Triumeq Filmtabl 30 Stk

Triumeq Filmtabl 30 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis Triumeq bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mindestens 40 kg Körpergewicht beträgt eine Tablette pro Tag.

Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Triumeq sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg verabreicht werden, da es sich um eine Fixdosistablette handelt und somit die Dosis nicht gesenkt werden kann.

Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay®), Abacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.

Da bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei der Behandlung von älteren Patienten sollte die grössere Häufigkeit von Einschränkungen der Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie von eventuellen Begleiterkrankungen und -therapien bedacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Beeinträchtigte Leberfunktion

Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid und Pilsicainid.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Triumeq kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.

Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert (siehe klinische Beschreibung einer HSR unten und «Unerwünschte Wirkungen»), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweist, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine HSR auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Hypersensitivitätsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer HSR gegen Abacavir. HSR gegen Abacavir wurden aber in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Folgende Punkte sind zu beachten:

  • Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
  • Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
  • Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Triumeq durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
  • Bei allen mit Triumeq behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
  • Bei HSR-Verdacht muss Triumeq auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Triumeq nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
  • Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Triumeq Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
  • Nach Abbruch einer Triumeq Behandlung aufgrund einer vermuteten HSR darf Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, NIE WIEDER eingenommen werden.
  • Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
  • Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Triumeq wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Dolutegravir HSR:

Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, berichtet worden, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschliesslich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Laktatazidose

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Lipodystrophie

Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschliesslich zentrale Adipositas, dorsozervikale Fettansammlung (Büffelhöcker), periphere Auszehrung, Auszehrung im Gesicht, Vergrösserung der Brüste sowie erhöhte Serumlipid- und Blutglukosewerte wurden bei manchen Patienten (einzeln oder mehrere dieser Ereignisse) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es treten bei allen Arzneimitteln aus der Klasse der PI und der NRTI ein oder mehrere dieser spezifischen unerwünschten Ereignisse in Verbindung mit einem üblicherweise als Lipodystrophie bezeichneten allgemeinen Syndrom auf. Der genaue Anteil einer einzelnen Substanz (NRTI oder PI) am Auftreten des Lipodystrophiesyndroms kann nicht genau festgelegt werden. Das Lipodystrophiesyndrom besitzt eine multi-faktorielle Ätiologie, bei der zum Beispiel dem HIV-Krankheitszustand, höherem Alter und der Dauer der antiretroviralen Behandlung eine wichtige und möglicherweise synergistische Bedeutung zukommt.

Die langfristigen Konsequenzen dieser Ereignisse sind bisher noch nicht bekannt.

Die klinische Untersuchung sollte eine Suche nach physischen Anzeichen für eine Umverteilung des Körperfetts umfassen. Dabei sollte auch eine Messung der Serumlipide und des Blutglukosespiegels in Betracht gezogen werden. Bestehende Lipidstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln. Der Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei Hyperlipidämien, die durch die antiretrovirale Therapie verursacht werden, wurde bezüglich Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität noch nicht belegt.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) später in dieser Rubrik und unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion

Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird.

Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.

Opportunistische Infektionen

Auch unter Triumeq besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.

Infektionsübertragung

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Triumeq das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.

Myokardinfarkt

In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des Myokardinfarkt-Risikos erklären könnte. Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Triumeq beeinflusst wird (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird allgemein nicht empfohlen, da die resultierenden Konzentrationen von Dolutegravir nicht wirksam wären.

Triumeq darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).

Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen»).

Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).

Triumeq sollte mit keinem anderen Arzneimittel, das einen oder mehrere derselben Wirkstoffe enthält (Dolutegravir, Abacavir und/oder Lamivudin), verwendet werden.

Bei Patienten, die Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut verwenden, wird die Verwendung von Triumeq nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, können die für jeden dieser Wirkstoffe bekannten Interaktionen auch mit Triumeq vorkommen. Es wird keine relevante Interaktion zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erwartet, da diese Wirkstoffe jeweils andere Metabolisierungs- und Eliminationswege haben. In einem Vergleich zwischen zwei Studien waren die Abacavir- und Lamivudinexpositionen ähnlich bei Gabe der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC und bei Gabe der Fixdosiskombination ABC/3TC alleine.

Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vitro hat Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmwirkung (IC50>50 μM) auf die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 MRP2 oder MRP4 gezeigt. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.

In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.

In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).

In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (organic anion transporter 1) (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Dolutegravir hatte jedoch in vivo keine wesentlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und Paraaminohippurat. Daher sind Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Hemmung der OAT-Transporter wenig wahrscheinlich.

Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme (z.B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6).

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich eliminiert durch Metabolisierung via UGT1A1. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP; Induktoren dieser Enzyme können daher theoretisch zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).

In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben, aber ein Einfluss auf die anderen Komponenten von Triumeq ist theoretisch möglich.

Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.

Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Abacavir und Lamivudin ist gering. Abacavir und Lamivudin unterliegen keiner wesentlichen Metabolisierung durch CYP-Enzyme. Die primären Stoffwechselwege von Abacavir beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus (5 bis 10%), der geringen Bindung an Plasmaproteine und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen eliminiert. Die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn der Hauptweg der Elimination die Ausscheidung über die Niere ist.

Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation.

Wenn eine Dosisanpassung benötigt wird, sollten dazu separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.

Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.

Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Dolutegravir oder des gleichzeitig verabreichten Wirkstoffs

Klinischer Kommentar

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV-1

NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren

Dolutegravir ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%ETR ↔

Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüberDolutegravir führen kann. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren wird Triumeq nicht empfohlen.

PI: Lopinavir/Ritonavir + EtravirinLPV/RTV + ETR

Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%LPV ↔RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Darunavir/Ritonavir + EtravirinDRV/RTV + ETR

Dolutegravir ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36%DRV ↔RTV ↔

Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NNRTI:Efavirenz (EFV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%EFV ↔

Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen

NNRTI:Nevirapin/Dolutegravir

Dolutegravir ↓(nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz)

Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq wird nicht empfohlen.

PI:Atazanavir(ATV)

Dolutegravir ↑AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%ATV ↔

Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Atazanavir/Ritonavir(ATV/RTV)

Dolutegravir ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%ATV ↔RTV ↔

Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Tipranavir/Ritonavir(TPV/RTV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76%TPV ↔RTV ↔

Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Tipranavir/Ritonavir und Triumeq nicht empfohlen.

PI:Fosamprenavir/Ritonavir(FPV/RTV)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49%FPV ↔RTV ↔

Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Integrase-Inhibitor-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

PI:Nelfinavir

Dolutegravir ↔

Diese Interaktion wurde nicht untersucht. Obwohl der Wirkstoff eine CYP3A4-Hemmung bewirkt, ist auf Grundlage der Daten für andere Inhibitoren nicht mit einem Anstieg zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV)

Dolutegravir ↔AUC ↓4%Cmax ↔Cτ ↓6%LPV ↔RTV ↔

Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

PI:Darunavir/Ritonavir

Dolutegravir ↓AUC ↓ 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38%DRV ↔RTV ↔

Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

NRTI:Tenofovir

Dolutegravir ↔AUC ↔Cmax ↓3%Cτ ↓ 8%Tenofovir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 9%Cτ ↑ 19%

Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sonstige Wirkstoffe

DofetilidPilsicainid

Dofetilid ↑Pilsicainid ↑

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.

Carbamazepin

Dolutegravir ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73%

Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Da bei Koadministration mit Carbamazepin die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen bei Patienten, die Carbamazepin einnehmen.

OxcarbazepinPhenytoinPhenobarbitalJohanniskraut (Hypericum perforatum)

Dolutegravir↓

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss dieser metabolischen Induktoren auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich sein wie der von Carbamazepin.Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von manchen metabolischen Induktoren die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen für Patienten, die diese metabolischen Induktoren einnehmen.

Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al)

Dolutegravir ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74%

Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.

Kalzium- Supplemente

Dolutegravir ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%

Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.

Eisen-Supplemente

Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%

Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungs-präparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.

Metformin

Metformin ↑Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich:MetforminAUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich:MetforminAUC ↑ 145%Cmax ↑ 111%

Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.

Rifampicin

Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72%

Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und Triumeq nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva(Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN])

Einfluss von Dolutegravir:EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%Cτ ↑ 2%Einfluss von Dolutegravir:NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 7%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Methadon

Einfluss von Dolutegravir:Methadon ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1%

Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.

Daclatasvir

Dolutegravir ↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daclatasvir ↔

Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasma-konzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls

Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Abacavir oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff

Klinischer Kommentar

Methadon (40-90 mg einmal täglich für 14 Tage/600 mg Einzeldosis, danach 600 mg zweimal täglich für 14 Tage)

Abacavir AUC ↔Cmax ↓35%Methadon CL/F ↑22%

Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.

Ethanol

Abacavir AUC ↑41%Ethanol AUC ↔

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Abacavir werden diese Beobachtungen nicht als klinisch relevant betrachtet.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance

Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Gleichzeitig verabreichte Wirkstoffklasse:Wirkstoff

Einfluss auf die Konzentration von Lamivudin oder dem gleichzeitig verabreichten Wirkstoff

Klinischer Kommentar

Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis)

Lamivudin: AUC ↑40%Trimethoprim: AUC ↔Sulfamethoxazol: AUC ↔

Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.

Emtricitabin

Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.

Zalcitabin

Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Zalcitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen. Daher wird eine Verwendung von Triumeq in Kombination mit Zalcitabin nicht empfohlen.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Triumeq in der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht nachgewiesen. In Toxizitätsstudien am Tier wurde eine Plazentagängigkeit von Dolutegravir festgestellt. Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Während der Schwangerschaft darf Triumeq nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit

Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Auf Grundlage der tierexperimentellen Studien ist davon auszugehen, dass Dolutegravir in der Muttermilch ausgeschieden wird, obwohl dies für den Menschen nicht belegt ist.

In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Triumeq enthält Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, daher kann es zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Wirkstoffe zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit dem Wirkstoff des Arzneimittels oder mit dem breiten Spektrum an anderen bei einer HIV-Infektion verwendeten Arzneistoffen stehen oder ob sie dem zugrunde liegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), wobei derartige Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir:

Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir:

Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut:

Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)

Magen-Darm-Trakt:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund

Respirationstrakt:

Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz

Sonstige:

Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Nervensystem/Psyche:

Kopfschmerzen, Parästhesie

Hämatologische Parameter:

Lymphopenie

Leber/Pankreas:

Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz

Bewegungsapparat:

Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt:

Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen für Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.

Daten aus klinischen Studien

Die klinischen Sicherheitsdaten zu Triumeq sind begrenzt. Die unerwünschten Wirkungen, die in einer Analyse der gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen IIb bis IIIb erfasst wurden, waren allgemein im Einklang mit den Profilen der unerwünschten Wirkungen der Einzelkomponenten Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.

Es wurden jedoch im Rahmen der Kombinationstherapie die folgenden behandlungsbedingten häufigen unerwünschten Wirkungen beobachtet, die für keine der Einzelkomponenten in der jeweiligen Fachinformation genannt werden:

Gastrointestinale Störungen: geblähter Bauch, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.

Störungen des Nervensystems: Schläfrigkeit.

Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie.

Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).

Für keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand bezüglich Schweregrad ein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung

System-organklasse

Dolutegravir

Abacavir

Lamivudin

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)

Störungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlich­keit (siehe «Warn­hinweise und Vorsichts­massnahmen»), Immun-Rekon­stitutions­syndrom (siehe «Warn­hinweise und Vorsichts­massnahmen»)

Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warn­hinweise und Vorsichts­massnahmen»)

Stoffwechsel und Ernährungs-störungen

Häufig: Anorexie

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume, Depression

Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%)

Häufig: Schwindelgefühl

Häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Fälle von peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) sind berichtet worden

Atmungsorgane

Häufig: Husten, nasale Symptome

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%)

Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Bauch­beschwerden

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Selten: Pankreatitis, aber ohne sicheren kausalen Zusammenhang mit Abacavir

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch oder Krämpfe, Durchfall

Selten: Erhöhung der Serum-Amylase, Fälle von Pankreatitis sind beschrieben worden

Funktions­störungen der Leber und der Galle

Gelegentlich: Hepatitis

Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT)

Selten: Hepatitis

Funktions­störungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome)Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Häufig: Hautausschlag, Alopezie

Funktions­störungen des Bewegungs­apparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen

Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Laborwert-Veränderungen

In der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 96 unverändert blieben. In ING114467 wurde nach 96 Wochen Therapie eine mittlere Änderung von 12,6 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen werden für klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe «Pharmakokinetik – Auswirkungen auf die Nierenfunktion»).

Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde im Studienprogramm in den Behandlungsarmen mit Dolutegravir und Raltegravir (jedoch nicht im Behandlungsarm mit Efavirenz) beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe «Pharmakokinetik – Metabolismus»).

Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.

Pädiatrische Population

Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren untersucht.

Den beschränkten verfügbaren Daten zu Dolutegravir als einzelne Substanz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) zufolge, traten keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.

Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Häufigkeit dieses Ereignisses ist von mehreren Faktoren abhängig, u.a. HIV-Krankheitszustand, höheres Alter, Art und Dauer der antiretroviralen Therapie.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Derzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor.

Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.

Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Abacavir oder Lamivudin festgestellt.

Behandlung

Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.

Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch peritoneale Dialyse oder durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, lässt es sich vermutlich nicht in relevantem Ausmass mittels Dialyse entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code J05AR13

Wirkungsmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.

Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).

Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase (RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.

Antivirale Aktivität in Zellkulturen

An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.

Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen

Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90. Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).

Resistenz in vitro (Dolutegravir)

Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.

Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.

In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten

In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).

Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu verleihen.

Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro. M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir bewirkt.

Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination Abacavir/Lamivudin.

Einfluss auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).

Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.

Klinische Wirksamkeit

Antiretroviral naive Patienten

Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten dreier Studien: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) und FLAMINGO (ING114915).

In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% nichtkaukasischer Abstammung, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.

Die virologischen Ergebnisse (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt) sind unten beschrieben.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

SINGLE

Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1× täglich

N = 414

EFV/TDF/FTC 1× täglich

N = 419

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

88%

81%

Behandlungsunterschied*

7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)

Virologisches Nichtansprechen

5%

6%

Keine virologischen Datenim Untersuchungs­zeit­fenster zu Woche 48

7%

13%

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod

2%

10%

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§

5%

3%

Fehlende Daten im Untersuchungs­zeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme

0

<1%

HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen

Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml)

n/N (%)

n/N (%)

≤100'000

253/280 (90%)

238/288 (83%)

>100'000

111/134 (83%)

100/131 (76%)

CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)

<200

45/57 (79%)

48/62 (77%)

200 bis <350

143/163 (88%)

126/159 (79%)

≥350

176/194 (91%)

164/198 (83%)

Geschlecht

Männlich

307/347 (88%)

291/356 (82%)

Weiblich

57/67 (85%)

47/63 (75%)

Ethnische Zugehörigkeit

Kaukasische Abstammung

255/284 (90%)

238/285 (84%)

Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Andere

109/130 (84%)

99/133 (74%)

Alter (Jahre)

<50

319/361 (88%)

302/375 (81%)

≥50

45/53 (85%)

36/44 (82%)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

Umfasst Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.

Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.

§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.

Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.

N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.

In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.

Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].

Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).

In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie.

Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 (Snapshot-Algorithmus)

DTG 50 mg1× täglich+ 2 NRTIn = 411

RAL 400 mg2× täglich+ 2 NRTIn=411

Demographie

Alter im Median (Jahre)

37

35

Weiblich

15%

14%

Nicht-kaukasische Abstammung

16%

14%

Hepatitis B und/oder C

13%

11%

CDC Klasse C

2%

2%

ABC/3TC Hintergrundtherapie

41%

40%

Wirksamkeitsresultate zu Woche 48

HIV-1 RNA <50 Kopien/ml

88%

85%

Behandlungsdifferenz*

2.5% (95% CI: -2.2%, 7.1%)

Virologisches Nicht-Ansprechen

5%

8%

Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48

7%

7%

Gründe

Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod

2%

1%

Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§

5%

6%

HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC

86%

87%

Woche 96 Wirksamkeitsdaten

HIV-1 RNA <50 Kopien/ml

81%

76%

Behandlungsdifferenz*

4.5% (95% CI: -1.1%, 10.0%)

HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC

74%

76

* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.

Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.

Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.

§ Umfasst Gründe wie z.B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung («loss to follow up») und Rücknahme der Einverständniserklärung.

Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.

Nach 96 Wochen war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.

Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe, Alter) hinweg vergleichbar.

Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.

In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.

Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.

Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten

Die Wirksamkeit von Triumeq wird auch durch Daten aus der randomisierten, internationalen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie SAILING (ING111762) bestätigt.

In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.

Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.

In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.

Pädiatrische Patienten

In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.

Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus optimierte Basistherapie eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Pharmakokinetik

Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind nachstehend beschrieben.

Absorption

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Abacavir und Lamivudin beim Erwachsenen ist 83% bzw. 80–85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) ist ca. 2 bis 3 Stunden (nach der Verabreichung als Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunde für Lamivudin.

Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.

Nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg Abacavir beträgt die mittlere Cmax 4,26 µg/ml und die mittlere AUC 11,95 µg.h/ml.

Nach Verabreichung mehrfacher oraler Dosen von Lamivudin 300 mg einmal täglich über sieben Tage bestand im Gleichgewicht eine mittlere Cmax von 2,04 µg/ml und eine mittlere AUC24 von 8,87 µg.h/ml.

Distribution

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung der Suspension, Vd/F) beträgt 12,5 l.

Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.

Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.

Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (zu ca. 49%) an humane Plasmaproteine bindet.

Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin (3TC) erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe «Pharmakodynamik»).

Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis CSF zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde.

2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.

Metabolismus

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungs-metaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (<10%) gering.

Elimination

Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 0,56 l/h auf.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Im Steady-State beträgt das geometrische Mittel der Halbwertszeit für das intrazelluläre Carbovir-TP 20,6 Stunden.

Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 5 bis 7 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder

In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.

Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.

Ältere Patienten

Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.

Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind erhoben worden. Aufgrund der für Abacavir vorliegenden Daten ist ein Einsatz von Triumeq bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Die AUCs der Metaboliten wurden durch die Lebererkrankung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der Metaboliten wurden jedoch reduziert. Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung notwendig sein. Es sollte daher zur Behandlung dieser Patienten ein separates Einzelpräparat mit Abacavir (Ziagen) verwendet werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Abacavir bei diesen Patienten variabel und deutlich erhöht sind. Triumeq ist daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.

Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin erhoben worden.

Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher ein separates Lamivudin-Präparat (3TC) verwendet werden.

Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.

Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.

Geschlecht

Basierend auf Ergebnissen einer Studie bei gesunden Probanden (Männer n = 17, Frauen n = 24) ist die Dolutegravir-Exposition bei Frauen gegenüber Männern leicht erhöht (~20%). Populationspharmakokinetische Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen zeigten keinen klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Dolutegravir-Exposition.

Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von geschlechtsbedingten Einflüssen auf PK-Parameter.

Ethnische Zugehörigkeit

Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen der gepoolten pharmakokinetischen Daten aus Phase IIb und III Studien bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach einer oralen Einzeldosis war bei japanischen Studienteilnehmern und westlichen Studienteilnehmern (USA) ähnlich.

Es gibt keine Hinweise für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin aufgrund von ethnisch bedingten Einflüssen auf PK-Parameter.

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für den Einsatz von Triumeq in Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion).

Präklinische Daten

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien

an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivität in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner (hepatozelluläre Adenome sowie Adenome der Harderschen Drüse) Tumore oder Hyperplasien (urotheliales Epithel). Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat unter der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese hohen Dosen entsprachen dem 21- bis 28-Fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die Exposition bei dieser Dosierung entspricht ca. der 5-fachen erwarteten systemischen Exposition beim Menschen.

Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität/juvenile Toxizität

Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität haben.

Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität wurde die Plazentagängigkeit von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin belegt.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn Dolutegravir in Kombination mit Abacavir und Lamivudin verabreicht wird) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

Abacavir erwies sich nur bei Ratten nicht aber Kaninchen als embryo- und fetotoxisch (fetale Ödeme, Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod, ein verringertes fetales Körpergewicht und Totgeburten), wenn maternal toxische Dosierungen von mindestens 500 mg/kg/Tag verabreicht wurden (entsprechend dem 28-Fachen der menschlichen Exposition bei Verwendung von therapeutischen Dosen von 600 mg in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin, bezogen auf AUC). Die Dosis ohne Einfluss auf die prä- oder postnatale Entwicklung betrug 160 mg/kg/Tag (entsprechend der 9-fachen Exposition beim Menschen).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen. Bei Kaninchen (systemische Exposition entsprach der beim Menschen erzielten), nicht aber Ratten (bis zum 32-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen) gab es Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität.

In juvenile Toxizitätsstudien zeigten die systemischen Expositionen von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin, dass juvenile Ratten gleich empfindlich gegenüber Dolutegravir, empfindlicher gegenüber Lamivudin und weniger empfindlich gegenüber Abacavir waren im Vergleich zu erwachsenen Ratten.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.

In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis 300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.

Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.

Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).

Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.

Zulassungsnummer

63283 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

April 2016.

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