Metopiron Kaps 250 Mg 50 Stk

Metopiron Kaps 250 Mg 50 Stk

Fachinformationen

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metyraponum.

Hilfsstoffe: Ethylvanillinum; Conserv.: E215, E217; Excip. pro caps.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 250 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metopiron dient diagnostisch zur Prüfung der Funktion der Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Achse und kann auch therapeutisch eingesetzt werden.

Diagnose eines latenten ACTH-Mangels, bei bekannter Hypophysenfunktionsstörung oder Verdacht auf Hypophysentumor sowie vor und nach chirurgischen Eingriffen im Hypophysenbereich; während oder nach einer Glucocorticoid-Therapie zur Beurteilung der ACTH-Suppression.

Die Voraussetzung für die Verwertbarkeit des Metopiron-Tests ist hier eine auf ACTH normal ansprechende NNR, d.h. Morgencortisol- und/oder Cortisol-Werte nach Synacthen®-Test innerhalb oder zumindest an der Grenze der Norm.

Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom

Bei Cushing-Syndrom mit ektopischer ACTH-Produktion ist die Zuverlässigkeit des Metyrapon-Tests jedoch nicht nachgewiesen.

Metopiron kann bei Zuständen, welche mit einer Überproduktion von Gluko- und Mineralokortikoiden verbunden sind, als Zusatztherapie eingesetzt werden und zwar besonders dann, wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist.

Cushing-Syndrom, besonders im Zusammenhang mit Nebennierentumoren.

Hyperaldosteronismus.

Dosierung/Anwendung

Voraussetzungen zur Durchführbarkeit des Testes: vgl. «Warnhinweise und Vorsichts­massnahmen».

1. Diagnostische Anwendung

a) Einzeldosis-Kurztest zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels (ambulant durch­führ­bar): Beim Einzeldosis-Kurztest werden 11-Desoxycortisol (Compound S) und/oder ACTH nach einer Einzelgabe von Metopiron im Plasma bestimmt.

1–2 g Metopiron (30 mg/kg, auch bei Kindern) werden um Mitternacht mit Joghurt oder Milch verabreicht. Das zur Bestimmung von 11-Desoxycortisol und ACTH vorgesehene Blut wird nach JUBIZ am folgenden Morgen um 8 Uhr entnommen. STAUB empfiehlt Blutentnahme um 7.30 Uhr. Das Plasma muss möglichst bald tiefgekühlt werden. Anschliessend wird eine prophylaktische Gabe von 50 mg Cortisonacetat verabfolgt.

Beurteilung: Die Normalwerte richten sich nach der im Labor verwendeten Methodik zur ACTH- und 11-Desoxycortisol-Bestimmung. Als allgemeine Richtwerte für eine intakte ACTH-Reserve gelten nach STAUB ein Anstieg des Plasma-ACTH auf mindestens 44 pmol/l (200 ng/l) oder (nach anderen Autoren) des 11-Desoxycortisols auf über 0,2 µmol/l (70 µg/l). Patienten mit Verdacht auf NNR-Insuffizienz, bei welchen eine Überwachung durch die Umgebung nicht gewährleistet ist, sollten sicherheitshalber über Nacht hospitalisiert werden, obwohl mit dem Einzeldosis-Kurztest bisher keine Fälle von akuter NNR-Insuffizienz bekannt geworden sind.

b) Mehrdosen-Test zur Diagnose eines latenten ACTH-Mangels und zur Differentialdiagnose von NNR-Überfunktionszuständen bei Cushing-Syndrom (nur im Spital durchführbar):

Die ausgeschiedenen Steroide werden im Urin gemessen. Zunächst werden die Kontrollwerte für die dem Metopiron-Test vorausgegangenen 24 h ermittelt. Danach verabreicht man 500–750 mg Metopiron alle 4 h während 24 h, d.h. im ganzen 3,0–4,5 g. Bei Kindern empfiehlt sich eine Dosierung von 15 mg/kg Körpergewicht, wobei die Mindestdosis 250 mg alle 4 h bei 6 verabreichten Dosen betragen sollte. Es wird empfohlen, die Kapseln mit Milch oder nach dem Essen einzunehmen. Der Höhepunkt des Metopiron-Effektes auf die Steroid-Werte im Urin ist innerhalb der folgenden 24 h zu erwarten.

Beurteilung: ACTH-Mangel: Bei intakter Funktion des Hypophysen-Vorderlappens bewirkt Metopiron im Urin eine deutliche Zunahme (auf das Doppelte oder mehr) von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroiden (17-KGS). Bleibt der Anstieg bei NNR-Insuffizienten aus, so ist mit einem ACTH-Mangel mit einer entsprechenden sekundären NNR-Insuffizienz zu rechnen.

Cushing-Syndrom: Bei NNR-bedingter Hyperproduktion von Glucocorticoiden (und in der Regel bei ektopischer ACTH-Produktion) besteht eine Suppression der Hypophyse. In solchen Fällen wird keine wesentliche Erhöhung der Cortisol-Präkursoren im Test beobachtet.

Steigen die 17-Hydroxycorticosteroide (17-OHCS) oder 17-ketogenen Steroide (17-KGS) im Urin (Ausmass der Steigerung s. oben) nach Metopiron an, gilt dies als Hinweis auf eine ACTH-Überproduktion, die zu einer NNR-Hyperplasie geführt hat (Morbus Cushing). Der Anstieg kann als Anhaltspunkt dafür gewertet werden, dass ein ­autonom Cortisol-produzierender NNR-Tumor nicht vorliegt.

2. Therapeutische Anwendung

Es wird empfohlen, die Kapseln nach dem Essen einzunehmen, um die Möglichkeit von Übelkeit und Erbrechen so gering wie möglich zu halten.

Cushing-Syndrom

Die Dosierung muss individuell angepasst werden. Die zur Normalisierung der Cortisol-Werte benötigte Dosis schwankt zwischen 250 mg und 6 g/Tag.

Hyperaldosteronismus

Die übliche Tagesdosis beträgt 3 g Metopiron auf mehrere Einzeldosen verteilt. Bei Hyperaldosteronismus sollte Metopiron zusammen mit einem Glukokortikoid verabreicht werden. Bei resistentem Ödem wurde Metopiron in Kombination mit einem Diuretikum und für kurze Zeit angewendet.

Die Anwendung und Sicherheit von Metopiron, Kapseln bei Kindern und Jugendlichen zu therapeutischen Zwecken ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Manifeste primäre NNR-Insuffizienz; Überempfindlichkeit gegenüber Metopiron oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bevor der Test mit Metopiron durchgeführt wird, ist die Ansprechbarkeit der Neben­nieren­rinde auf exogenes ACTH zu überprüfen, da Metopiron bei Patienten mit verminderter Sekretionsfähigkeit der Nebenniere sowie bei Patienten mit schwerem Hypopituitarismus eine akute NNR-Insuffizienz induzieren kann.

Bei Behandlung mit Metopiron kann aufgrund übermässiger Sekretion von Desoxy­cortico­steron eine Hypertonie auftreten.

Vor der Durchführung des Metopiron-Tests sind Medikamente, welche die Hypophysen- oder NNR-Funktion beeinflussen, abzusetzen (s. «Interaktionen»).

Wenn die Funktion der Nebennierenrinde bzw. des Hypophysen-Vorderlappens stärker eingeschränkt ist als aufgrund der vorgängig gewonnenen Testresultate zu erwarten ist, kann durch Metopiron eine vorübergehende NNR-Insuffizienz ausgelöst werden. Sie lässt sich durch entsprechende Kortikosteroid-Gaben rasch kompensieren.

Bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom kann es durch die Immunsuppression zu opportunistischen Infektionen, wie z.B. einer Pneumocystis Jirovecii Pneumonie kommen. Bei Behandlung mit Metopiron sinken die Glucocortoid-Spiegel und damit wird die immunsuppresive Wirkung reduziert. Dies kann in der Folge eine ausgeprägte infektionsbedingte Entzündungsreaktion auslösen.

Leberzirrhotiker sprechen wegen des durch die Leberschädigung bedingten verlangsamten Cortisol-Abbaus oft verzögert auf Metopiron an. Bei Schilddrüsen-Unterfunktion kann der Anstieg der Steroid-Werte nach Metopiron verzögert sein oder ganz ausbleiben.

Metopiron kann eine akute Porphyrie auslösen.

Interaktionen

Metopiron kann die Toxizität von Paracetamol beim Menschen potenzieren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt und das Präparat soll deshalb nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Ausserdem muss bei schwangeren Patientinnen, welche zur ACTH-Suppression mit Metopiron behandelt werden, von einer verringerten Response ausgegangen werden.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Metyrapon die föto-plazentare Steroidsynthese hemmt. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt (s. «Präklinische Daten»).

Da nicht bekannt ist, ob Metyrapon in die Muttermilch übertritt, ist unter der Behandlung mit Metopiron vom Stillen abzusehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Metopiron zu Schwindel und Sedierung führen kann, ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Infektionen

Nicht bekannt: Opportunistische Infektionen (wie z.B. eine Pneumocystis Jirovecii Pneumonie) bei Patienten mit ektopischem Cushing Syndrom (durch beeinträchtigte Immunabwehr dieser Patienten).

Blut und Lymphsystem

Sehr selten: Knochenmark-Depression.

Endokrine Störungen

Selten: Nebenniereninsuffizienz.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Sedierung, Kopfschmerzen.

Herz und Gefässe

Häufig: Hypotonie.

Selten: Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Bauchschmerzen.

Haut und Unterhautgewebe

Selten: Hirsutismus, allergische Dermatitis.

Sehr selten: Alopezie.

Überdosierung

Symptome

Das klinische Bild einer Intoxikation mit Metopiron ist charakterisiert durch gastrointestinale Symptome sowie Anzeichen einer akuten NNR-Insuffizienz.

Laborbefund: Hyponatriämie, Hypochlorämie, Hyperkaliämie.

Bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, können die Symptome einer akuten Intoxikation mit Metopiron verstärkt oder verändert sein.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Zusätzlich zu allgemeinen Massnahmen, um die Aus­scheidung des Arzneimittels zu fördern und die Resorption zu vermindern, ist sofort eine hohe Dosis Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu verab­reichen.

Während einiger Tage sind der Blutdruck sowie das Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewicht zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V04CD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Metyrapon hemmt in der Nebennierenrinde die Synthese von Kortikosteroiden. Es vermindert die Produktion von Cortisol und Corticosteron durch Verhinderung der enzymatischen 11Beta-Hydroxylierung in der Nebennierenrinde. Durch den Wegfall der stark hemmenden Wirkung, die durch den Feedback-Mechanismus über das Cortisol hervorgerufen wird, kommt es zu einer vermehrten Produktion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) in der Hypophyse. Bei dauerhafter Hemmung der enzymatischen Reaktionen, die zur Bildung von Cortisol und Corticosteron führen, kommt es in der Nebennierenrinde zu einer stark vermehrten Ausschüttung ihrer unmittelbaren Vorstufen 11-Desoxycortisol und Desoxycorticosteron, die eine schwach hemmende Wirkung auf die ACTH-Freisetzung besitzen, und zu einem entsprechenden Anstieg der Konzentrationen dieser Steroide im Plasma sowie ihrer Metaboliten im Urin. Diese Metaboliten lassen sich einfach bestimmen, indem man die Konzentration von 17-Hydroxycorticosteroiden (17-OHCS) oder von 17-ketogenen Steroiden (17-KGS) im Urin misst. Darauf beruht der diagnostische Test mit Metopiron. Gemessen werden die Plasmakonzentration von 11-Desoxycortisol und die Konzentration von 17-OHCS und 17-KGS im Urin als Indikatoren für die Fähigkeit der Hypophyse, mit ACTH-Ausschüttung zu reagieren. Bei folgenden Zuständen erfolgt kein nennenswerter Anstieg der Glucocorticoid-Präkursoren im Test: bei NNR-bedingtem Cushing-Syndrom oder bei ektopischer ACTH-Produktion (aufgrund einer Suppression der Hypophyse) und bei ACTH-Mangel (bei sekundär NNR-Insuffizienten). Metyrapon kann zudem die Biosynthese von Aldosteron hemmen, was zu einer leichten Na­triurese führt.

Die Wirkung von Metyrapon ist von der Tageszeit der Verabreichung abhängig.

Pharmakokinetik

Absorption/Distribution

Metyrapon, der Wirkstoff von Metopiron, wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und rasch aus dem Plasma eliminiert. Meist schon 1 Stunde nach der Einnahme werden im Plasma maximale Konzentrationen erreicht. Sie liegen nach Verabreichung von 750 mg bei durchschnittlich 3,7 µg/ml und sind 4 Stunden nach der Einnahme auf mittlere Werte von 0,5 µg/ml abgesunken.

Metabolismus

Metyrapol, das reduzierte Metyrapon, stellt den aktiven Hauptmetaboliten dar. 8 h nach einmaliger oraler Verabreichung ist der Quotient Metyrapon/Metyrapol im Plasma 1/1,5.

Elimination

Die Halbwertszeit der Elimination aus dem Plasma beträgt für Metyrapon 20–26 min. Von einer Gesamtdosis von 4,5 g Metyrapon (750 mg alle 4 h) wurden innerhalb von 72 h nach der ersten Gabe im Mittel 5,3% der Dosis als Metyrapon (davon 9,2% frei, 90,8% glucuronisiert) und 38,5% der Dosis als Metyrapol (davon 8,1% frei, 91,9% glucuronisiert) im Urin ausgeschieden.

Die Elimination aus dem Plasma dauert bei Metyrapol etwa doppelt so lange wie bei Metyrapon.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bisher sind keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Nieren- oder Leber­funktions­störungen verfügbar.

Präklinische Daten

Präklinische Daten für Metyrapon welche auf konventionellen Studien zur Bestimmung der Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosen basieren, zeigten keine spezifischen Risiken für den Menschen. Metopiron war bei drei verschiedenen Bakterienstämmen weder mit noch ohne metabolische Aktivierung mutagen. Reproduktionsstudien an Tieren mit Metopiron, um die Teratogenität und den Einfluss auf die postnatale Entwicklung zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt Zurzeit sind keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung der Genotoxizität oder des karzinogenen Potentials von Metopiron verfügbar.

In präklinischen Studien wurden Effekte nur mit Expositionen beobachtet, welche als ausreichend hoch über der maximalen menschlichen Exposition erachtet werden. Dies weist auf eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch hin.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Barbiturate), Psychopharmaka (z.B. Amitriptylin, Chlor­promazin, Alprazolam), Hormonpräparate, Kortikosteroide, Thyreostatika und Cypro­hepta­dine können die Resultate des Metopiron-Tests beeinflussen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Metopiron soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

27867 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

HRA-Pharma Switzerland Sàrl, 1260 Nyon.

Stand der Information

November 2011.

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