Benylin Sirup mit Codein

Benylin Sirup mit Codein

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Codeini phosphas hemihydricus, Diphenhydramini-HCl.

Hilfsstoffe: Aromatica: Saccharinum natricum, Levomentholum et alia (Himbeer), Color.: E 124, E 150, Conserv.: E 211 (Natrii benzoas), excipiens ad solutionem corresp. Ethanolum 5% V/V.

5 ml Sirup enthalten 1,0 g Saccharose und 2,7 g Glucose (= 0,37 Brotwerte)

Mit jeder Dosis (5–10 ml) Benylin mit Codein N Sirup werden 0,2–0,4 g Alkohol eingenommen.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

5 ml Sirup enthalten: 5,7 mg Codeini phosphas hemihydricus, 14,0 mg Diphenhydramini-HCl.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Therapie des trockenen Reizhustens verschiedener Genese, z.B. bei grippalen Infekten.

Auf ärztliche Verschreibung bei akuter und chronischer Bronchitis, zur Milderung der Hustenattacken bei Keuchhusten, auch nach abgelaufener Erkrankung, wenn keuchhustenähnliche Anfälle weiter bestehen sowie bei allergisch bedingtem Husten.

Dosierung/Anwendung

Im Allgemeinen gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Erwachsene nehmen 3 bis 4 mal täglich 5 bis 10 ml mit dem beigelegten Messbecher ein.

Benylin mit Codein N ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Bei Leber- und/oder Niereninsuffizienz soll das Dosierungsintervall entsprechend dem Leberbefund bzw. der glomerulären Filtrationsrate verlängert werden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, bei Dialysepatienten sowie bei solchen mit CYP2D6-Mangel ist die empfohlene Dosierung auf die Hälfte zu reduzieren. Gegebenenfalls kann sie entsprechend der Verträglichkeit und des Bedarfs wieder erhöht werden.

Wenn der Husten länger als 1 Woche anhält oder sich verschlimmert, ist eine Überprüfung der Diagnose erforderlich.

Kontraindikationen

Benylin mit Codein N ist kontraindiziert bei Exazerbationen chronisch obstruktiver Atemwegserkrankungen (z.B. akuter Anfall von Bronchialasthma), hepatischer Enzephalopathie, Überempfindlichkeit gegenüber Codein oder anderen Morphinderivaten, Diphenhydramin, Azofarbstoffen sowie Acetylsalicylsäure bzw. anderen Prostaglandinsynthesehemmern (aufgrund des Azofarbstoffes E 124) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung, des weiteren bei Fruktose-Intoleranz (z.B. bei hereditärem Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel; aufgrund des Süssstoffes Saccharose), während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Aufgrund des Wirkstoffes Codein darf Benylin mit Codein N bei Vorliegen folgender Erkrankungen bzw. Zustände nicht angewendet werden: respiratorische Insuffizienz, Lungenemphysem, mit starker Schleimabsonderung einhergehende Erkrankungen (produktiver Husten, Hypersekretionssyndrom); schwere Leber- und/oder Niereninsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, kurz nach Darmchirurgie; Opiatabhängigkeit; drohende Fehlgeburt.

Aufgrund des Wirkstoffes Diphenhydramin darf Benylin mit Codein N des weiteren nicht eingenommen werden bei Epilepsie, Glaukom, Prostatahypertrophie, pyloro-duodenaler Obstruktion, Miktionsbeschwerden, Herzrhythmusstörungen (Bradykardie, QT-Syndrom), gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln die das QT-Intervall verlängern können, z.B. Antiarrhythmika der Klassen Ia und III; Phäochromozytom, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, gleichzeitiger Behandlung und bis zwei Wochen nach Behandlungsende mit MAO-Hemmern, einschliesslich Selegilin; Alkoholmissbrauch.

Benylin mit Codein N Sirup ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei persistierendem Husten ist nach den auslösenden Ursachen zu suchen, die eine spezifische Behandlung erfordern, insbesondere Asthma bronchiale, chronische Bronchitis, Bornchiektasen, endobronchiale Verlegungen, bronchopulmonale Infektionen, Linksherzinsuffizienz jeglicher Genese, Lungenembolie, Pleuraerguss.

Die Wirkstoffkombination Codein und Diphenhydramin erfordert Vorsicht bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (Asthma bronchiale, chronische Bronchitis) und eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion.

Codeinhaltige Präparate sollten nur mit besonderer Vorsicht bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Obstipation oder mit Divertikulitis angewendet werden. Vorsicht ist zudem geboten bei Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, Bewusstseinsstörungen, Hypotonie bei Hypovolämie oder zerebralen Anfallsleiden.

Bei längerem und hochdosierten Gebrauch kann sich eine Codein-Toleranz mit psychischer und physischer Abhängigkeit entwickeln.

Aufgrund des Antihistaminikums Diphenhydramin ist des weiteren Vorsicht geboten bei Hyperthyreose und Myasthenia gravis.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit zentral dämpfender Wirkung wie Narkotika, Hypnotika, Sedativa, Neuroleptika, Anxiolytika, zentral wirksamen Analgetika, Clonidin und verwandten Substanzen, MAO-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»), anderen Antihistaminika und Alkohol kann zu einer unvorhersehbaren gegenseitigen Wirkungsverstärkung und zu einer Verstärkung der atemdepressiven Wirkung von Codein führen.

Des weiteren kann die anticholinerge Wirkung von Diphenhydramin durch die gleichzeitige Gabe anderer anticholinerger Arzneimittel, wie Atropin, Biperiden, trizyklische Antidepressiva oder MAO-Hemmer (siehe «Kontraindikationen»!) verstärkt werden. Dies kann sich in Tachykardie, Mundtrockenheit und Kopfschmerzen äussern, es kann jedoch auch zu einer akuten Erhöhung des Augeninnendrucks, Harnverhalten, Koliken und lebensbedrohlicher Darmatonie führen.

Diphenhyrdramin kann die Wirkung eines gleichzeitig verabreichten Sympathomimetikums verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Im Tierversuch liegen für Codein Hinweise auf teratogene Eigenschaft vor. Beim Menschen wurde eine Assoziation zwischen Missbildungen des Respirationstraktes und der Anwendung von Codein in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft festgestellt. Weiterhin gibt es Hinweise auf Entzugssymptome beim Neugeborenen nach wiederholter Anwendung von Codein im letzten Trimenon der Schwangerschaft.

Bei der Anwendung vor Geburt ist zudem an eine mögliche Atemdepression zu denken. Aus den erwähnten Gründen ist Benylin mit Codein N während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Codein und Diphenhydramin passieren die Plazenta und können beim Foetus und Neugeborenen schwere unerwünschte Wirkungen verursachen. So können Neugeborene von Müttern, die gegen Ende der Schwangerschaft höhere Dosen von Codein auch nur während kurzer Zeit eingenommen haben, an Atemdepression leiden, und die chronische Einnahme von Codein durch die Schwangere im letzten Trimenon kann unabhängig von der Dosierung beim Neugeborenen ein Entzugssyndrom verursachen. Diphenhydramin kann beim Neugeborenen Intoxikationssymptome auslösen.

Stillzeit

Da sowohl Codein als auch Diphenhydramin milchgängig sind und beim Säugling schwere unerwünschte Wirkungen verursachen können (es sind Fälle von Hypotonie und Apnoe beschrieben), darf während der Therapie mit Benylin mit Codein N nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Beide Wirkstoffe können über ihre zentral dämpfende Wirkung die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu dienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen. Diese Wirkung wird durch gleichzeitigen Alkoholgenuss verstärkt.

Unerwünschte Wirkungen

Blut- und Lymphsystem

Diphenhydramin

Einzelfälle: Blutbildveränderungen, Agranulozytose.

Immunsystem/Überempfindlichkeit

Codein

Sehr selten: schwere generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen.

Diphenhydramin

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Exantheme).

Diphenhydramin kann in seltenen Fällen photosensibilisierend wirken, woraus eine Überempfindlichkeit gegen Sonnenlicht und ultraviolette Strahlen resultieren kann.

Bei Überempfindlichkeit gegen die Wirksubstanzen oder andere Inhaltsstoffe kann es zu allergischen Erscheinungen (z.B. Hautausschlägen) kommen. So kann der Farbstoff E 124 in Benylin mit Codein N Hustensirup, vor allem bei Patienten mit Asthma, chronischer Urticaria bzw. Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika, allergische Reaktionen an Haut und Atmungsorganen auslösen.

Nervensystem

Codein

Häufig: leichte Somnolenz und (insbesondere zu Behandlungsbeginn) leichte Kopfschmerzen.

Selten: Schlafstörungen.

Diphenhydramin

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Morgenmüdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen.

Selten: Unruhe, Erregung.

Nach längerdauernder Anwendung können bei plötzlichem Beenden der Behandlung vorübergehend Schlafstörungen auftreten.

Augen

Codein

Selten: Sehstörungen (durch Beeinträchtigung der visuellen motorischen Koordination, Miosis).

Diphenhydramin

Gelegentlich: Akkomodationsstörungen.

Selten: Auslösung eines Engwinkelglaukoms.

Ohr und Labyrinth

Codein

Selten: Hörstörungen (Tinnitus).

Herz/Gefässe

Diphenhydramin

Gelegentlich: Herz-Kreislaufstörungen (Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Arrhythmien).

Respirationstrakt

Codein

Sehr selten: Bronchospasmus.

Diphenhydramin

Gelegentlich: Anticholinerge Wirkungen mit Erhöhung der Viskosität des Bronchialsekrets und Trockenheit der Schleimhäute in Mund, Rachen und Nase.

Gastrointestinaltrakt

Codein

Häufig: Obstipation, Übelkeit und Erbrechen.

Gelegentlich: Erhöhung des Tonus der glatten Darmmuskulatur.

Selten: Mundtrockenheit.

Diphenhydramin

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, gastroösophagaler Reflux, Mundtrockenheit.

Leber/Galle

Codein

Gelegentlich: Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur der Gallenwege.

Diphenhydramin

Einzelfälle: cholestatischer Ikterus.

Haut

Codein

Selten: allergische Hautreaktionen (vor allem Pruritus und Urtikaria).

Diphenhydramin

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Exantheme).

Urogenitaltrakt

Codein

Gelegentlich: Erhöhung des Tonus der Blasenmuskulatur.

Diphenhydramin

Selten: Miktionsstörungen.

Überdosierung

Eine akute Überdosierung von Benylin mit Codein N verstärkt die unerwünschten Wirkungen beider Wirkstoffe und erhöht die unter «Warnhinwweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken.

Codein

Atemdepression, oft auch Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhaltung, Krämpfe, Ataxie, später Zyanose und Kreislaufkollaps, Koma mit Areflexie und Atemlähmung.

Diphenhydramin

Einer Atropinvergiftung ähnelnde Symptome (Hemmung der Speichel-und Schweisssektretion, trockene Schleimhäute, Akkomodationsstörungen, Hemmung der Darmperistaltik, Miktionsstörungen, Bronchodilatation, Herzrhythmusstörungen), zentralnervöse Störungen (Delirien, Halluzinationen, Angst-und Erregungszustände), erhöhte Muskelreflexe, tonisch-klonische Krämpfe, Hyperthermie, später Somnolenz bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bei höheren Dosen, und speziell bei Kindern, kann es zu einem Herzkreislaufkollaps und anfänglicher Erregung, dann terminaler Lähmung des Atemzentrums, Kreislaufkollaps und Koma kommen.

In einer Studie mit Diphenhydramin Überdosierungen kam es zu leichten aber signifikanten QT-Verlängerungen.

Obwohl Benylin mit Codein N für Kinder und Jugendliche nicht geeignet ist, wird aus Vorsichtsgründen auf das erhöhte Risiko einer Überdosierung bei Kindern hingewiesen. Bei Kindern liegt die Toxizitätsschwelle einer Einzeldosis Codein bei 2 mg/kg Körpergewicht, und Antihistaminika weisen insbesondere bei Kleinkindern eine hohe Toxizität auf. Es sind Fälle von Intoxikationen mit letalem Ausgang beschrieben.

Therapie

Die Behandlung einer Überdosierung ist symptomatisch. Magenspülung (die aufgrund der anticholinergen Wirkungen von Diphenhydramin auch nach Stunden noch sinnvoll sein kann), danach sollte Aktivkohle mit einem Laxativum gegeben werden, um die enterale Resorption herabzusetzten; Blasenkatheterisierung, Atemunterstützung, gegebenenfalls Reanimation. Krampfanfälle können mit Diazepam behandelt werden.

Als Antidot gegen die atemdepressive Wirkung von Codein kann Naloxon gegeben werden. Dabei ist die kurze Wirkdauer dieses Morphinantagonisten zu beachten. Es wird auf die Arzneimittelinformation diesbezüglicher Arzneimittel verwiesen. Als Antidot gegen die zentralnervösen anticholinergen Wirkungen von Diphenhydramin kann Physostigmin verabreicht werden. Für Diphenhydramin ist es aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (niedriges Verteilungsvolumen, hohe Proteinbindung, lange Plasmahalbwertszeit) wenig wahrscheinlich, dass seine Eliminierung durch Hämodialyse, Hämoperfusion oder Austauschtransfusion signifikant beschleunigt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R05DA20

Codein ist ein Opiatagonist mit antitussiven und analgetischen Eigenschaften. Durch Hemmung des Hustenzentrums im Stammhirn werden Häufigkeit und Intensität der Hustenstösse vermindert. Die analgetische Wirkung von Codein ist wesentlich weniger ausgeprägt als die von Morphin und beruht weitgehend auf der metabolischen Umwandlung (Demethylierung) in Morphin, da Codein selbst nur eine geringe Affinität zu Opioidrezeptoren aufweist.

Diphenhydramin ist ein H1-Antihistaminikum und antagonisiert deshalb verschiedene physiologische und pathologische Wirkungen des Histamins, z.B. die Konstriktion der glatten Muskulatur der Bronchien und der Darmwand. Es besitzt eine stark ausgeprägte sedierende Wirkung sowie anticholinergische und antitussive Eigenschaften. Aufgrund dieser Eigenschaften trägt das in Benylin mit Codein N enthaltene Diphenhydramin dazu bei, die Stärke und Häufigkeit von Hustenattacken zu reduzieren. Ausserdem werden durch die anticholinergen Eigenschaften von Diphenhydramin die überschiessende Schleimsekretion in der Nase und der Tränenfluss gehemmt. Dies führt zu einer Milderung der Begleiterscheinungen bei Erkältung und Schnupfen.

Die Wirkungsdauer einer Einzeldosis Benylin mit Codein N liegt bei 4–8 Stunden.

Pharmakokinetik

Für die in Benylin mit Codein N als Sirup vorliegende Wirkstoffkombination wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Für die Einzelsubstanzen Codein und Diphenhydramin sind folgende Daten verfügbar:

Absorption

Diphenhydramin und Codein werden bei oraler Einnahme aus dem Magen-Darmtrakt rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel von Codein werden bei oraler Einnahme nach 1 bis 2 Stunden gemessen.

Nach einer oralen Dosis von 50 mg Diphenhydramin werden die maximalen Plasmaspiegel nach 2 bis 2,5 Stunden gemessen.

Die Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin und Codein weist wegen first-pass Effekt eine erhebliche Streuung auf und die Plasmaspiegel korrelieren mit seiner sedierenden Wirkung.

Distribution

Codein wird im ganzen Körper, einschliesslich dem ZNS, verteilt. 25% sind an Plasmaproteine gebunden. Codein passiert die Placenta, und es tritt in die Muttermilch über.

Diphenhydramin wird im ganzen Körper inkl. ZNS verteilt. Das Verteilungsvolumen nach einer oralen Gabe von 50 mg Diphenhydramin beträgt 3,3 bis 6,8 l/kg. Diphenhydramin ist zu 78–98% an Plasmaproteine gebunden. Es tritt in den Liquor und in die Muttermilch über, und es passiert die Placenta.

Metabolismus/Elimination

Codein hat eine Plasmahalbwertszeit zwischen 3 und 4 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über die Leber durch O-Demethylierung zu Morphin (ca. 10%), N-Demethylierung zu Norcodein und Konjugation zum Glucuronid und Sulfat, sowohl von unverändertem Arzneistoff als auch von den Metaboliten. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren, vor allem als Glucuronsäurekonjugate. Die O-Methylierung von Codein ist vom CYP2D6-Phänotyp des Patienten abhängig und unterliegt damit der gleichen polymorphen genetischen Regulierung wie die 4-Hydroxylierung von Debrisoquin.

Diphenhydramin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach zwei aufeinander folgenden Demethylierungen wird das entstehende Amin zur inaktiven Diphenylmethoxyacetylsäure oxidiert. Die Plasmaclearance einer 50 mg oralen Dosis von Diphenhydramin liegt bei 600 bis 1300 ml/min, und die Halbwertszeit beträgt zwischen 3,4 und 9,3 Stunden. Die Metaboliten werden vorwiegend, unveränderter Wirkstoff jedoch nur zu 1–2% im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit CYP2D6-Mangel und solchen mit Leberfunktionsstörungen sind Metabolismus und Elimination von Codein verlangsamt. Die Elimination ist auch bei Nierenfunktionsstörungen verlangsamt. Des weiteren sind bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen der metabolische Abbau und die Ausscheidung von Diphenhydramin verlangsamt.

Präklinische Daten

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und in-vivo- Untersuchungen mit Codein ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial. Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Codein.

Reproduktionstoxizität

Aus Tierversuchen liegen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial vor. Mehrere epidemiologische Studien zeigten erhöhte Missbildungsraten im Zusammenhang mit Narkoanalgetika.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben bei fünffacher Überdosierung mit Diphenhydramin keine Beweise für Schädigungen des Fötus oder für eine Beeinträchtigung der Fertilität erbracht. Bis heute wurden keine relevanten Langzeitstudien zu Mutagenität oder Karzinogenität von Diphenhydramin durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Eine unversehrte Flasche Benylin mit Codein N Sirup enthält 111 mg Codein (Base) und 308 mg Diphenhydramin (Base). Die unbeabsichtigte oder missbräuchliche Einnahme des gesamten Inhalts einer Flasche kann schwere unerwünschte Wirkungen verursachen. Da insbesondere Kleinkinder auf diese Wirkstoffe besonders empfindlich mit unerwünschten Wirkungen bzw. Intoxikationssymptomen reagieren, ist es unerlässlich, diese Präparate ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

55818 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

August 2007.

LPD 08JUN06

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