Velphoro Kautabl 500 Mg Fl 90 Stk

Velphoro Kautabl 500 Mg Fl 90 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Polynukleares Eisen(III)-Oxihydroxid in einer Mischung mit Saccharose und Stärke.

Hilfsstoffe: Magnesiumstearat, Silica (Colloidalis Anhydrica), Aroma, Neohesperidin-Dihydrochalcon.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kautabletten.

Eine Velphoro Tablette enthält 500 mg Eisen als Eisen(III)-Oxihydroxid.

Es sind braune, runde, biplanare Tabletten mit der Prägung PA500 auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hyperphosphatämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Dialysebehandlung (Hämodialyse, Peritonealdialyse).

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten müssen mit Nahrung oral eingenommen und zerkaut werden und dürfen nicht als Ganzes geschluckt werden.

Anwendung

Velphoro ist eine Kautablette, die mit den Mahlzeiten eingenommen werden muss. Um die Phosphatabsorption aus der Nahrung zu erhöhen, soll die Tagesdosis über die Mahlzeiten des Tages verteilt werden.

Die Patienten müssen nicht mehr Flüssigkeit als sonst trinken. Die Tabletten müssen zerkaut und dürfen nicht als Ganzes geschluckt werden. Die Tabletten können zerkleinert werden. Wurde die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen, muss die normale Dosis wie gewohnt mit der nächsten Mahlzeit eingenommen werden.

Startdosis

Die empfohlene Startdosis von Velphoro ist 3 Tabletten (1'500 mg) pro Tag.

Titration und Erhaltung

Der Serumphosphatspiegel muss überwacht und die Velphoro-Dosis alle 2‑4 Wochen in 500-mg-Schritten (1 Tablette) pro Tag nach oben oder unten titriert werden, bis ein akzeptabler Serumphosphatspiegel erzielt wird. Danach muss der Serumphosphatspiegel weiterhin regelmässig überwacht werden.

In der klinischen Praxis findet die Behandlung auf Grundlage des Bedarfs zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels statt; wobei Patienten, die auf Velphoro ansprechen, für gewöhnlich den optimalen Serumphosphatspiegel bei einer täglichen Dosis von 1'500 bis 2'000 mg (3 bis 4 Tabletten) erreichen.

Maximale Tagesdosis

Die maximale Tagesdosis liegt bei 3'000 mg (6 Tabletten) pro Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velphoro wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Ältere Patienten

In klinischen Studien wurde Velphoro an 248 Patienten im Alter von ≥65 Jahren verabreicht. 73 der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Es wurden keine besonderen Dosierungs- oder Verabreichungsrichtlinien bei älteren Patienten in den Studien angewendet.

Patienten mit Lebererkrankungen

Es liegen nur beschränkt klinische Daten vor zur Anwendung von Velphoro bei Patienten mit Lebererkrankungen. Patienten mit Erhöhungen der Transaminasen (≥3× ULN) wurden nicht in den klinischen Studien untersucht. Die Verabreichung von Velphoro sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»)
  • Angeborene oder erworbene Zustände der Eisenüberladung (Bsp. Hämochromatose)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Langzeiterfahrungen mit Velphoro sind begrenzt. In den pivotalen klinischen Studien betrug die maximale Beobachtungsdauer 55 Wochen. Es wird empfohlen, bei dauerhafter Anwendung die Eisenhomöostase in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.

Es liegen nur begrenzte Daten vor zur Anwendung von Velphoro bei Patienten mit Peritonealdialyse (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Peritonitis in der Anamnese, Patienten mit klinisch relevanten Erkrankungen der Leber oder des Gastrointestinaltraktes oder nach grösseren gastrointestinalen Operationen wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Bei den genannten Patientengruppen ist Velphoro nur mit Vorsicht und unter strenger Kontrolle der Klinik, der Serumelektrolyte sowie der Eisenhomöostase zu verabreichen.

Velphoro kann zu einer (reversiblen) Verfärbung der Zähne und der Zunge führen. Unter der Einnahme von Velphoro kommt es sehr häufig zu einer Dunkelfärbung des Stuhlganges. Velphoro beeinflusst nicht die gängigen Systeme zum Testen auf okkultes Blut im Stuhl.

Velphoro enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose‑Intoleranz, Glucose‑Galactose‑Malabsorption oder Saccharase‑Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Dialysepatienten durchgeführt.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit gesunden Probanden durchgeführt.

In klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden Losartan, Furosemid, Digoxin, Warfarin und Omeprazol untersucht. Eine gleichzeitige Darreichung von Velphoro beeinflusste die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel nicht. Bei in-vitro-Studien wurde Adsorption folgender Arzneimittel an Velphoro beobachtet: Alendronat, Doxycyclin, Levothyroxin, Atorvastatin, Doxercalciferol und Paricalcitol. Diese Interaktionen können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit der genannten Arzneimittel führen, was ausser für Doxercalciferol und Paricalcitol nicht in klinischen Studien untersucht wurde, so dass klinisch relevante Interaktionen nicht ausgeschlossen werden können. Diese Arzneimittel sollten deshalb mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Velphoro verabreicht werden. In klinischen Studien wurde allerdings durch Velphoro keine Beeinträchtigung der Parathormon-senkenden Wirkung von oralen Vitamin D Analoga (z.B. Doxercalciferol, Paricalcitol) beobachtet.

Arzneimittel, die bekanntermassen mit Eisen interagieren, (z.B. Bisphosphonate, Tetracycline, Levothyroxin, Ciprofloxacin, Mycophenolat, Mycophenolat-mofetil, Integrase-Hemmer und Komplexbildner im Allgemeinen), sollten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Velphoro verabreicht werden. Bei einigen Arzneimitteln kann ein grösserer zeitlicher Abstand zwischen der Einnahme von Velphoro und der Einnahme des zusätzlichen Arzneimittels notwendig sein (z.B. Doxycyclin). Dazu sollte auch die Fachinformation des zusätzlichen Arzneimittels konsultiert werden.

Die Wirkung von Vitamin C auf die Resorption von Eisen aus Velphoro wurde nicht untersucht. Vitamin C sollte deshalb mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Velphoro verabreicht werden.

In-vitro-Studien mit den folgenden Arzneimitteln zeigten keine relevanten Wechselwirkungen: Acetylsalicylsäure, Cephalexin (in der Schweiz nicht zugelassen), Cinacalcet, Ciprofloxacin, Clopidogrel, Enalapril, Hydrochlorothiazid, Metformin, Metoprolol, Nifedipin, Pioglitazon, Simvastatin und Chinidin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten für die Verwendung von Velphoro in der Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zeigten keine unerwünschten Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, Embryonal- und fötale Entwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung.

Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillen

Es liegen keine klinischen Daten für stillende Mütter für die Verwendung von Velphoro vor. Die unbedeutende Absorption von Eisen aus Velphoro macht eine Ausscheidung von Velphoro in die Muttermilch unwahrscheinlich. Für die Entscheidung, ob weiter gestillt oder die Velphoro-Therapie fortgeführt werden soll, müssen der Nutzen des Stillens für das Kind sowie der Nutzen der Velphoro-Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unter der Einnahme von Velphoro vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Velphoro berichtet. Häufigkeiten der Nebenwirkungen:

Sehr häufig: ≥10%

Häufig: ≥1% bis <10%

Gelegentlich: ≥0.1% bis <1%

Selten: ≥0.01% bis <0.1%

Velphoro wurde in zwei wirkstoffkontrollierten Pivotalstudien untersucht. Insgesamt wurden n=778 Hämodialysepatienten und n=57 Peritonealdialysepatienten bis zu maximal 55 Wochen behandelt. Die Dosierung bei diesen Patienten lag zwischen 250 mg/Tag und 3'000 mg/Tag.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperkalzämie, Hypokalzämie.

Störungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Atmungsorgane

Gelegentlich: Dyspnoe.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhö*, verfärbter Stuhl.

Häufig: Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Flatulenz, Verfärbung der Zähne.

Gelegentlich: Abdominale Distension (Spannungsgefühl im Bauch), Gastritis, Bauchbeschwerden, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD), Verfärbung der Zunge, Appetitminderung.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag (Rash).

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: abnormaler Produktgeschmack.

Gelegentlich: Müdigkeit.

* Diarrhö trat bei 11,6% der Teilnehmer an den klinischen Studien auf. In den Langzeitstudien über 55 Wochen war die Mehrheit der Diarrhö-Ereignisse leicht (59.8%) und vorübergehend, trat frühzeitig nach Beginn der Behandlung auf und führte bei 3,1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Überdosierung

Es sind keine Fälle von Überdosierung mit Velphoro bekannt. Eine Überdosierung sollte entsprechend der gängigen klinischen Praxis behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AE05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie.

Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Der Velphoro-Wirkstoff ist eine Mischung aus polynuklearem Eisen(III)-Oxihydroxid (pn‑FeOOH), Saccharose und Stärke. Im wässrigen Milieu des GI-Trakts erfolgt die Phosphatbindung durch Ligandenaustausch zwischen Hydroxygruppen und/oder Wasser und den Phosphationen durch den physiologischen pH-Wert des GI-Trakts.

Sowohl der Serumphosphatspiegel als auch das Kalziumphosphatprodukt werden aufgrund der verringerten Phosphatabsorption aus der Nahrung gesenkt.

Klinische Wirksamkeit

N=835 Patienten wurden in klinischen Studien mit Velphoro mit einer Dosis von bis zu 3'000 mg/Tag behandelt.

Velphoro wurde in zwei Pivotalstudien untersucht: in einer 6-wöchige Open-Label, randomisierten, aktiv kontrollierten (Sevelamerhydrochlorid) Parallelgruppen-Dosisfindungsstudie; und einer 55-wöchigen Open-Label, randomisierten, aktiv kontrollierten (Sevelamercarbonat) Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie.

6-wöchige Open-Label, randomisierte, aktiv kontrollierte Dosisfindungsstudie bei Hämodialyse-Patienten mit Hyperphosphatämie

Eine 6-wöchige randomisierte, Open-Label, aktiv kontrollierte Phase II-Studie zur Dosisfindung wurde mit 154 Hämodialyse-Patienten durchgeführt. Von diesen erhielten 128 Patienten Velphoro in einer festen Dosis, während 26 Patienten das Vergleichspräparat (Sevelamerhydrochlorid) erhielten. Velphoro zeigte eine gegenüber der Baseline signifikante Absenkung des Serumphosphatspiegels bei Dosierungen von 1'000 mg/Tag bis 2'500 mg/Tag. Insgesamt schien die Absenkung des Serumphosphats in diesem Dosierungsberich mit jenem unter Sevelamerhydrochlorid (4'800 mg/Tag) vergleichbar zu sein.

27-wöchige, Open-Label, randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie (PA-CL-05A) gefolgt von einer 28-wöchigen verlängerten Sicherheitsstudie (PA-CL-05B) bei Dialysepatienten mit Hyperphosphatämie

In Studie PA-CL-05A wurden 1'055 Patienten (968 Hämodialyse und 87 Peritonealdialyse) mit Hyperphosphatämie untersucht. Sie erhielten Velphoro (Startdosis 1'000 mg/Tag, 707 Patienten) oder das Vergleichspräparat Sevelamercarbonat (Startdosis 2.4 g, 348 Patienten).

Dosistitrationen war in 2-wöchentlichen Abständen aus Efficacy- oder Safety-Gründen während 8 Wochen möglich. Die Tagesdosis konnte um je 500 mg (Velphoro) bzw. 2.4 g (Sevelamer) erhöht werden. Als Phosphat-Zielbereich wurde 0.81-1.78 mmol/l (2.5-5.5 mg %) definiert. Bei Werten ausserhalb des Zielbereichs oder Tolerabilitätsproblemen wurde die Dosis angepasst. Nach Woche 8 wurde die Dosis bis Woche 12 konstant gehalten. Aus Tolerabilitätsgründen konnte die Dosis auch während dieser Wochen reduziert werden.

Ab Woche 12 waren erneut Titrierungen aus Efficacy- und Safety-Gründen möglich. Die Anpassungen erfolgten alle 4 Wochen.

Nach 24 Wochen wurden 94 Hämodialyse Patienten, die mit Velphoro behandelt wurden, nochmals randomisiert und erhielten Velphoro für weitere 3 Wochen entweder in ihrer Erhaltungsdosis (45 Patienten) oder in einer nicht wirksamen niedrigen Dosierung (250 mg/Tag, 49 Patienten). Am Ende dieser 3-wöchigen Periode (Woche 27) wurde eine primäre Wirksamkeitsanalyse hinsichtlich der Veränderung des Serumphosphors im Vergleich zu Woche 24 durchgeführt. Hier zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Velphoro-Erhaltungsdosis (1'000 bis 3'000 mg/Tag) im Vergleich zur Velphoro-Kontrolldosis (250 mg/Tag) bei der Erhaltung des phosphatsenkenden Effektes.

Die maximale Velphoro-Dosis betrug 3'000 mg/Tag und die minimale Dosis 1'000 mg/Tag.

Die Studie erfüllte auch den vorab definierten sekundären Endpunkt, der darin bestand, die Nicht-Unterlegenheit von Velphoro zu dem aktiven Vergleichspräparat (Sevelamercarbonat) nach 12 Behandlungswochen nachzuweisen. Die durchschnittliche Veränderung des Serumphosphats zum Zeitpunkt Woche 12 gegenüber Baseline betrug ­-0,71 mmol/l in der Velphoro-Gruppe und ­-0,79 mmol/l in der Sevelamer-Gruppe.

Nach Abschluss von PA-­CL­-05A wurden 658 Patienten (597 Hämodialyse- und 61 Peritonealdialyse-Patienten) im Rahmen der 28-wöchigen Sicherheits-Verlängerungsstudie (PA-­CL-­05B) entweder mit Velphoro (n=391) oder Sevelamercarbonat (n=267) wie ursprünglich randomisiert weiterbehandelt.

Die Wirksamkeit von Velphoro hinsichtlich der Senkung des Serumphosphats blieb über den Beobachtungszeitraum erhalten. Die durchschnittliche Anzahl der einzunehmenden Tabletten lag in diesem Studienteil bei den mit Velphoro behandelten Patienten bei rund 4 Tabletten pro Tag versus rund 10 Tabletten/Tag unter Sevelamer.

Pharmakokinetik

Velphoro wirkt, indem Phosphat im GI-Trakt gebunden wird, so dass die systemische Verfügbarkeit für die Wirksamkeit nicht relevant ist.

Absorption

Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn-FeOOH, ist praktisch unlöslich und wird daher nicht absorbiert. Seine Abbauprodukte, mononukleare Eisenspezies, können jedoch von der Oberfläche von pn-FeOOH freigesetzt und absorbiert werden.

Die Eisenaufnahme aus radioaktiv markiertem Velphoro-Wirkstoff, 2'000 mg an einem Tag, wurde bei 16 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (8 Prädialyse und 8 Hämodialyse-Patienten) und 8 gesunden Probanden mit niedrigen Eisenspeicher (Serumferritin <100 mcg/l) untersucht. Bei gesunden Probanden betrug am Tag 21 die mediane Aufnahme von radioaktiv markiertem Eisen im Blut 0,43% der Dosis (min 0.16% – max 1.25%). Bei Prädialyse-Patienten betrug am Tag 21 die mediane Aufnahme von radioaktiv markiertem Eisen im Blut 0,06% der Dosis (das entspricht einer medianen Aufnahme von 1,2 mg Eisen (Minimalwert 0,16 mg – Maximalwert 8,8 mg Eisen). Bei Hämodialyse-Patienten war die mediane Aufnahme 0,02% der Dosis (das entspricht einer medianen Aufnahme von 0,4 mg Eisen (Minimalwert 0 mg – Maximalwert 0,8 mg Eisen). Die Blutkonzentrationen des radioaktiv markierten Eisens waren sehr gering und auf die Erythrozyten beschränkt.

Distribution

Aufgrund der geringen Löslichkeit und der Abbaucharakteristika von Velphoro wurden keine klassischen pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt und die Distribution des Arzneimittels nicht bestimmt.

Metabolismus

Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn-FeOOH, wird nicht metabolisiert. Die Abbauprodukte von Velphoro, mononukleare Eisenspezies, können jedoch absorbiert werden. Es ist anzunehmen, dass dieses Eisen in den physiologischen Eisenstoffwechsel eingeht.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Saccharose- und Stärkekomponenten des Arzneimittelwirkstoffs zu Glukose und Fructose bzw. Maltose und Glukose verdaut werden können. Diese Verbindungen können ins Blut absorbiert werden.

Elimination

Bei tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden, denen der 59Fe-Velphoro Arzneimittelwirkstoff oral verabreicht wurde, wurde in den Exkrementen, nicht jedoch im Urin, radioaktiv markiertes Eisen nachgewiesen.

Basierend auf diesen präklinischen Studien, wird beim Menschen die Ausscheidung des nicht absorbierten Eisens (>99% der verabreichten Dosis) in Exkrementen erwartet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es sind keine Studien mit Kindern oder mit Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt worden.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten zeigen keine besonderen Gefahren für Menschen auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Aufnahme, Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

Studien zur Karzinogenität wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt.

Eine karzinogene Wirkung bei Mäusen konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Nach zweijähriger Behandlung wurde in Dickdarm und Blinddarm von Mäusen Schleimhauthyperplasien mit Divertikel­/Zystenbildung beobachtet; dies wurde allerdings als speziesspezifischer Effekt angesehen, da in Langzeitstudien bei Ratten oder Hunden keine Divertikel/Zysten auftraten. Bei Ratten gab es eine leicht erhöhte Inzidenz benigner C-­Zell-Adenome in den Schilddrüsen von Männchen, die Sucroferric Oxyhydroxide in der Höchstdosis erhalten hatten. Es besteht die Ansicht, dass dies am wahrscheinlichsten eine adaptive Reaktion auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels darstellt.

Fertilität

Es gibt keine Daten mit Hinweisen zu Auswirkungen von Velphoro auf die Fertilität bei Menschen. In tierexperimentellen Studien wurden nach der Behandlung mit Velphoro keine negativen Auswirkungen auf die Paarungsleistung, die Fertilität und die Wurfparameter festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Velphoro darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Kunststoffflasche: 45 Tage.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.

Die Kunststoffflasche stets fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

62986 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen.

Stand der Information

September 2015.

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