeigt, wenn die Hämoglobinkonzentration über das zur Kontrolle der Anämiesymptome und zur Vermeidung einer Bluttransfusion erforderliche Niveau hinaus erhöht wird.

Ein adäquater Eisenstatus soll gewährleistet werden.

Der Blutdruck muss bei allen Patienten kontrolliert werden, und zwar vor allem zu Beginn einer Aranesp-Therapie. Patienten müssen hinsichtlich der Wichtigkeit der Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimitteltherapie und der Diätvorschriften aufgeklärt werden.

Ist der Blutdruck trotz Einleiten entsprechender Massnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp-Dosis gesenkt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Fälle von schweren hypertensiven Krisen, hypertensiver Enzephalopathie und Krämpfen wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz beobachtet, die mit Aranesp behandelt wurden.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz, muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden. Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z.B. Angina Pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp-Therapie regelmässig kontrolliert werden. Nach Aranesp-Gabe wurde bei wenigen Patienten eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp-Gabe in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Krebspatienten

Auswirkungen auf Tumorwachstum

Epoetine sind Wachstumsfaktoren, die primär die Bildung von Erythrozyten anregen.

Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfaktoren gibt es Bedenken, dass Epoetine das Wachstum von Tumoren anregen könnten.

In mehreren kontrollierten Studien zeigten Epoetine keine Verbesserung des Gesamtüberlebens oder eine Verminderung des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit tumorassoziierter Anämie.

In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Anwendung von Aranesp und anderen Erythropoese stimulierenden Substanzen (ESAs) folgende Resultate:

  • Verkürzte Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit fortgeschrittenen Kopf- und Halstumoren unter Bestrahlungstherapie, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) verwendet wurden; ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
  • Verkürztes Gesamtüberleben und erhöhte Mortalität aufgrund einer Progression der Krankheit nach 4 Monaten bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs unter Chemotherapie, wenn ESAs verwendet wurden, um einen Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl (7,5–8,7 mmol/l) zu erreichen.
  • Anstieg des Sterberisikos bei Patienten mit aktiver maligner Erkrankung, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhalten, wenn ESAs zur Erreichung eines Hämoglobinzielwerts von 12 g/dl (7,5 mmol/l) verwendet wurden. ESAs sind für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht indiziert.
  • Verkürztes Gesamtüberleben im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtung bei anämischen Patienten mit malignen Lymphomen, die eine Chemotherapie erhalten.

Vor dem Einsatz von Epoetin-Präparaten bei symptomatisch anämischen Tumor-Patientinnen und -Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie, sollte eine sorgfältige individuelle Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit der Patientin/dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollen Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.

Minimierung des thromboembolischen Risikos

Falls der Hämoglobinwert 12 g/dl (7,5 mmol/l) überschreitet, sollte bei Patienten mit soliden Tumoren oder lymphoproliferativen malignen Erkrankungen eine Dosisanpassung, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben, genau eingehalten werden, um das potentielle Risiko thromboembolischer Ereignisse zu minimieren. Die Thrombozytenzahl und der Hämoglobinwert sollten in regelmässigen Abständen bestimmt werden.

Interaktionen

Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substanzen hin. Es besteht jedoch potentiell die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einem Arzneimittel, das stark an rote Blutzellen gebunden wird (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus). Wird Aranesp zusammen mit einem dieser Arzneimittel angewendet, müssen die Blutspiegel dieser Arzneimittel kontrolliert und deren Dosierung dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine angemessen und hinreichend kontrollierten Studien zur Anwendung von Aranesp bei schwangeren Frauen. Darum soll Aranesp bei Schwangeren nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Frauen, die während einer Aranesp-Behandlung schwanger werden, werden dazu aufgefordert, an dem Schwangerschaftsbeobachtungs-Programm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinformationen werden dem behandelnden Arzt von Amgen Switzerland AG mitgeteilt.

Es ist nicht bekannt, ob Aranesp in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Aranesp verzichtet werden soll/die Behandlung mit Aranesp zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aranesp hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Jedoch sind die Grundkrankheit und die allfälligen unerwünschten Wirkungen der Behandlung zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Bekannte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Aranesp sind Bluthochdruck, Schlaganfall, thromboembolische Ereignisse, Krampfanfälle, allergische Reaktionen, Ausschlag/Erytheme und Erythroblastopenie (pure red cell aplasia [PRCA]); siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schmerzen an der Einstichstelle, die auf die Behandlung zurückgeführt werden, wurden in Studien berichtet, in welchen Aranesp als subkutane Injektion angewendet wurde. Die Beschwerden an der Einstichstelle waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend und traten überwiegend nach der ersten Injektion auf.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen wird untenstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000); nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Daten werden für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Tumorpatienten separat aufgeführt, um die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile in diesen Populationen wiederzugeben.

Häufigkeiten von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen der Erfahrungen nach der Zulassung:

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Die dargelegten Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1357 Patienten ein, 766 die Aranesp erhielten, und 591 Patienten, die rHuEPO erhielten.

In der Aranesp-Gruppe erhielten 83% eine Dialyse und 17% erhielten keine Dialyse. In einer weiteren klinischen Studie (TREAT, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») wurde Schlaganfall als unerwünschte Wirkung identifiziert.

Blut und Lymphsystem

Häufigkeit nicht bekannt: Erythroblastopenie (PRCA).

Immunsystem

Sehr häufig: Überempfindlichkeit (58% für Darbepoetin alfa vs. 52% für die Vergleichssubstanz).

Nervensystem

Häufig: Schlaganfall.

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Herz

Sehr häufig: Bluthochdruck (32% für Darbepoetin alfa vs. 26% für die Vergleichssubstanz).

Gefässe

Gelegentlich: Thromboembolische Ereignisse.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Ausschlag/Erytheme.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Schmerzen an der Einstichstelle.

Tumorpatienten

Die Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten von sieben randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit Aranesp, die insgesamt 2112 Patienten (Aranesp 1200, Placebo 912) umfassten, bestimmt. In diese klinischen Studien wurden Patienten mit soliden Tumoren (z.B. Bronchial-, Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinome) und lymphoiden malignen Erkrankungen (z.B. Lymphome, Multiple Myelome) eingeschlossen.

Immunsystem

Sehr häufig: Überempfindlichkeit (42% für Darbepoetin alfa vs. 44% für Placebo).

Nervensystem

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Herz

Häufig: Bluthochdruck.

Gefässe

Häufig: Thromboembolische Ereignisse einschliesslich pulmonaler Embolie.

Haut und Unterhautzellgewebe

Häufig: Ausschlag/Erytheme.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Ödeme (13% für Darbepoetin alfa vs. 11% für Placebo).

Häufig: Schmerzen an der Einstichstelle.

Kinder und Jugendliche mit chronischer Niereninsuffizienz

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich der Sicherheit von Aranesp bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die Sicherheit von Aranesp wurde in einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen mit chronischer Niereninsuffizienz (Alter 1 bis 18 Jahre) untersucht, die Dialyse erhielten oder nicht erhielten, stabil auf Epoetin alfa waren und dann auf Aranesp zur Erhaltung ihres Hämoglobinspiegels umgestellt wurden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine zusätzlichen unerwünschten Reaktionen, im Vergleich zu den zuvor bei erwachsenen Patienten berichteten, identifiziert.

Überdosierung

Die maximale Menge von Aranesp, die als einzelne oder mehrfache Dosis sicher angewendet werden kann, ist nicht bestimmt worden. Eine Therapie mit Aranesp kann zu einer Polyglobulie führen, falls das Hämoglobin nicht sorgfältig überwacht und die Dosis angemessen angepasst wird. Fälle von schwerem Bluthochdruck wurden nach Überdosierung mit Aranesp beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Im Falle einer Polyglobulie sollte Aranesp vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03XA02

Darbepoetin alfa ist ein gentechnologisch hergestelltes, hochgradig gereinigtes Glykoprotein aus 165 Aminosäuren. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese hamster ovary Zellen) gewonnen, in welche das Gen für das modifizierte Erythropoetin durch rekombinante Techniken eingefügt wurde. Darbepoetin alfa unterscheidet sich von rekombinantem humanem Erythropoetin durch den Einbau zusätzlicher Kohlenhydratreste, die zu einer Vergrösserung des Moleküls von 30’000 auf 37’000 Dalton führen.

Wirkungsmechanismus

Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das durch spezifische Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark der Hauptregulator der Erythropoese ist. Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr – in Abhängigkeit von Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Gewebes – reguliert. Die Bildung von endogenem Erythropoetin ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert. Der Hauptgrund für die Anämie ist eine Folge des Erythropoetinmangels. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, ist die Ätiologie der Anämie multifaktoriell. Bei diesen Patienten trägt sowohl der Mangel an Erythropoetin als auch ein vermindertes Ansprechen der erythroiden Vorläuferzellen auf endogenes Erythropoetin signifikant zu ihrer Anämie bei.

Pharmakodynamik

Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (rHuEPO) drei derartige Ketten haben. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als rHuEPO und infolgedessen eine grössere In-vivo-Aktivität. Trotz dieser Veränderungen am Molekül behält Darbepoetin alfa eine sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor bei.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

In einer randomisierten, doppelblinden Korrekturstudie (n = 358) wurde bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ein 2-wöchentliches mit einem monatlichen Dosierungsschema verglichen. Darbepoetin alfa war in einer monatlichen Dosierung bei der Korrektur der Anämie ebenso wirksam wie bei einer Verabreichung alle 2 Wochen. Die mediane (Q1, Q3) Zeit für eine Korrektur des Hämoglobins (≥10,0 g/dl und ≥1,0 g/dl Erhöhung verglichen mit dem Ausgangswert) betrug 5 Wochen, sowohl für eine 2-wöchentliche (3, 7 Wochen) als auch für eine monatliche Verabreichung (3, 9 Wochen).

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (TREAT) mit 4038 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die keine Dialyse erhielten, mit Diabetes Typ 2 und Hämoglobinwerten ≤11 g/dl, erhielten die Patienten entweder eine Behandlung mit Darbepoetin alfa mit einem Ziel-Hämoglobinwert von 13 g/dl oder Placebo (mit einer Darbepoetin alfa-Notfallbehandlung bei Hämo­globinwerten unter 9 g/dl). Die Studie verfehlte sowohl ihren primären Endpunkt, den Nachweis einer Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Morbidität (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,05; 95% VI [0,94; 1,17]) als auch der Reduktion der Gesamtmortalität bzw. terminalen Niereninsuffizienz (Darbepoetin alfa gegen Placebo; HR 1,06; 95% VI [0,95; 1,19]). Analysen der individuellen Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung des Schlaganfallrisikos (HR 1,92 [1,38; 2,68]).

In einer randomisierten prospektiven Studie wurden 1432 anämische Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ohne Dialyse einer Behandlung mit Epoetin alfa (rHuEPO) zugeteilt, deren Ziel die Aufrechterhaltung einer Hämoglobinkonzentration von 13,5 g/dl oder 11,3 g/dl war. In der Gruppe mit der höheren Hämoglobinkonzentration kam es bei 125 der 715 Patienten (18%) zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz), im Vergleich zu 97 von 717 Patienten (14%) in der Gruppe mit der niedrigeren Hämoglobinkonzentration (Hazard Ratio [HR] 1,3; 95% VI 1,0–1,7 und p= 0,03).

Ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in einer randomisierten prospektiven Studie bei 1265 Hämodialyse-Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung (ischämische Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz). In dieser Studie teilte man die Patienten einer Behandlung mit Epoetin alfa mit dem Ziel zu, das Hämoglobin auf dem Niveau von entweder 14 ± 1 g/dl oder 10 ± 1 g/dl zu halten. Die Mortalität war bei den 634 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobinwert 14 g/dl höher (35%) als bei den 631 Patienten mit dem Ziel-Hämoglobin 10 g/dl (29%). Der Grund für die in dieser Studie beobachtete erhöhte Mortalität ist unbekannt, doch war die Inzidenz der nicht tödlichen Myokardinfarkte, der Thrombosen im Gefässzugang und der anderen thrombotischen Ereignisse in der Gruppe mit einem Ziel-Hämoglobin von 14 g/dl ebenfalls höher.

Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, welche mit 314 Patienten mit Lungenkrebs, die eine platinhaltige Chemotherapie erhielten, durchgeführt wurde, zeigte sich bei den Patienten unter Darbepoetin alfa eine signifikante Reduktion der Transfusionsrate (p <0,001).

Klinische Studien haben gezeigt, dass Darbepoetin alfa eine ähnliche Wirkung hat, wenn es als Einzeldosis entweder einmal alle 3 Wochen, einmal alle 2 Wochen oder wöchentlich verabreicht wird, und zwar ohne Anstieg des Bedarfs der Totaldosis.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Aranesp einmal alle 3 Wochen zur Verminderung erforderlicher Erythrozyten-Transfusionen bei Patienten mit Chemotherapie wurde in einer randomisierten doppelblinden multinationalen Studie beurteilt. Die Studie umfasste 705 anämische Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen unter multizyklischer Chemotherapie. Die Patienten erhielten randomisiert Aranesp 500 µg einmal alle 3 Wochen oder 2,25 µg/kg einmal pro Woche. In beiden Gruppen reduzierte man die Dosierung gegenüber der vorhergehenden Dosis um 40% (d.h. eine erste Dosisreduktion auf 300 µg in der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation und auf 1,35 µg/kg in derjenigen mit wöchentlicher Applikation), wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 14 Tagen um mehr als 1 g/dl anstieg. In der Gruppe mit dreiwöchentlicher Applikation benötigten 72% der Patienten Dosisreduktionen und in derjenigen mit wöchentlicher Applikation benötigten 75% Dosisreduktionen. Gemäss dieser Studie sind 500 µg einmal alle 3 Wochen mit der Applikation einmal pro Woche vergleichbar in Bezug auf die Häufigkeit mindestens einer Erythrozyten-Transfusion ab Woche 5 bis zum Ende der Behandlungsphase.

In einer prospektiven, randomisierten doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie, welche mit 344 anämischen Patienten mit lymphoproliferativen malignen Erkrankungen und unter einer Chemotherapie durchgeführt wurde, zeigten sich eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Ansprechens hinsichtlich des Hämoglobinwertes (p <0,001). Eine Besserung des Erschöpfungszustandes, gemessen anhand des «Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue» (FACT-fatigue) Scores, wurde ebenfalls beobachtet.

Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Bildung von Erythrozyten anregt. Erythropoetinrezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.

In 6 kontrollierten Studien mit ESAs bei Krebspatienten sind sicherheitsrelevante Anzeichen für erhöhte Mortalität oder Tumorprogression beobachtet worden. Zwei dieser Studien schlossen Patienten mit Brustkrebs (n= 939) oder malignen Lymphomen (n= 344) ein, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Hämoglobinzielkonzentration lag in beiden Studien bei ≥13 g/dl. Beide Studien zeigten ein verringertes Gesamtüberleben bei ESA-Gabe, aber keine Auswirkungen auf die Tumorprogression. Eine systematische Überprüfung aller vorliegenden kontrollierten Daten bei Patienten unter Chemotherapie (einschliesslich der beiden oben genannten Studien) ergab ein Chancenverhältnis (Odds Ratio) für das Gesamtüberleben bei Verwendung von ESA von 0,99 (95% VI; 0,72, 1,36; 30 Studien und 6282 Patienten).

Die übrigen 4 Studien mit sicherheitsrelevanten Anzeichen wurden in Versuchspopulationen durchgeführt, für die ESAs nicht zugelassen sind. Zwei der Studien untersuchten Patienten, die weder eine Chemotherapie noch eine Bestrahlungstherapie erhielten. Eine Studie untersuchte Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (n= 70) und mit einem Hämoglobinzielwert von 12 bis 14 g/dl, die andere Studie untersuchte Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n= 989) und einem Hämoglobinzielwert von 12 g/dl. Beide Studien berichteten ein reduziertes Gesamtüberleben in Verbindung mit der Verabreichung von ESAs, führten aber keine Bestimmung der Tumorprogression durch. Zwei Studien schlossen Patienten mit Kopf- und Halstumoren (n= 351 und n= 522) ein, die nur eine Bestrahlungstherapie erhielten und für die ein Hämoglobinzielwert von >14 g/dl angesetzt wurde. Beide Studien zeigten eine reduzierte lokoregionale Tumorkontrolle und einen Trend in Richtung eines verringerten Gesamtüberlebens bei ESA-behandelten Patienten.

Diese 6 Studien (mit 3215 Patienten) haben bei Patienten mit Anämie einhergehend mit verschiedenen, häufig vorkommenden Krebserkrankungen, die rekombinantes humanes Erythropoetin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine unerklärbare statistisch signifikant höhere Mortalität aufgezeigt. Das in diesen Studien festgestellte Gesamtüberleben liess sich durch Unterschiede in der Inzidenz von Thrombose und verwandten Komplikationen zwischen den ESA-behandelten Patienten und denen in der Kontrollgruppe nicht zufriedenstellend erklären.

Es wurde eine systematische Überprüfung von 57 klinischen Studien mit 9000 Krebspatienten durchgeführt, die eine Chemotherapie, eine Bestrahlungstherapie oder gar keine Behandlung erhielten und mit einem ESA- oder einem Kontrollpräparat behandelt wurden. In dieser Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein Odds Ratio von 1,08 zu Gunsten der Kontrollgruppe (95% VI: 0,99, 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten).

Bei den mit ESAs behandelten Patienten wurde ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse festgestellt (RR 1,67, 95% VI: 1,35, 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten).

In einer Studie, in welcher anämische Tumorpatienten ohne Chemo- und Radiotherapie mit Darbepoetin alfa behandelt wurden – eine Population, für die Aranesp nicht indiziert ist – ist es zu einer Erhöhung der Mortalität unter Aranesp im Vergleich zu Placebo gekommen. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar. Ausserdem konnte in dieser Studie keine signifikante Abnahme des Transfusionsbedarfs unter Aranesp erreicht werden. Aranesp sollte ausschliesslich bei anämischen Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt werden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde bei mehr als 13’900 Tumorpatienten durchgeführt (Chemo-, Radio-, Chemo-Radio- oder keine Therapie), die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit unterschiedlichen Epoetinen teilnahmen. Die Meta-Analysen deuten übereinstimmend auf eine signifikante Erhöhung des relativen Risikos für thromboembolische Ereignisse bei Tumorpatienten hin, die rekombinante humane Erythropoetine erhalten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf ca. 3-mal länger über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration als die äquimolare Dosis von rHuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, um das gleiche biologische Ansprechen zu erreichen.

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Zur Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa wurden klinische Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach intravenöser und subkutaner Gabe durchgeführt.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Verabreichung 37%.

Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulation beobachtet.

Distribution

Das Verteilungsvolumen (VSS) entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg).

Elimination

Die terminale Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Gabe bei 21 Stunden (Standardabweichung [SD] 7,5). Wird Darbepoetin alfa monatlich subkutan in Dosen zwischen 0,6 und 2,1 µg/kg verabreicht, beträgt die terminale Halbwertszeit 73 Stunden (SD 24).

Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD 0,56).

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance minimal ist (bis zu 2% der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.

Daten von 809 Patienten, welche Aranesp in europäischen klinischen Studien erhalten haben, wurden analysiert, um die Dosis, die für die Erhaltung des Hämoglobinwertes notwendig ist, zu bestimmen; zwischen der intravenösen oder subkutanen Injektionsart wurde kein Unterschied bezüglich der zu verabreichenden durchschnittlichen wöchentlichen Dosis beobachtet. Ausserdem haben klinische Studien gezeigt, dass bei Patienten, die von hohen intravenös verarbreichten Dosen rHuEPO umgestellt wurden, aufgrund der höheren Potenz von Aranesp, Dosisanpassungen vorgenommen werden mussten, um eine überschiessende Hämatopoese zu korrigieren.

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Darbepoetin alfa war bei pädia­trischen und erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz bei subkutaner und intravenöser Verabreichung vergleichbar.

Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten

Absorption

Nach subkutaner Applikation von 2,25 µg/kg bei erwachsenen Krebspatienten wurde eine mittlere maximale Konzentration von 10,6 ng/ml (SD 5,9) Darbepoetin alfa nach einer durchschnittlichen Zeit von 91 Stunden (SD 19,7) erreicht. Diese Parameter zeigten über einen breiten Dosierungsbereich (0,5 bis 8 µg/kg wöchentlich und 3 bis 9 µg/kg zweiwöchentlich) eine dosislineare Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter veränderten sich bei mehrmaliger Anwendung über 12 Wochen (Dosierung wöchentlich oder zweiwöchentlich) nicht. Mit Erreichen des Fliessgleichgewichts kam es zu einem erwarteten mässigen (<2-fachen) Anstieg der Serumkonzentration. Jedoch gab es keine unerwartete Akkumulation bei wiederholter Anwendung.

Elimination

Zur Bestimmung der terminalen Halbwertszeit wurde eine Pharmakokinetikstudie bei Patienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie durchgeführt. Die Patienten erhielten subkutan 6,75 µg/kg Darbepoetin alfa alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie. In dieser Studie betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit 74 (SD 27) Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar.

Präklinische Daten

Bei allen Studien an Ratten und Hunden führte Darbepoetin alfa zu deutlichen Anstiegen des Hämoglobinwertes, des Hämatokritwertes, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten, welche mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen korrespondierten. Unerwünschte Ereignisse bei sehr hohen Dosierungen wurden alle einer verstärkten pharmakologischen Wirkung (herabgesetzte Gewebsperfusion aufgrund erhöhter Blutviskosität) zugeschrieben. Diese schlossen sowohl Knochenmarksfibrose und Milzhypertrophie als auch eine Verbreiterung des EKG-QRS-Komplexes bei Hunden ein, jedoch wurden weder Herzrhythmusstörungen, noch Veränderungen des QT-Intervalls beobachtet.

Darbepoetin alfa zeigte weder ein genotoxisches Potential, noch hatte es irgendeine Wirkung auf die Proliferation nicht-hämatologischer Zellen in vitro oder in vivo. In Studien zur chronischen Toxizität wurden bei keinem Gewebetyp kanzerogene oder unerwartete mitogene Reaktionen beobachtet. Das kanzerogene Potential von Darbepoetin alfa wurde nicht in Langzeit-Tierstudien untersucht.

Darbepoetin alfa verursachte bei 3-mal wöchentlicher in­travenöser Verabreichung von 10 µg/kg in Ratten und Kaninchen keine Störung der Reproduktionsfähigkeit. Bei einer Höchstdosis von 20 µg/kg, 3-mal wöchentlich an trächtige Tiere verabreicht, wurden weder Embryotoxizität noch Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Allerdings wurden in einer weiteren Studie bei Ratten erhöhte Postimplantationsverluste festgestellt. In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung bei Ratten traten bei 2,5 µg/kg verminderte Körpergewichte, eine leicht erhöhte Todesrate und eine verzögerte Entwicklung der F1-Generation auf. Die F2-Generation wies keine Veränderung auf.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Aranesp nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder als Infusion zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) lagern.

Nicht einfrieren.

Behältnis in der Verpackung lagern, um es vor Licht zu schützen.

Zur Ermöglichung der ambulanten Anwendung kann Aranesp einmalig über einen Zeitraum von maximal sieben Tagen bis zu 25 °C gelagert werden. Wenn Aranesp aus dem Kühlschrank entnommen wurde und Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreicht hat, muss es entweder innerhalb von 7 Tagen angewendet oder verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.

Aranesp ist ein steriles, aber nicht konserviertes Produkt. Es darf nicht mehr als eine Dosis pro Fertigspritze oder vorgefülltem Pen (SureClick) angewendet werden. Jeder vorgefüllte Pen (SureClick) darf nur einmal verwendet werden. Jegliches in der Fertigspritze oder dem vorgefüllten Pen (Sure­Click) verbleibende Arzneimittel muss verworfen werden.

Vor der Anwendung muss die Aranesp-Lösung auf sichtbare Schwebeteile untersucht werden. Es dürfen nur farblose, klare oder leicht opaleszente Lösungen injiziert werden. Nicht schütteln. Fertigspritze oder vorgefüllter Pen (SureClick) sollten vor der Injektion Raumtemperatur erreichen.

Die Einstichstelle sollte gewechselt werden, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Aranesp Injektionslösung in Fertigspritzen sollte langsam injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Verpackungsmaterial sind gemäss lokaler Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

55725, 57470 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Oktober 2015.

Version #080715

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