Anoro Ellipta Inh Plv 55mcg/22mcg 3 X 30 Dos

Anoro Ellipta Inh Plv 55mcg/22mcg 3 X 30 Dos

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Umeclidinium (ut Umeclidinii bromidum).

Vilanterolum (ut Vilanteroli trifenatas).

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum (mit geringen Mengen an Milchprotein), Magnesii stearas, q.s. ad pulverem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Eine Einzeldosis Anoro Ellipta enthält 62,5 µg Umeclidinium (entsprechend 74,2 µg Umeclidiniumbromid) und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 55 µg Umeclidinium und 22 µg Vilanterol.

Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bronchialerweiternde Langzeittherapie zur Linderung der Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), welche auf eine tief dosierte Monobehandlung mit langwirksamen Anticholinergika (LAMA) oder Betaagonisten (LABA) allein nicht genügend ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Anoro Ellipta ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Anoro Ellipta wird täglich jeweils zur gleichen Zeit verabreicht.

Wenn die Anwendung einer Dosis versäumt wurde, ist die nächste Dosis am darauffolgenden Tag zur gewohnten Zeit anzuwenden.

Die Entscheidung, ob die Verabreichung morgens oder abends erfolgen soll, obliegt letztendlich dem Arzt.

Erwachsene ab 18 Jahren

Eine Inhalation Anoro Ellipta 1-mal täglich (entspricht einer abgegebenen Dosis von 55 µg Umeclidinium und 22 µg Vilanterol).

Die maximale Dosis von Anoro Ellipta ist 1 Dosis 1-mal täglich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren besitzt Anoro Ellipta in der Indikation COPD keine Relevanz.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Es sind keine Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahren erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es sind keine Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es sind keine Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung erforderlich. Anoro Ellipta wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte daher nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Anoro Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Milcheiweiss-Allergie oder bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (vgl. «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Asthma

Die Anwendung von Anoro Ellipta wurde bei Asthmapatienten nicht untersucht und sollte daher bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Die Verabreichung von Anoro Ellipta kann wie andere Inhalationstherapien paradoxe Bronchospasmen verursachen, die lebensbedrohlich sein können. In einem solchen Fall muss die Verwendung von Anoro Ellipta abgebrochen und bei Bedarf eine alternative Therapie begonnen werden.

Verschlimmerung der Erkrankung

Anoro Ellipta ist für die Erhaltungstherapie bei COPD vorgesehen. Es sollte nicht zur Linderung von akuten Symptomen – d.h. als Bedarfstherapie für akute Bronchospasmus-Anfälle – verwendet werden. Akute Symptome sollten mit einem kurzwirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Eine zunehmende Verwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Linderung der Symptome zeigt eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle an. Im Fall einer Verschlimmerung der COPD im Verlauf der Therapie mit Anoro Ellipta sollte eine Neubeurteilung des Patienten und der COPD-Therapie erfolgen.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Sympathomimetische Arzneimittel wie Anoro Ellipta können kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen, z.B. supraventrikuläre Tachykardien und Extrasystolen, hervorrufen. Ausserdem wurde bei Beta-2-Agonisten wie Anoro Ellipta von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten wie Anoro Ellipta sollen COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleit-Erkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.

Hypokaliämie

Beta-2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Folgeerscheinungen haben kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und verlangt keine Supplementierung.

Es wurden in den klinischen Studien mit Umeclidinium/Vilanterol in der empfohlenen therapeutischen Dosierung keine klinisch relevanten Hypokaliämiewirkungen beobachtet. Die Anwendung von Umeclidinium/Vilanterol in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit Hypokaliämiepotenzial sollte mit Vorsicht erfolgen (vgl. «Interaktionen»).

Hyperglykämie

β2-Adrenozeptor-Agonisten können bei manchen Patienten eine vorübergehende Hyperglykämie hervorrufen.

Es wurden in den klinischen Studien mit Umeclidinium/Vilanterol in der empfohlenen therapeutischen Dosierung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf den Glukosespiegel im Plasma beobachtet. Bei diabetischen Patienten sollte der Blutzuckerspiegel am Anfang der Therapie mit Umeclidinium/Vilanterol enger überwacht werden.

Antimuskarinische Aktivität

Aufgrund seiner antimuskarinischen Aktivität sollte Anoro Ellipta bei Patienten mit Harnretention oder Engwinkelglaukom oder schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Komorbiditäten

Umeclidinium/Vilanterol sollte bei Patienten mit Krampfleiden, Patienten mit einer Thyreotoxikose und Patienten, die ungewöhnlich stark auf β2-Adrenozeptor-Agonisten ansprechen, mit Vorsicht verwendet werden.

Sonstige Bestandteile

Anoro enthält ca. 25 mg Laktose pro Dosis. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Obwohl keine eigentlichen Interaktionsstudien in vivo durchgeführt wurden, ist inhalatives Umeclidinium/Vilanterol bereits in Kombination mit anderen COPD-Arzneimitteln – inklusive kurzwirkenden sympathomimetischen Bronchodilatatoren und inhalativen Kortikosteroiden – ohne klinische Evidenz für Arzneimittelinteraktionen verwendet worden.

Beta-Blocker

Betablocker können die Wirkungen von Beta2-Agonisten wie Vilanterol (einem Bestandteil von Anoro Ellipta) abschwächen oder aufheben. Die gleichzeitige Anwendung nichtselektiver oder selektiver Betablocker muss vermieden werden, sofern ihr Einsatz nicht zwingend indiziert ist.

CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren

Vilanterol wird im Rahmen eines umfassenden, durch das Leberenzym CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus rasch abgebaut.

Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit Umeclidinium/Vilanterol und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko‑Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von Vilanterol um 65% bzw. 22%. Der Anstieg der Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir), da hier die Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Vilanterol besteht, durch die sich das Risiko unerwünschter Wirkungen möglicherweise erhöht (vgl. «Pharmakokinetik»). In einer klinischen Pharmakologiestudie mit gesunden Probanden wurden bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Vilanterol und dem mässig starken CYP3A4-Inhibitor Verapamil keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vilanterol gefunden.

Umeclidinium ist ein Substrat des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6). Es wird jedoch keine klinisch relevante Wechselwirkung erwartet, wenn Anoro Ellipta gleichzeitig mit CYP2D6-Hemmern oder bei Personen mit CYP2D6-Mangel (langsamen Metabolisierern) verwendet wird (vgl. «Pharmakokinetik»).

P-Glykoprotein-Inhibitoren

Sowohl Umeclidinium wie auch Vilanterol sind Substrate des Transporters P-Glykoprotein (P-gp).

Bei gesunden Probanden wurde der Einfluss von Verapamil (240 mg einmal täglich) – einem mässiggradigen Hemmer des P-Glykoprotein (P-gp) – auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium und Vilanterol im Steady State untersucht. Es wurde keine Auswirkung von Verapamil auf die Cmax von Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet. Es wurde eine ca. 1,4-fache Erhöhung der AUC von Umeclidinium, aber keine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol beobachtet.

Es werden jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen erwartet, wenn Anoro Ellipta gleichzeitig mit P-gp-Hemmern verwendet wird.

Andere antimuskarinische und sympathomimetische Substanzen

Die Verwendung von Umeclidinium/Vilanterol in Kombination mit einem anderen langwirkenden Muskarinrezeptor-Antagonisten, einem langwirkenden β2-Adrenozeptor-Agonisten (oder einem Arzneimittel, das einen Wirkstoff dieser Kategorien enthält) wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da eine solche Kombination die bekannten unerwünschten Wirkungen der inhalierten antimuskarinischen Wirkstoffe bzw. der β2-Adrenozeptor-Agonisten verstärken kann (vgl. «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Überdosierung»).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta-2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Anoro Ellipta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität nach Verabreichung von Vilanterol gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»).

Anoro Ellipta darf nicht in der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Umeclidinium oder Vilanterol in die Muttermilch ausgeschieden werden. Andere Beta2-Agonisten werden allerdings in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Anoro Ellipta eingestellt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Anoro Ellipta auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Anoro beruht auf den Erfahrungen zur Sicherheit von Umeclidinium/Vilanterol und den Einzelbestandteilen aus dem klinischen Entwicklungsprogramm, das 5'950 COPD-Patienten umfasste. Dies schloss 1'900 Patienten ein, die im Rahmen der klinischen Studien der Phase III über 24 Wochen oder länger einmal täglich Umeclidinium/Vilanterol erhielten, wovon 842 Patienten in 24‑wöchigen Studien die empfohlene Dosis von 55/22 µg erhielten, 832 Patienten in 24‑wöchigen Studien eine höhere Dosis von 113/22 µg erhielten und 226 Patienten in einer 12‑monatigen Studie 113/22 µg erhielten.

Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen basieren auf den Rohdaten der jeweils beobachteten Inzidenz aus insgesamt vier 24-wöchigen Studien und einer 12-monatigen Sicherheitsstudie.

Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen

Häufig: Harnwegsinfekt, Sinusitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Rash.

Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst.

Nervensystem

Gelegentlich: Tremor.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Palpitationen.

Atmungsorgane

Häufig: Nasopharyngitis, Pharyngitis, Husten, oberer Atemwegsinfekt, oropharyngeale Schmerzen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Dysgeusie.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Muskelkrämpfe.

In einer 1-Jahresstudie wurden vereinzelte Fälle mit Erhöhung der CK beobachtet, welche aber nicht mit klinischen erfassten Muskelkrankheiten einhergingen.

Überdosierung

Die Zeichen und Symptome einer Überdosierung von Anoro Ellipta sind vermutlich jene der Einzelkomponenten, entsprechend den bekannten unerwünschten Wirkungen von inhalativen muskarinischen Antagonisten (z.B. Mundtrockenheit, Störungen der Akkommodation und Tachykardie) und den unerwünschten Wirkungen bei Überdosierung von Beta2-Agonisten (z.B. Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie).

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient eine unterstützende Behandlung erhalten und bei Bedarf angemessen überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R03AL03

Wirkmechanismus

Anoro Ellipta ist eine inhalative Kombination aus einem langwirksamen Muskarin-Rezeptor-Antagonisten und einem langwirksamen Beta2-Agonisten (LAMA/LABA). Nach der oralen Inhalation wirken beide Wirkstoffe lokal auf die Atemwege und bewirken durch unterschiedliche Mechanismen eine Bronchodilatation.

Umeclidinium (Umec)

Umeclidinium ist ein langwirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (bzw. ein Anticholinergikum). Es handelt sich um ein Chinuclidinderivat mit antagonistischer Aktivität an verschiedenen Subtypen von muskarin-cholinergen Rezeptoren. Umeclidinium wirkt bronchodilatatorisch durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Es zeigt in vitro eine langsame Reversibilität am menschlichen muskarinischen Rezeptor vom Subtyp M3 und in vivo in präklinischen Modellen eine lange Wirkdauer bei direkter Lungenanwendung.

Vilanterol (VI)

Vilanterol ist ein langwirksamer selektiver Beta2-Agonist (bzw. Beta2-Adrenergikum, Beta-2-Adrenozeptor-Agonist oder Beta2-Sympathomimetikum).

Die pharmakologischen Wirkungen der Beta2-Agonisten – inklusive Vilanterol – sind zumindest teilweise einer Stimulierung der intrazellulären Adenylatzyklase (dem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat [ATP] in zyklisches 3',5'-Adenosinmonophosphat [cAMP] bewirkt) zuzuschreiben. Erhöhte Spiegel an cAMP bewirken eine Entspannung der glatten Muskulatur der Bronchien und hemmen die Freisetzung von Mediatoren der allergischen Sofortreaktion durch Zellen, insbesondere durch Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Studien der Phase III über 6 Monate zeigten, dass Umec/VI bei einmal täglicher Anwendung gegenüber Placebo klinisch relevante Besserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand der forcierten Einsekundenkapazität [FEV1]) über 24 Stunden bewirkt, was 15 Minuten nach der Verabreichung der ersten Dosis ersichtlich wird (Verbesserung von 112 ml gegenüber Placebo (p <0.001)). Nach 24 Wochen entspricht die maximale Bronchodilatation, die innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Anwendung beobachtet wird, gegenüber Placebo einer maximalen Besserung des FEV1 um 224 ml (p <0.001). Es wurde keine Evidenz für eine Tachyphylaxie bei der Wirkung von Umec/VI im Zeitverlauf gefunden.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkungen von Umec/VI auf das QT-Intervall wurden in einer mit Placebo und Verum (Moxifloxacin) kontrollierten QT-Studie untersucht, in der 103 gesunde Probanden über 10 Tage einmal täglich Dosen von Umec/VI 125/25 µg oder 500/100 µg erhielten. Die maximale mittlere Differenz der Verlängerungen des QT-Intervalls (mit der Fridericia-Formel korrigiert, QTcF) betrug im Vergleich zu Placebo nach Korrektur für den Ausgangswert 4,3 (90%‑CI = 2,2 bis 6,4) Millisekunden 10 Minuten nach Anwendung von 125/25 µg Umec/VI und 8,2 (90%-CI = 6,2 bis 10,2) Millisekunden 30 Minuten nach Anwendung von 500/100 µg Umec/VI.

Ausserdem zeigte ein 24-stündiges Holter-Monitoring bei 108 COPD-Patienten mit einer Behandlungszeit von bis zu 6 Monaten (wobei 53 Patienten 55/22 µg und 55 Patienten 113/22 µg pro Tag erhielten) sowie bei weiteren 226 Patienten mit einer Behandlungszeit von bis zu 12 Monaten und einer Dosierung von 113/22 µg pro Tag keine klinisch relevanten Auswirkungen von Umec/VI auf den Herzrhythmus.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit einer einmal täglichen Anwendung von Umec/VI wurde in sieben klinischen Studien der Phase III bei erwachsenen Patienten mit einer COPD-Diagnose beurteilt. Vier dieser Studien hatten eine Dauer von 6 Monaten und betrafen die primäre Wirksamkeit (zwei mit Placebokontrolle und zwei mit Aktivkontrolle), zwei Studien hatten eine Dauer von 12 Wochen und untersuchten die Ausdauer bei körperlicher Belastung und eine Studie beurteilte die Sicherheit von Umec/VI bei einer Anwendung über ein Jahr. In den Studien wurde Umec/VI in einer Dosierung von einmal täglich 55/22 µg und/oder 113/22 µg angewendet. Die Wirksamkeitsergebnisse von Umec/VI 55/22 µg sind nachstehend beschrieben.

Placebokontrollierte Studien

Eine 6-monatige placebokontrollierte Studie zeigte für Umec/VI 55/22 eine statistisch signifikante Besserung der Lungenfunktion, definiert als Änderung des trough FEV1 gegenüber Ausgangswert (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Nach 24 Wochen war das FEV1 mit Umec/VI 55/22 um 167 ml (95% CI = 128 ml bis 207 ml, p <0.001) gegenüber Placebo erhöht. Nach 24 Wochen wurde unter Umec/VI 55/22 im Vergleich zum Placebo eine grössere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV1 in den 0–6 Stunden nach der Anwendung festgestellt (242 ml [95% CI = 202 ml bis 282 ml]. Die bronchodilatatorische Wirkung unter Umec/VI war nach dem ersten Therapietag gegenüber Placebo sichtbar und wurde über die 24-wöchige Therapieperiode beibehalten.

Umec/VI 55/22 zeigte gegenüber Placebo bedeutende Besserungen in Bezug auf die Kurzatmigkeit (gemessen anhand des TDI Focal Scores), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemessen anhand des Saint George's Respiratory Questionnaires [SGRQ Gesamtscore]) und den Verbrauch an Bedarfsmedikation während der Studiendauer (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1. Symptombefreiung nach 6-monatiger Therapie

VariableTherapie
Umec/VI55/221× täglich(n= 413)Placebo(n= 280)Besserung vs. Placebo(95% CI)p-Wert

TDI Focal Score

Mittelwert (Einheiten)2.41.21.2(0.7, 1.7)<0.001
Anteil an Patienten mit erreichtem MCIDa, b58%(226/389)41%(106/260)2.0c(1.5, 2.8)

SGRQ Gesamtscore

Mittlere Änderung gegenüber Ausgangswert (Einheiten)-8.07-2.56-5.51(-7.88, -3.13)
Anteil an Patienten mit erreichtem MCIDb, d49%(188/381)34%(86/254)2.0c(1.4, 2.8)

Verbrauch an Bedarfsmedikation

Mittlere Änderung vs. Ausgangszahl an Bedarfsmedikationshüben pro Tag-2.3-1.4-0.8(-1.3, -0.3)
Mittlerer Anteil an Tagen ohne Verwendung der Bedarfsmedikation36,1%21,7%n/e

Abkürzungen: CI = confidence interval = Konfidenzintervall; MCID = minimum clinically important difference = minimaler klinisch relevanter Unterschied; n = Anzahl an Patienten, die für die Therapie randomisiert wurden

n/e = nicht evaluiert; SGRQ = Saint George's Respiratory Questionnaire; TDI = Transition Dyspnoea Index

a MCID von mindestens 1 Einheit TDI Focal Score

b Anteil an Teilnehmern mit Daten nach 24 Wochen

c Odds Ratio, Chancenverhältnis für das Erreichen eines MCID vs. Nichterreichen eines MCID mit Umec/VI vs. Placebo

d MCID von mindestens 4 Einheiten Änderung gegenüber Ausgangs-SGRQ-Score

Die Therapie mit Umec/VI 55/22 senkte das Risiko einer COPD-Exazerbation gegenüber Placebo (Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation: Hazard Ratio (HR) 0,5, 95% CI 0,3–0,8, Risikoreduktion 50%, p= 0,004). Diese Studie war nicht speziell darauf ausgerichtet, die Therapiewirkungen auf COPD-Exazerbationen zu erfassen und Patienten, die im Studienverlauf eine Exazerbation hatten, wurden aus der betreffenden Studie ausgeschlossen.

Vergleichsstudien gegenüber Tiotropium

In den beiden 6-monatigen Studien mit Aktivkontrolle (Tiotropium 18 µg einmal täglich), wurde in der ersten Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des trough FEV1 mit Umec/VI 55/22 festgestellt (Verbesserung gegenüber Tiotropium: 90 ml [95% CI = 39 ml bis 141 ml; p <0.001]) und in der zweiten Studie eine numerisch überlegene Verbesserung (Verbesserung gegenüber Tiotropium: 60 ml [95% CI = 10 ml bis 109 ml]).

In der ersten Studie war Umec/VI 55/22 nach 24 Wochen im Vergleich zu Tiotropium mit einer statistisch signifikant grösseren Verbesserung der Änderung gegenüber dem Ausgangswert für das gewichtete mittlere FEV1 der Stunden 0–6 verbunden (Verbesserung von 74 ml [95% CI = 22 ml bis 125 ml; p= 0.005]). In der zweiten Studie war Umec/VI 55/22 nach 24 Wochen im Vergleich zu Tiotropium mit einer statistisch signifikanten, klinisch relevanten Verbesserung der Änderung gegenüber dem Ausgangswert für das gewichtete mittlere FEV1 der Stunden 0–6 verbunden (Verbesserung von 96 ml [95% CI = 50 ml bis 142 ml]).

Alle Therapien (auch Tiotropium) verbesserten die Dyspnoe-Werte (TDI Focal score) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (SGRQ) gegenüber dem Ausgangswert. Umec/VI 55/22 erreichte in der ersten Studie gegenüber Tiotropium statistisch signifikante Verbesserungen im Verbrauch von Salbutamol als Bedarfsmedikation im Verlauf der Wochen 1–24 (–0,7 Hübe pro Tag (95% CI = –1.2 bis –0.1; p= 0.022)).

Dreimonatige Studien zur Unterstützung der Ausdauer bei körperlicher Belastung

In zwei vergleichbaren 12-wöchigen klinischen Studien wurde bei erwachsenen COPD-Patienten mit Überblähung (funktionelle Restkapazität [FRC] >120%) die körperliche Ausdauer anhand des ESWT (Endurance Shuttle Walk Test) untersucht.

In einer Studie zeigte sich mit Umec/VI 55/22 gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der Ausdauer von 69,4 Sekunden für den EET-Wert (Exercise Endurance Time), der in der 12. Woche 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis getestet wurde (95% CI = 24,5 bis 114,4 Sekunden; p= 0.003). Die Verbesserung der EET im Vergleich zu Placebo wurde ab dem 2. Tag beobachtet und setzte sich in den Wochen 6 und 12 fort. In der zweiten Studie zeigte sich mit Umec/VI 55/22 keine statistisch signifikante Verbesserung der EET gegenüber Placebo (21,9 Sekunden, p >0.05).

In der ersten Studie zeigte sich in der 12. Woche mit Umec/VI 55/22 im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf die Änderung gegenüber dem Ausgangswert des trough FEV1 (von 243 ml [95% CI = 202 ml bis 284 ml], p <0.001). Es zeigten sich ebenfalls in der 12. Woche im Vergleich zum Placebo statistisch signifikante Verbesserungen in Bezug auf die Änderung der Lungenvolumina – gemessen at trough und 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis – gegenüber den Ausgangswerten (inspiratorische Kapazität: 237 ml resp. 316 ml, Residualvolumen: – -466 ml resp. -643 ml und funktionelle Residualkapazität: -351 ml bis -522 ml; alle p <0.001). In der zweiten Studie zeigte sich in der 12. Woche mit Umec/VI 55/22 im Vergleich zum Placebo eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf die Änderung gegenüber dem Ausgangswert des trough FEV1 (von 211 ml [95% CI = 172 ml bis 249 ml]). Es zeigten sich ebenfalls in der 12. Woche im Vergleich zum Placebo Verbesserungen in Bezug auf die Änderung der Lungenvolumina – gemessen at trough und 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis – gegenüber den Ausgangswerten (inspiratorische Kapazität: 198 ml resp. 238 ml, Residualvolumen: -295 ml bis -351 ml und funktionelle Residualkapazität: -238 ml bis -302 ml, alle p <0.001).

Pharmakokinetik

Absorption

Umeclidinium

Nach der Verabreichung von Umeclidinium durch Inhalation bei gesunden Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit des inhalierten Umeclidiniums betrug im Mittel 13% der Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach Verabreichung wiederholter Dosen von inhaliertem Umeclidinium war das Gleichgewicht (Steady State) nach etwa 10 Tagen mit einer 1,5- bis 2-fachen Akkumulation.

Vilanterol

Nach der Verabreichung von Vilanterol durch Inhalation bei gesunden Probanden wurde die Cmax nach 5 bis 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit des inhalierten Vilanterols betrug 27% der Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach Verabreichung wiederholter Dosen von inhaliertem Vilanterol war das Gleichgewicht (Steady State) innerhalb von 6 Tagen mit bis zu 2,4-facher Akkumulation erreicht.

Distribution

Umeclidinium

Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine in vitro erreichte 89% in menschlichem Plasma.

Vilanterol

Nach intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 165 Liter. Die Bindung an Plasmaproteine in vitro erreichte 94% in menschlichem Plasma.

Metabolismus

Umeclidinium

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium hauptsächlich durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Substrat des Transporters P-Glycoprotein (P-gp) ist. Die primären metabolischen Wege des Umeclidiniums sind oxidativ (Hydroxylierung, O‑Dealkylierung), wonach eine Konjugation erfolgt (Glukuronidierung usw.), aus der eine Reihe von Metaboliten mit reduzierter oder noch unbekannter pharmakologischer Aktivität hervorgeht. Die systemische Metabolitenexposition ist gering.

Die Pharmakokinetik von Umeclidinium im Gleichgewicht (Steady State) wurde bei gesunden Probanden mit CYP2D6-Mangel (langsame Metabolisierer) untersucht. Bei einer 8-fach erhöhten Dosis wurde keine Wirkung auf die AUC oder die Cmax von Umeclidinium festgestellt. Bei einer 16-fach erhöhten Dosis wurde eine ca. 1,3-fache Erhöhung der AUC, aber keine Auswirkung auf die Cmax des Umeclidiniums beobachtet.

Vilanterol

In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol hauptsächlich durch das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des Transporters P-Glycoprotein (P-gp) ist. Die primären metabolischen Wege bestehen in einer O‑Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit deutlich reduzierter Beta1- und Beta2-agonistischen Aktivität. Laut einer Studie mit Radiomarkierung beim Menschen sprechen die metabolischen Profile im Plasma nach oraler Verabreichung von Vilanterol für einen hohen First-Pass-Metabolismus. Die systemische Metabolitenexposition ist gering.

Elimination

Umeclidinium

Die Plasmaclearance nach einer intravenösen Verabreichung betrug 151 l/h. Nach intravenöser Verabreichung wurden ca. 58% der verabreichten radiomarkierten Dosis innerhalb von 192 Stunden nach der Verabreichung in den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung im Harn erreichte innerhalb von 168 Stunden 22% der verabreichten radiomarkierten Dosis. Nach intravenöser Verabreichung liess die im Zusammenhang mit dem Medikament erfolgte Substanzausscheidung in den Fäzes auf eine Sekretion mit der Gallenflüssigkeit schliessen. Nach oraler Verabreichung bei gesunden männlichen Probanden wurde innerhalb von 168 Stunden nach der Verabreichung die totale Radioaktivität primär in den Fäzes ausgeschieden (92% der verabreichten radiomarkierten Dosis). Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis wurde im Harn ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Absorption nach oraler Verabreichung hindeutet. Nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage betrug die Eliminationshalbwertszeit von Umeclidinium im Plasma durchschnittlich 19 Stunden, wobei im Gleichgewichtszustand 3% bis 4% der unveränderten Substanz im Harn ausgeschieden wurden.

Vilanterol

Die Plasmaclearance von Vilanterol nach intravenöser Verabreichung betrug 108 l/h. Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Vilanterol zeigte die Massenverteilung 70% der Radioaktivität im Harn und 30% in den Fäzes. Die primäre Elimination von Vilanterol erfolgte durch den Metabolismus, gefolgt von der Ausscheidung der Metaboliten in Harn und Fäzes. Nach inhalativer Verabreichung von Vilanterol über 10 Tage betrug die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 11 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte für Umeclidinium und für Vilanterol, dass die Pharmakokinetik bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren Patienten vergleichbar ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidinium- oder Vilanterolexposition (Cmax und AUC).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) ergab sich kein Nachweis einer erhöhten systemischen Umeclidinium- oder Vilanterolexposition (Cmax und AUC).

Sonstige besondere Patientengruppen

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass keine Dosisanpassung von Umeclidinium oder Vilanterol aufgrund des Alters, der Rasse, des Geschlechts, der Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder des Gewichts erforderlich ist. Eine Studie mit langsamen CYP2D6-Metabolisierern erbrachte keinen Nachweis einer Auswirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Umeclidiniumexposition.

Präklinische Daten

In nichtklinischen Studien zu Umeclidinium und Vilanterol waren die Ergebnisse typisch für die jeweilige primäre Pharmakologie von Muskarin-Rezeptor-Antagonisten und von Beta2-Agonisten und/oder für lokale Irritation. Die Verabreichung einer Kombination von Umeclidinium und Vilanterol ergab keine neuen Toxizitäten. Aus Studien zu den Einzelkomponenten resultierten folgende Aussagen.

Karzinogenese, Mutagenese

Umeclidinium war nicht genotoxisch in einer Standardserie von Studien und nicht kanzerogen in Lebenszeit-Inhalationsstudien bei Mäusen oder Ratten mit Expositionen, die aufgrund der AUC ≥26 bzw. ≥22 Mal höher waren als die menschliche Exposition bei klinischen Dosen von 55 µg Umeclidinium.

Studien zur Genotoxizität zeigen, dass Vilanterol kein genotoxisches Risiko für Menschen darstellt. Im Einklang mit Ergebnissen zu anderen Beta2-Agonisten bewirkte Vilanterol in Lebenszeit-Inhalationsstudien eine Proliferation im reproduktiven Trakt von Ratten- und Mäuseweibchen und in der Hypophyse von Ratten. Es bestand keine Erhöhung der Tumorinzidenz bei Ratten oder Mäusen bei Expositionen, die anhand der AUC 0,5 bzw. 13 Mal der klinischen Exposition beim Menschen mit Vilanterol 22 µg entsprachen.

Reproduktionstoxikologie

Weder Umeclidinium noch Vilanterol hatte unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von Rattenweibchen oder -männchen.

Umeclidinium war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. In einer prä- und postnatalen Studie bewirkte eine subkutane Verabreichung von Umeclidinium bei Ratten eine verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme bei Muttertieren sowie ein leicht verringertes Körpergewicht der Jungen vor dem Abstillen, wenn die Muttertiere 180 µg/kg/Tag erhalten hatten (das entspricht gemäss der AUC einer Exposition von ca. 80 Mal der klinischen Exposition beim Menschen mit 55 µg Umeclidinium).

Vilanterol war bei Ratten nicht teratogen. In Inhalationsstudien mit Kaninchen waren die Wirkungen von Vilanterol ähnlich wie jene, die von anderen Beta2-Agonisten bekannt sind (Gaumenspalte, fehlende Augenlider, Fusion der Sternebrae und Extremitätenverkrümmung/-malrotation), und zwar bei einer Exposition, die gemäss AUC 6 Mal der klinischen Exposition beim Menschen entspricht. Bei subkutaner Verabreichung waren bei einer Exposition, die gemäss AUC 36 Mal der menschlichen klinischen Exposition mit Vilanterol 22 µg entsprach, keine Wirkungen zu beobachten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Schutzbehälters: 6 Wochen.

Anoro Ellipta nicht über 30 °C und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung des Ellipta-Inhalators

Für eine ausführliche Anleitung zur Handhabung von Anoro Ellipta siehe Packungsbeilage.

Der Ellipta-Inhalator wird mit einem Trockenmittelpäckchen in einer Schale aus Verbundfolie dargereicht. In der Schale ist der Inhalator vor Feuchtigkeit geschützt; sie sollte daher erst unmittelbar vor der erstmaligen Anwendung geöffnet werden. Nach dem Öffnen muss das Trockenmittel-Päckchen entsorgt werden.

Der Inhalator ist bei der Entnahme aus der Hülle in geschlossener Position. Er soll erst geöffnet werden, wenn der Patient/die Patientin zur Inhalation bereit ist.

Wird die Schutzabdeckung des Ellipta-Inhalators geöffnet und wieder geschlossen, ohne dass das Arzneimittel inhaliert wird, ist die Dosis verloren. Sie verbleibt zwar sicher im Inhalator, kann jedoch nicht mehr verabreicht werden. Die versehentliche Verabreichung einer zu hohen oder einer doppelten Dosis in einem Inhalationsvorgang ist ausgeschlossen.

Eine Überprüfung der korrekten Funktion oder eine besondere Vorbereitung des Ellipta-Inhalators vor der erstmaligen Anwendung sind nicht erforderlich.

Wichtiger Hinweis

Der Dosenzähler zeigt die Zahl der noch verbleibenden Dosen an. Vor der ersten Verwendung des Inhalators zeigt der Zähler genau 30 Dosen an. Er zählt bei jeder Öffnung der Abdeckung um 1 herunter. Wenn weniger als 10 Dosen übrig sind, wird der Zähler auf einer Hälfte rot. Nachdem die letzte Dosis verbraucht ist, ist der Zähler zur Hälfte rot und die Zahl 0 wird angezeigt. Der Inhalator ist nun leer. Wenn danach die Abdeckung geöffnet wird, wechselt der Zähler von halbrot auf ganz rot.

Zulassungsnummer

63152 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

Dezember 2015.

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